Ateş, çocuklarda ve yenidoğanlarda en sık doktora başvuru nedenidir. Ciddi

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2006; 37:217-222 Prokalsitoninin çocukluk döneminde kullan m lker Devrim 1, Gülten Seçmeer 2 1 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara Ateş, çocuklarda ve yenidoğanlarda en sık doktora başvuru nedenidir. Ciddi bakteriyel infeksiyon ile lokalize infeksiyonları veya viral infeksiyonları ayırt etmek, tanı koymak ve tedavi etmek çoğu kez deneyimli doktorlar için bile sorun olmaktadır [1]. Genel olarak infeksiyonların erken ayırıcı tanısında yüksek oranda spesifik ve sensitif bir markır gereklidir. Ateş, kısaca vücut sıcaklığının artması şeklinde tanımlanır. Bu artış birçok kompleks mekanizma ve sitokinlerin interaksiyonu sonucunda oluşan akut faz reaktanlarının oluşumuna bağlı olarak gerçekleşir [2]. Bu akut faz reaktanlarının spektrumu başta C-reaktif proteinler (CRP), serum amiloid A, proinflamatuvar sitokinler [tümör nekroz faktörü (TNF)-α, interlökin (IL)-1, interferon (IFN)-γ, IL-6, IL-8], solubıl adezyon molekülleri (solubıl E-selektin, vasküler hücre adezyon molekülü 1, interselüler adezyon molekülü) olmak üzere oldukça geniştir ve literatürde çok miktarda inceleme bulunmaktadır [2]. Bunların yanı sıra 1990 yılından itibaren sepsis ve bakteriyel infeksiyonlarda yükseldiği tespit edilen prokalsitonin gündeme gelmiştir. Prokalsitonin seviyelerinin bazı akciğer karsinomları ve tiroid kanserlerinde de arttığı gösterilmiştir [4-6]. 1992 yılında yanık hastalarında yürütülen bir çalışmada, septisemisi olan yanık hastalarında kalsitonin seviyeleri normal düzeyde seyrederken, prokalsitonin değerlerinin yükseldiği görülmüştür [3]. Çocuklarda ise bakteriyel infeksiyonlarda prokalsitonin düzeyinin yükseldiği ve antibiyotik kullanımıyla bu düzeylerin azaldığı, viral infeksiyon ve diğer inflamatuvar süreçlerde prokalsitonin düzeyinin düşük seyrettiği gösterilmiştir [1]. PROKALS TON N N YAPISI ve REGÜLASYONU Prokalsitonin 116 aminoasitten oluşan bir proteindir ve moleküler ağırlığı 12,793 Da dur. Kalsitonin hormonunun öncü peptididir [7]. Kalsitonin-mesenger RNA (mrna) dan translasyondan sonra, prokalsitonin enzimatik olarak üç moleküle yıkılır; bu moleküller kalsitonin (32 aminoasit), katakalsin (21 aminoasit) ve aminoprokalsitonindir (57 aminoasit) [8]. Kan dolaşımındaki prokalsitonin, H2N- X-pro ile sonlanan peptidleri yıkan dipeptidilpeptidaz enzimi ile N-terminaldeki iki aminoasitin, alanin ve prolinin kaybolmasıyla oluşmaktadır [9]. Prokalsitonin tiroid bezindeki nöroendokrin C hücrelerinde üretilir ve tiroid, pulmoner ve pankreasın C hücrelerinde üç moleküle ayrılacak şekilde yıkılır [8]. İnfeksiyon yokken, CALC-1 geninin ekstra tiroidal dokulardaki ekspresyonu kısıtlanırken, tiroid bezi ve akciğerlerde bulunan nöroendokrin hücrelerinde gen ekspresyonu selektif olarak devam eder [10,11]. Bu nöroendokrin hücrelerinde matür Cilt 37 Say 4 2006 217

Devrim ve Seçmeer hormon işlenir ve sekretuar granüllerde saklanır. Mikrobik bir infeksiyon varlığında, CALC-1 gen ekspresyonu belirgin şekilde artar ve vücuttaki tüm parankimal dokulardan ve farklılaşmış hücrelerden devamlı şekilde prokalsitonin salınımı olur [7,12]. Bu nedenle septik tabloda, tüm vücut bir endokrin bezi gibi çalışır. Gözlemler, sepsiste kalsitonin-mrna nın klasik sitokinlerin mrna sına göre (TNF-α ve IL-6) daha fazla upregüle olduğunu göstermiştir. Ayrıca, beyaz kan hücrelerinde prokalsitoninin ekspresyonu geçici ve göreceli olarak azdır [12-14]. Sepsisli hastalardan alınan hücre örneklerinde kalsitonin gen ekspresyonu olmaksızın, yüksek prokalsitonin düzeyleri tespit edilmiştir. Kemoterapi alan ve lökosit sayısı yok denecek kadar az olan septik hastalarda saptanan yüksek prokalsitonin düzeyleri de lökositlerin prokalsitonin kaynağı olmadığını göstermiştir [7]. Sepsiste; dolaşımda artan prokalsitoninin ana kaynağı, karaciğer, akciğer, böbrek, adipositler ve kas esas olmak üzere parankimal dokulardır [11]. Lökositlerle karşılaştırıldığında parankimal dokularda prokalsitonin mrna nın indüksiyonunun ve prokalsitonin peptid salınımının daha fazla olması konak savunma mekanizmasındaki prokalsitoninin yerinin lökosite dayalı değil, dokuya dayalı olduğunu düşündürtmektedir. Bu nedenle CALC-1 gen ürünleri hormokin mediatörlerinin protipi olarak kabul edilmektedir. Özellikleri ise klasik yolla nöroendokrin hücrelerde hormonal ekspresyon ya da alternatif yolla çeşitli hücre türlerinde sitokin benzeri ekspresyonu oluşturmalarıdır. Çoğu sitokinlerde olduğu gibi prokalsitoninin de sepsiste intraselüler depolanması yok denecek kadar azdır [12]. Prokalsitonin sistemik infeksiyonun başlangıcından itibaren üç-dört saat içinde yükselir ve 8-24 saat içinde de plato değerlerine ulaşır [3,15]. Prokalsitonin, spesifik proteaz tarafından yıkılır. Yaklaşık olarak 25-30 saat yarılanma ömrüne sahiptir [16,17]. PROKALS TON N N ÖLÇÜMÜ Prokalsitonin ölçümünde günümüzde en sık uygulanan metotlardan biri olan ve ticari olarak da uygulanan sandviç immünoluminometrik yöntemdir (Brahms Diagnostica, Berlin, Almanya). Bu yöntemde iki antijen spesifik monoklonal antikordan bir tanesi C-terminale (katakalsin), floresan etiketli akridinyum ester yapısında olan diğeri ise kalsitonine bağlanır. Tüpün iç yüzeyi katakalsin ile kaplıdır ve hastadaki prokalsitonine bağlanır. Bu oluşumda sandviç kompleks oluşturan luminescent etiketli antikor luminometrik ölçümle değerlendirilir. Bu ölçüm prokalsitoninin doğrudan konsantrasyonu ile orantılıdır ve standart eğim üzerine yerleştirilerek ölçülebilir. Normal serum değeri 0.1 ng/ml dir. Bu metot için 20 µl plazma gereklidir ve işlem iki saat sürmektedir. Diğer bir yöntem ise, Zamanla Çözülen Amplifid Crptate Emisyon [Time Resolved Amplifid Crptate Emission (TRACE)] yöntemidir (Kryptor PCT, Brahms, Hennigsdorf, Almanya). Bu metotta koyun poliklonal anti-kalsitonin ve monoklonal anti-katakalsin antikor olmak üzere iki antikor vardır. Ana mekanizması; kalsitoninin öncü moleküllerin kalsitonin ve katakalsin sekansına bağlanmasına dayanır. Bu işlem fonksiyonel duyarlılığa sahiptir (0.06 µg/l, normal ortalama değerin 3 ila 10 kat aşağısını ölçebilir), bu işlemin süresi 19 dakikadır. Klinikte rutin testler için 20 ila 50 µl plazma veya serum yeterlidir, klinik uygulama bir saat sürebilir. Geliştirilen yeni bir metot ise hızlı ölçüme olanak veren kalorimetrik ve hızlı yatak başı testidir (PCT -Q, Brahms, Hennigsdorf, Almanya). Yaklaşık olarak 30 dakika içinde dolaşımdaki prokalsitonin düzeyini tespit edebilme avantajına sahip olmasına rağmen bu testin semikantitatif olması ve orta derecede yükselen prokalsitonin düzeylerini tespit edememesi gibi dezavantajları vardır [18]. PROKALS TON N N SPES F K NFEKS YONLARDAK YER Yenidoğan infeksiyonları Yenidoğan infeksiyonları önemli bir mortalite ve morbidite sebebidir. Fizyolojik olarak prokalsitoninin doğumun ilk gününde yükselmesi, prokalsitoninin bakteriyel infeksiyonlardaki önemini karışık hale getirmektedir [1]. Sağlıklı yenidoğanlarda prokalsitoninin doğumdan 18-30 saat sonra pik yaptığını ve 42-48 saat içinde normal düzeye indiğini bildiren yayınlar mevcuttur [19,20]. Prokalsitoninin neonatal sepsisli vakalarda infeksiyonun erken markırı olarak kullanımına dair yapılan çalışmaların sonuçları birbirleriyle çelişmektedir. Bazı çalışmalarda, prokalsitoninin term ve preterm sepsisli bebeklerde kantitatif CRP ye göre daha spesifik artış gösterdiği bildirilmektedir [21-24]. Bazı çalışmalarda ise, prokalsitoninin yararlı olmadığı ileri sürülmektedir [25-29]. Hacettepe Üniversitesi Yenidoğan Servisi nde yapılan bir çalışmada, prokalsitoninin sepsisin erken tanısında yardımcı olmadığı gösterilmiştir [28]. Bu çalışmalarda bulunan birbirinden farklı sonuçların ve prokalsitonin spesifisitesindeki değişkenliğin hastaların bazı klinik özelliklerinden kaynaklandığı görülmüştür [1]. Yenidoğan döneminde, respiratuar distres sendromunun veya hemodinamik bozukluğun varlığı [25]; perinatal asfiksi, intrakranial kanama, pnömotoraks varlığı ve yenidoğana resüsitasyon yapıl- 218 H ACETTEPE T IP D ERG S

Prokalsitoninin çocukluk döneminde kullan m mış olması, hipoksi varlığı, prenatal, intranatal ve postnatal antibiyotik kullanımının dolaşımdaki prokalsitonin miktarını etkilediği saptanmıştır [1,23,26]. Prokalsitonin kullanımında karşılaşılan bir diğer problem ise neonatal prokalsitonin değerleri için referans limitlerin saptanmasındaki güçlüktür [1]. Nötropenik ateş Prokalsitoninin ilk olarak Assicot tarafından bakteriyel infeksiyonlarda gösterilmesinden sonra, özellikle immün sistemleri baskılanmış olan yetişkinlerde ağır infeksiyonlarda ve mantar infeksiyonlarında yüksek prokalsitoninin saptanmasıyla nötropenik ateşli vakalarda infeksiyon parametresi olarak umut verici olmuştur [3,29,30]. Prokalsitoninin nötropenik ateşlerdeki esas üstünlüğü altta yatan hastalıktan ve nötropeninin derinliğinden etkilenmemesidir [31]. Literatürde, özellikle kemoterapi sonrası gelişen nötropenik hastalarda prokalsitonin düzeyinin değerlendirildiği çalışma sayısı çok azdır ve sonuçları birbirlerinden farklılık göstermektedir [31-35]. Lokal infeksiyon bulgusu olmayan gram-negatif bakteremisi olan nötropenik hastalarda tanıda CRP ye göre prokalsitoninin daha yararlı olduğunu gösteren yayınlar mevcuttur [36]. Kemik iliği transplantasyonu yapılan immün sistemi baskılanmış hastalarda ise sepsisin şiddetini ve yüksek mortalite riskini belirlemede yararlı olduğu gösterilmiştir [29,38]. Parankimal dokulara göre, lökositlerdeki prokalsitonin mrna indüksiyonunun ve prokalsitonin peptid salınımının daha az olması ve prokalsitonin salınımının lökosite dayalı değil, dokuya dayalı olması nötropenik ateşli hastalarda prokalsitoninin önemini artırmaktadır. Nötropenik ateşli vakalarda yapılan son çalışmalar, sadece gram-negatif bakteremilerde (yüksek risk) değil aynı zamanda düşük riskli hastaların ayrımında da yararlı olabilecek bir inflamatuvar parametre olduğunu desteklemektedir [29,31,37,38]. Ancak bu parametrenin diğer laboratuvar ve klinik parametreler ile beraber prognoza ve antimikrobiyal tedavi üzerine etkisini belirlemek için geniş çapta prospektif çalışmalara gereksinim vardır. PROKALS TON N N MENENJ TTE ve SEPS S TANISINDA YER Çocuklarda, sepsis, septik şok ve menenjit gibi ağır bakteriyel infeksiyonlarda prokalsitoninin CRP konsantrasyonlarına veya beyaz küre sayısına göre daha yararlı olduğu gösterilmiştir [39-41]. Prokalsitoninin bu hastalarda sensitivite ve spesifisitesinin sırayla %83-100 ve %70-100 olduğu saptanmıştır [42-45]. Prokalsitoninin viral ve bakteriyel infeksiyonların yanı sıra lokal ve bakteremik infeksiyonların ayrımında çok yararlı bir markır olduğu, özellikle de klinik olarak cut-of değerlerinin bu ayırıcı tanıda önem kazandığı, çoğu çalışma da cut-of değerinin 2 ng/ml olarak kabul edildiği belirtilmiştir [1]. Bakteriyel infeksiyonun eşlik ettiği sepsis ve multiorgan yetmezliği olan çocuklarda, prokalsitonin düzeyinin artmasıyla mortalite oranlarındaki artış da paralellik göstermiştir [40,41]. Ayrıca, prokalsitonin ölçümünün ardışık ve periyodik olarak ölçümlerin daha yararlı olduğu saptanmıştır [44,46]. Menenjitlerde prokalsitonin ile ilgili yapılan çalışmalar ise daha çok yetişkin hastalara aittir. Viallon ve arkadaşları lumbar ponksiyon sonrası intravenöz antibiyotik başlanmasından itibaren 48-72 saat içinde serum prokalsitonin düzeylerinin düştüğünü göstermiştir [47]. Ayrıca, viral menenjit ve bakteriyel menenjit arasında ayırıcı tanı da yararlı bulunmuştur [48]. Deneysel olarak bakteriyel menenjitlerde beyin omurilik sıvısında bakılan prokalsitonin değerinin ( cut-of değeri > 0.5 ng/ml) yüksek olduğu gösterilmiştir [49]. Meningokoksemi ve şoktaki hastalarda prognozun belirlenmesinde prokalsitoninin yararlı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur [50,51]. Ancak şu ana kadar yapılan çalışmalar ışığında sadece prokalsitonin seviyesinin düşüklüğü ile bakteriyel menenjitin kesin ekarte edilemeyeceği unutulmamalıdır. Solunum yolu infeksiyonları Literatürde, prokalsitoninin viral ve bakteriyel pnömoni ayrımındaki yararlılığı konusunda tam olarak bir fikir birliği yoktur. Bazı çalışmalar prokalsitonin düzeyinde belirgin farklılık olmadığını gösterirken, bazı çalışmalarda ise CRP ye göre belirgin üstünlüğü saptanmıştır [52-56]. 2005 yılında yayınlanan yetişkinlerde yapılan bir çalışmada ise toplum kökenli pnömonilerde, yüksek riskli pnömonilerde prognostik rol oynadığı ve düşük riskli pnömonilerde etyolojiyi belirlemeye yardımcı olduğu görülmüştür [57]. Bugüne kadar elde edilen bilgiler ışığında, prokalsitonin yüksekliği ile pnömoninin bakteriyel kökenli olma olasılığını desteklediği anlaşılmıştır [1]. İdrar yolu infeksiyonu Çocuklarda ve yenidoğanlarda prokalsitoninin akut piyelonefrit ve alt idrar yolu infeksiyonlarının ayrımında yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip olması nedeniyle CRP ve beyaz küre sayımına göre daha yararlı olduğu saptanmıştır [1]. Bu nedenle çocuklarda piyelonefrit tanısı koymakta veya oral ya da intravenöz antibiyotik seçiminde prokalsitoninden yararlanılması söz konusudur. Cilt 37 Say 4 2006 219

Devrim ve Seçmeer PROKALS TON N ve NFLAMASYON İnflamatuvar hastalıklar ve prokalsitonin Prokalsitonin, CRP ve eritrosit sedimentasyon hızının aksine lupus, kollajen doku hastalıkları, inflamatuvar romatizma ve inflamatuvar bağırsak hastalığında düşük bulunmuştur [3,58-61]. Ayrıca, vaskülitlerde yapılan çalışmalarda hastalığın aktivasyonu sırasında prokalsitonin düzeyi artmazken, süperinfeksiyonlarında belirgin artış görülmüştür [60]. Prokalsitonin özellikle otoimmün hastalıklarda alevlenmelerle seyreden ateşli atakların infeksiyonlardan ayrımında yardımcı olmaktadır. Prokalsitonin ve viral hastalıklar Prokalsitonin düzeyleri, viral infeksiyonlarda da inflamatuvar hastalıklarda olduğu gibi, bakteriyel süperinfeksiyon eşlik etmediği sürece düşük seyreder [8]. Acil servise başvuran çocuklarda yapılan çalışmalarda, prokalsitoninin diğer markırlara göre viral ve bakteriyel infeksiyonların ayırıcı tanısında ve özellikle bakteriyel şoku taklit eden viral infeksiyonların tanısında yararlı olduğu gösterilmiştir [62]. Prokalsitoninin bu özelliği özellikle odağı olmayan ateş ile başvuran çocuklarda önem kazanmaktadır, ancak CRP nin de bu tür hastalarda aynı derecede yararlı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur [63,64]. Prokalsitonin ve diğer kullanım yerleri Prokalsitoninin cerrahi sonrası hastaların takibinde yeri araştırıldığında kardiyak ve gastrointestinal operasyonlar sonrası gelişen infeksiyonları belirlemede faydalı olduğu gösterilmiştir. Diğer yandan cerrahi sonrası septik şok vakalarında prokalsitoninin tanı koydurucu değil, prognostik faktör olarak katkıda bulunduğu saptanmıştır [65-67]. Ayrıca, prokalsitonin düzeylerinin transplantasyon sonrası akut rejeksiyon veya immünsüpresif tedaviden etkilenmediği görülmüştür. Bazı kalp, renal ve karaciğer transplant alıcılarında prokalsitonin düzeyi artmış bulunmuştur [10]. Kawasaki hastalığında prokalsitonin düzeyinin hastalığın ciddiyeti ile korele olduğu ve infektif endokarditten şüphelenilen hastalarda tanıya katkısı olduğu belirtilmiştir [68,69]. SONUÇ Prokalsitoninin, spesifik olmamakla beraber diğer parametrelere göre hastalıkların klinik ve laboratuvar tanılarını değerlendirmede yardımcı olduğu görülmüştür. Literatür verilerine göre yüksek sensitiviteye ve spesifisiteye sahip olduğu saptanmıştır. Bu özellik prokalsitoninin klinikte viral-bakteriyel infeksiyon ayrımında, infeksiyonların ağır-hafif ayrımında, şok, bakteremi gibi ciddi infeksiyonların ayrımında yardımcı olabilecek bir test olduğunu göstermiştir. Prokalsitoninin ayrıca kısa sürede ateşli durumlarda altı-sekiz saat gibi erken yükselmesi ve antibiyotik tedavisiyle düzeyinin kısa sürede düşmesi gibi ek avantajları da bulunmaktadır. Ancak literatürde infeksiyonun erken tanısı ile ilgili yapılan çalışmalarda en önemli karşılaşılan sorun değişik cut-of değerleri ve çalışma gruplarındaki yapısal farklılıklardır. Prokalsitonin testlerinin bir dezavantajı ise, diğer markırlara göre daha pahalı bir test olmasıdır. Ancak maliyet-etkinlik çalışmaları henüz yapılmamıştır. Prokalsitonin klinikteki esas yerini belirlemek için multidisipliner çok-merkezli klinik çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Kaynaklar 1. Rossum van AMC, Wulkan RW, Qudesluys-Murphy AM, et al. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. The Lancet Infect Dis 2004; 4:620-30. 2. Sudhoff T, Giagounudis A, Karthaus M, et al. Evaluation of neutropenic fever: value of serum and plasma parameters in clinical practice. Chemotherapy 2000; 46:77-85. 3. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341:515-8. 4. Chretien M, Seidah NG. Precursor polyprotein in endocrine and neuroendocrine systems. Int J Pept Protein Res 1984; 23:335-41. 5. Birnbaum RS, Mahoney WC, Burns DM, et al. Identification of procalcitonin in a rat medullary thyroid carcinoma cell line. J Biol Chem 1984; 259:2870-4. 6. Cate CC, Pettengill OS, Sorenson GD. Biosynthesis of procalcitonin in small cell carcinoma of lung. Cancer Res 1986; 46:812-8. 7. Crain-Christ M, Muller B. Procalcitonin in bacterial infections-hype, hope, more or less. Swiss Med Wkly 2005; 135:451-60. 8. Gendrel D, Bohuon C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr Infect Dis 2000; 19:679-88. 9. Wrenger S, Kahne T, Bohuon C, et al. Amino-terminal truncation, a marker for systemic bacterial infections, by dipeptidyl peptidase IV. FEBS Lett 2000; 466:155-9. 10. Becker KL, Nylen ES, Cohen R, et al. Calcitonin gene family of peptides. In: Becker KL (ed). Principled and practice of endocrinology and metabolism. Philadelphia: Lippincott co, 2001: 520-31. 11. Linscheid P, Seboek D, Nylen ES, et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells in parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue. Endocrinology 2003; 144:5578-84. 12. Muller B, White JC, Nylen ES, et al. Ubiquitous expression of the calcitonin-i gene in multiple tissues in response to sepsis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:396-404. 13. Monneret G, Laroche B, Bienvenu J. Procalcitonin is not produced by circulating blood cells. Infection 1999; 27:34-5. 220 H ACETTEPE T IP D ERG S

Prokalsitoninin çocukluk döneminde kullan m 14. Linscheid P, Seboek D, Schaer DJ, et al. Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-ralated peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes. Crit Care Med 2004; 32:1715-21. 15. Beune G, Bienvenu F, Pondarre C, et al. Serum procalcitonin rise in only slightly in two cases of disseminated aspergillosis. Infection 1998; 26:168-9. 16. Le Moullec JM, Jullienne A, Chenais J, et al. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS Lett 1984; 167:93-7. 17. Carrol ED, Thomson APJ. Hart CA procalcitonin as a marker of sepsis. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:1-9. 18. Meisner M, Brunkhorst FM, Reith HB, et al. Clinical experience with a semi-quantitative solid phase immunoassay for rapid measurement of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 2000; 38:989-95. 19. Chiesa C, Panero A, Rossi N, et al. Reliability of procalcitonin concentrations for t he diagnosis of sepsis in the clinical ill neonates. Clin Infect Dis 1998; 26:664-72. 20. Monneret G, Labaune JK, Isaac C, et al. Procalcitonin and C-reactive protein levels inneonatal infections. Acta Pediatr 1997; 86:209-12. 21. Chiesa C, Pellegrini G, Panero A, et al. C-reactive protein, interleukin 6 and procalcitonin in the immediate postnatal period; influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complication and infection. Clin Chem 2003; 49:60-8. 22. Resch B, Gusenleitner W, Muller WD. Procalcitonin and interleukin-6 in the diagnosis of early onset sepsis of the neonate. Acta Pediatr 2003; 92:243-5. 23. Bonac B, Dergane M, Wraber B, et al. Interleukin-8 and procalcitonin in the early diagnosis of early severe bacterial infection in critically ill neonates. Pflugers Arch 2000; 440: 72-4. 24. Franz AR, Kron M, Pohlandt F, et al. Comparison of procalcitonin with interleukin-8, C-reactive protein and differential white blood cell count for the early diagnosis of bacterial infections in newborn infants. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:666-71. 25. Lapillonne A, Basson E, Monneret G, et al. Lack of specifity of procalcitonin for sepsis diagnosis in premature infants. Lancet 1998; 351:1211-2. 26. Janota J, Stranak Z, Belohlavkova S, et al. Postnatal increase of procalcitonin in premature newborns is enhanced by choriamnionitis and neonatal sepsis. Eur J Clin Invest 2001; 31:978-83. 27. Blommendahl J, Janas M, Laine S, et al. Comparison of procalcitonin with CRP and differential white blood cell count for diagnosis of culture-proven neonatal sepsis. Scand J Infect Dis 2002; 34:620-22. 28. Aygün C, Oran O, Portokal O. Yenidoğanlarda prokalsitonin düzeyleri ve sepsis tanısındaki yeri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2003; 46:83-9. 29. Bernard L, Ferriere E, Casassus P, et al. Procalcitonin as an early marker of bacterial infection in severly neutropenic febrile adults. Clin Infect Dis 1998; 27:14-5. 30. Engel A, Mack E, Kern P, et al. An analysis of interleukin-8, interleukin-6 and C-reactive protein serum concentrations to predict fever, gram negative bacteremia and complicated infection in neutropenic cancer patients. Infection 1998; 26: 213-21. 31. Fleischhack G, Kambeck I, Cipic D, et al. Procalcitonin in paediatric cancer patients: its diagnostic relevance is superior to that of C-reactive protein, interleukin 6, interleukin 8, soluble interleukin 2 receptor and soluble tumour necrosis factor receptor II. Br J Haematol 2000; 111:1093-102. 32. Sudhoff T, Giagounidis A, Karthaus M. Evalution of neutropenic fever: value of serum and plasma parameters in clinical practice. Chemotherapy 2000; 46:77-85. 33. Al-Nawas B, Shah PM. Procalcitonin in patients with and without immunosupression and sepsis. Infection 1996; 24:434-6. 34. Beune G, Bienvenu F, Pondarre C, et al. Serum procalcitonin rise in only slightly in two cases of disseminated aspergillosis. Infection 1998; 26:168-9. 35. Bernard L,Ferriere E, Casassus P, et al. Procalcitonin as an early marker of bacterial infection in severly neutropenic febrile adults. Clin Infect Dis 1998; 27:914-5. 36. Fleischhack G, Cipic D, Juettner J, et al. Procalcitonin- a sensitive inflammation marker of febrile episodes in neutropenic children with cancer. Intensive Care Med 2000; 26:202-11. 37. Sauer M, Tiede K, Fuchs D, et al. C-reactive protein and endotoxin after bone marrow transplantation: identification of children at high risk of morbidity and mortality from sepsis. Bone Marrow Transplant 2003; 31:1137-42. 38. Ruokonen E, Nousiainen T, Pulkki K, et al. Procalcitonin concentrations in patients with neutropenic fever. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18:283-5. 39. Fernandez LA, Luaces CC, Garcia GII, et al. Procalcitonin in pediatric emergency departments for the early diagnosis of invasive bacterial infections in febrile infants; results of a multicenter study and utility of a rapid qualitive test for this marker. Pediatr Infect Dis 2003; 22:895-903. 40. Casado-Flores I, Blanco-Quiros A, Asensio J, et al. Serum procalcitonin in children with suspected sepsis: a comparison with C-reactive protein and neutrophil count. Pediatr Crit Care Med 2003; 4:190-5. 41. Han YY, Doughty LA, Kotos D, et al. Procalcitonin is persistenly increased among children with poor outcome from bacterial sepsis. Pediatr Crit Care Med 2003; 4:21-5. 42. Enguix A, Rey C, Concha A, et al. Comprasion of procalcitonin with C-reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. Intensive Care Med 2001; 27:211-15. 43. Prat C, Dominguez I, Rodrigo C, et al. Use of quantitative and semiquantitative procalcitonin measurements to identify children with sepsis and meningitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:136-8. 44. Hatherill M, Tibby SM, Turner C, et al. Procalcitonin and cytokine levels relationship to organ failure and mortality in pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 2000; 28:2591-4. 45. Hatherill M, Tibby SM, Sykes K, et al. Diagnostic markers of infection, comprasion of procalcitonin with C-reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child 1999; 81:417-21. 46. Claeys R, Vinken S, Spapen H, et al. Plasma procalcitonin and C-reactive protein in acute septic shock: clinical and biological correlates. Pediatr Crit Care Med 2002; 30:757-62. 47. Viallon A, Guyomacr h P, Guyomacr h S, et al. Decrease in serum procalcitonin levels over time during treatment of acute bacterial meningitis. Crit Care 2005; 9:344-50. Cilt 37 Say 4 2006 221

Devrim ve Seçmeer 48. Schwarz S, Bertram M, Schwab S, et al. Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis. Crit Care Med 2000; 28:1828-32. 49. Jereb M, Muzlovic I, Hojker S, et al. Predictive value of serum and cerebrospinal fluid procalcitonin levels for the diagnosis of bacterial meningitis. Infection 2001; 4:209-12. 50. Van Der Kay DC, De Klejin ED, De Rijke YB, et al. Procalcitonin as a prognostic marker in meningoccal disease. Intensive Care Med 2002; 28:1606-12. 51. Carrol ED, Newland P, Riordan FAI, et al. Procalcitonin as a diagnostic marker of a meningoccal disease in children presenting with fever and a rash. Arch Dis Child 2002; 86:282-5. 52. Korppi M, Remes S, Heiskanen-Kosma T, et al. Serum procalcitonin concentrations in bacterial pneumonia in children: a negative result in primary health care settings. Pediatr Pulmonol 2003; 35:56-61. 53. Korppi M, Remes S. Serum procalcitonin in pneomoccal pneumonia for children. Eur Respir J 2001; 17:623-7. 54. Toikka P, Irjala K, Juven T, et al. Serum procalcitonin, C-reactive protein and interleukin-6 for distinguishing bacterial and viral pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19:598-602. 55. Hatzistilianou M, Hitoglou S, Gougoustamou D, et al. Serum procalcitonin, adenosine deaminase and its isoenzymes in its aetiological diagnosis of pneumonia in children. Int J Immunopathol Pharmacol 2002; 15:119-27. 56. Moulin F, Raymond J, Lorrot M, et al. Procalcitonin in children admitted to hospital witj community acquired pneumonia. Arch Dis Child 2001; 84:332-6. 57. Masid M, Gutierrez F, Shum C, et al. Usefulness of procalcitonin levels in community-acquired pneumonia according to the patients outcome research team pneumonia severity index. Chest 2005; 128:2233-9. 58. Jaye DL, Waites KB. Clinical approach of C-reactive protein in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:735-47. 59. Eberhard OK, Haubitz M, Brunkhorst FM, et al. Usefulness of procalcitonin for differentiation between activity of systemic autoimmune disease (systemic lupus ertyhematosus/systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis) and invasive bacterial infection. Arthritis Rheum 1997; 40:1250-6. 60. Moosing F, Csernok E, Reinhold-Keller E, et al. Elevated procalcitonin levels in active Wegener s granulomatosis. J Rheumatol 1998; 25:1531-3. 61. Schwenger V, Sis J, Breitbart A, et al. CRP levels in autoimmune disease can be specifed by measurement of procalcitonin. Infection 1998; 26:274-6. 62. Gendrel D,Raymond J, Coste J, et al. Comprasion of procalcitonin with C-reactive protein, intreleukin 6 and interferon alpha for differentiation of bacterial vs viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:875-81. 63. Galetto-Lacour A, Gervaix A, Zamora SA, et al. Procalcitonin, IL-6, IL-8, IL-1 receptor antagonists and C-reactive protein as identifications of serious bacterial infections in children without localising signs. Eur J Pediatr 2001; 160:95-100. 64. Galetto-Lacour A, Zamora SA, Gervaix A, et al. Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003; 112:1054-60. 65. Meisner M, Tschaikowsky K, Hutzler A, et al. Postoperative plasma concentrations of procalcitonin aftre different types of surgery. Intensive Care Med 1998; 24:680-4. 66. Reith HB, Mittelkotter U, Debus ES, et al. Procalcitonin in early detection of postoperative complications. Dig Surg 1998; 15:260-5. 67. Schroder J, Staubach KH, Zabel P, et al. Procalcitonin as a marker of severity in septic shock Langenbecks. Arch Surg 1999; 384:33-8. 68. Okada Y, Minakami H, Tomomasa T, et al. Serum procalcitonin concentrations in patients with Kawasaki disease. J Infect 2004; 48:199-205. 69. Mueller C, Hubber P, Laifer G, et al. Procalcitonin and the early diagnosis of infective endocarditis. Circulation 2004; 109:1707-10. 222 H ACETTEPE T IP D ERG S