TJIC Volume:11 Number:3 August 2007 TGKD Cilt:11 Sayý:3 Aðustos 2007 ELLÝ YAÞ ÜSTÜ KORONER BYPASS BEKLEYEN HASTALARDA NEBÝVOLOL VE ASKORBÝK ASÝD KULLANIMININ RADYAL ARTER VAZODÝLATASYONU ÝLE ENDOTELYAL VAZOMOTOR FONKSÝ- YONUNA ETKÝSÝ Dr. Mahmut Mustafa Ulaþ*, Dr. Renda Cýrcý*, Dr. Pýnar Cýrcý*, Dr. Aysel Türkvatan**, Dr. Gökhan Lafçý*, Dr. Selçuk Gedik*, Dr. Kemal Korkmaz*, Dr. Haþmet Bardakçý*, Dr. Kerim Çaðlý*, Dr. Mustafa Paç* *Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniði, **Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi Radyoloji Bölümü, Ankara Bu çalýþmada koroner arter bypass grefti için bekleyen hastalarýn radyal arterleri üzerinde askorbik asid ve nebivolol'un vazodilatör etkilerini ölçmeyi amaçladýk. Sigara içen, hipertansif ve 50 yaþ üstü olan toplam 30 hasta bu çalýþmaya alýndý. Tüm hastalarýn koroner arter hastalýðý vardý ve koroner bypass cerrahisi için bekliyorlardý. Bu hastalar randomize olarak 2 gruba ayrýldý. Çalýþma grubuna günlük 5 mg oral Nebivolol 1 hafta süreyle verildi. Kontrol grubuna bu süre içinde bir ilaç verilmedi. Doppler ultrasonografi ile radyal arter akým ve dilatasyonu ölçüldü. 1 hafta sonra tüm hastalara tek doz oral 2 gr askorbik asid verildi ve dilatasyon cevabý tekrar ölçüldü. Doppler ultrasonografi ile radyal arterin lümen çapý, lümen alaný, akým hýzý ve akým hacimleri ölçüldü. Tüm ölçümler deðerlendirildi. Akým hacimlerindeki deðiþim nda %91,66±54, nda ise %77,08±41 olarak hesaplandý. Bu fark istatistiksel olarak anlamlý bulundu (p<0,05). Diðer deðerlerdeki artýþ istatistiksel anlamlýlýk içermiyordu. Oral askorbik asid ve nebivolol tedavisiyle endotelyal vazomotor disfonksiyon düzelmektedir. Bu amaçla bu ilaçlar koroner bypass cerrahisi bekleyen hastalarda kullanýlabilir. Anahtar Kelimeler: Nebivolol, Askorbik asid, koroner bypass cerrahisi, Endotelyal vazomotor disfonksiyon (Türk Giriþimsel Kard. Der. 2007;11: 94-101) GÝRÝÞ Askorbik asit olaðanüstü etkili bir antioksidandýr ve insan plazmasýnda potent antioksidan etkiler gösterdiði ispatlanmýþtýr 1. Ýçlerinde süperoksit anyonu da bulunan birçok reaktif oksijen bileþiklerine karþý koruyucu olarak görev alýr. Bu, askorbik asitin endotelyal fonksiyon üzerine olan olumlu etkisine olasý bir açýklama getirir. Süperoksit anyonu, nitrik oksit (NO) ile hýzla tepkimeye girer ve endotel kaynaklý relaksasyon faktörü'nün Yazýþma Adresi: Dr. Haþmet BARDAKÇI Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniði 06100 Sýhhýye/ ANKARA Tel: 0 312 306 12 41 e-mail: hasmetbardakci@yahoo.com (EDRF) biyolojik aktivitesini kýsýtlar 2. Artmýþ vasküler süperoksit üretiminin hiperkolesterolemi ve diabet gibi durumlarda endotelyal disfonksiyona yol açtýðý bilinmektedir 3,4. Artmýþ oksidatif stres durumlarýnda, önemli bir tiol türü olan glutatyon, glutatyon disülfide okside olur. Askorbik asit glutatyonun oksidasyonunu engeller ve intraselüler redükte glutatyonu korur 4. Redükte tiolün eksilmesi NO sentezinin azalmasýna sebep olur. Ýntraselüler askorbik asit konsantrasyonunu artýrmak redükte tiolün kullanýlabilirliðini artýrýr ve NO sentezini artýrarak veya NO stabilizasyonu saðlayarak EDRF aktivitesini artýrýr 5. Nebivolol ise sistemik vasküler rezistansta ve sistemik kan basýncýnda belirgin ve çabuk bir düþüþ
TGKD Cilt 11, Sayý 3 Aðustos 2007:94-101 Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi 95 Þekil 1: Gruplara göre hasta yaþ daðýlýmlarý Þekil 2: Hastalarýn gruplara göre bazal akým hýzlarýnýn ortalamasý (p=0,387) 80 70 68 60 65,61 50 60 58,9 40 52 30 44 20 36 10 28 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 bazal akým hýzý saðlar. Diðer ß blokörlerden farklý olarak Nebivolol negatif inotropik etki oluþturmaz, aksine kardiyak outputta ve atým hacminde artýþa sebep olur; bu etkisi ilacýn arteriodilatör özelliðine baðlýdýr. Deneysel çalýþmalar nebivololün vazodilatasyon etkisinin endotel baðýmlý olduðunu göstermektedir. Ýnsan önkol damar yataðý üzerinde yapýlan çalýþmada görülen vazodila-tasyon etkileri N-metilarjinin'le inhibe olmuþ ve uygulanan L-arjinin ile bu etki ortadan kalkmýþtýr; bu da vazodilatasyonun L-arjinin/NO yolaðý ile olduðunu göstermektedir 6. Nebivolol, endotelyal inozitol fosfat metabolizmasý yolu ile hücre içi kalsiyum mobilizas-yonuna ve sonucunda endotelyal NO sentaz aktivasyonu ile vazorelaksasyonuna yol açar 7. Vasküler yataðýn belirli bir tonusu korumasý sistemin homeostasisini devam ettirmesi için gereklidir. Bu vazomotor tonus dolaþýmdaki maddelerin karmaþýk etkileþimleri, vasküler duvarýn bileþenleri, çevre parenkimal doku ve nöronal etkiler sayesinde saðlanýr. Bu mekanizmalardan biri veya birkaçý deðiþikliðe uðradýðýnda veya dolaþýmdaki vazoaktif maddelerin (platelet, makrofaj veya nötrofil aktivasyonu ile) konsantrasyonu arttýðýnda vazomotor tonus deðiþir 8. Son on yýl içinde endotel hücrelerinin, vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon arasýndaki hassas dengenin ayarlanmasýný saðlayan maddeleri serbest býrakmak sureti ile, vasküler tonusun korunmasýnda çok önemli bir role sahip olduðu anlaþýlmýþtýr. Dinlenme sýrasýnda endotel, vasküler relaksayon saðlayan ve trombosit fonksiyonunu engelleyen ve kaný kapillerlere yönlendiren birtakým maddeler üretir. Bundan ilk þüphelenen Furchogott olmuþtur. Bir deney sýrasýnda asetilkolinin vasküler düz kasýndaki relaksasyonu ancak endotel varlýðýnda gerçekleþtirdiðini bulmuþtur 9. Bu buluþ endotel kaynaklý relaksasyon faktörünün keþfine vesile olmuþtur; þimdi bilinen ismi ile Nitrik Oksittir 10. Bozulmuþ vazomotor fonksiyonun kardiyovasküler cerrahi hastalarýnda sýklýkla görülen hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diabet ve aterosklerozun patofizyolojisinde rol oynadýðý bilinmektedir 5,11,12. Ýnternal mammarian arterin veya safen venin akut spazmý miyokardýn perfüzyonunu azaltarak ani kardiyak dekompenzasyona yola açabilir. NO'in ve diðer relaksan faktörlerin bölgesel yokluðu ve konstrikte edici faktörlerin salýnýmý koroner spazma yatkýnlýk oluþturur 13. Koroner arter bypass greftlemeden birkaç saat sonraki dönemde oluþan koroner arter spazmý sýklýkla gözden kaçar ve miyokardiyal iskemi sonuçta kardiyak fonksiyonun hýzla bozulmasýna yol açar. Koroner arter bypass greftleme yapýlan hastalarýn retrospektif incelemesinde koroner arter spazmýnýn %1 - %3 oranýnda oluþtuðu tahmin edilmektedir 14. Lockerman ve ark. 15, Holter monitörizasyonu yardýmý ile, koroner arter bypass greftlemeden sonraki ilk 12 saat içinde hastalarýn %8'inde geçici ST segment elevasyonu olduðunu bulmuþlardýr. Koroner bypass cerrahisi endikasyonu olan hipertansif, aterosklerotik kalp hastalarýnda arteryel endotelyal vazomotor fonksiyon bozukluðu mevcut olup oksidatif stres artmýþtýr. Endotel disfonksiyonunun, bu hastalara yapýlan bypass sonrasýnda greft açýklýðý survisi üzerinde de etkili olduðu bilinmektedir. Arteryel endotelyal vazomotor fonksiyon bozukluðuna karþý nitrik oksit üzerinden etki eden bir takým ilaçlarýn varlýðý bilinmektedir. Bu çalýþmada antioksidan olan Askorbik Asit'in ve selektif beta blokör olan Nebivolol'un kullanýmlarýyla, endotel baðýmlý arteryel dilatasyondaki artýþýn gösterilmesi ve
96 Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi TGKD Cilt 11, Sayý 3 Aðustos 2007:94-101 Þekil 3: Hastalarýn akým hýzlarý arasýndaki farklarýn yüzde olarak deðiþimleri (p=0,485). Þekil 4: Hastalarýn akým hýzlarý ortalamalarý arasýndaki fark 82 80 80 16,00% 78 14,00% 14,24% 76 12,00% 74 74,15 10,00% 72 71,717 8,00% 7,65% 70 69,2 6,00% 68 4,00% 66 2,00% 64 0,00% akým hýzý farký yüzdesi 62 bazal akým hýzý farký her iki ilacýn olumlu etkilerinin deðerlendirilmesi planlanmýþtýr. Bu çalýþmayla hedeflenen sonuç ekonomik bir þekilde damar dilatasyonuyla damar açýklýklarýnýn idamesi, hastalarýn morbidite ve mortalitelerinin azaltýlmasý ve bypass yapýlan hastalarýn survilerinin uzatýlmasýdýr. Ayrýca endotelyal vazomotor fonksiyonu bozuk olan hastalarýn iyileþtirilmesiyle, endotel üzerindeki bir çok stres faktörünün zararlý etkisi de en aza indirilmiþ olacaktýr (stres, sigara içimi, hava kirliliði, hipertansiyon vb.). MATERYAL ve METOD Çalýþma Gruplarý: Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniði'nde elektif olarak 50 yaþ üstünde koroner bypass cerrahisi için bekleyen hipertansif ve sigara içicisi toplam 30 hasta çalýþmaya alýndý. Çalýþmaya alýnan hastalarýn hiç birinde kalp yetmezliði bulgusu yoktu ve tümünde EF deðeri %50'nin üzerindeydi. Tüm hastalarýn endotel fonksiyonunun ayný etkenlerle etkilendiði düþünülerek hepsi sigara içen ve hipertansiyon öyküsü olan hastalarý içermekteydi. Gruplar arasýnda sigara içimi yönünden fark yoktu. Ancak sonuçlarýn etkilenmemesi için 48 saat önceden sigara içiminin kesilmesi hastalara söylendi. Hastalarýn tümü hipertansiyon öyküsüne sahip olup çoðunluðu ACE inhibitörleri kullanmaktaydý. Az bir kýsmý da Ca antagonisti kullanmaktaydý. Sonuçlarýn etkilenmemesi için çalýþma baþlamadan 48 saat önce bu ilaçlar kesildi, ancak hastalar göðüs aðrýsý, aþýrý tansiyon yükselmesi (160-90mmHg üzeri) vb durumlarda tekrar ilaca baþlamak üzere bilgilendirildi ve dikkatleri çekildi. Tekrar ilaca baþlama ihtiyacý olanlar çalýþma dýþý býrakýldý. Bu 30 hastadan 15 tanesi nebivolol + askorbik asid grubu, 15 tanesi askorbik asid grubu olmak üzere randomize þekilde seçildi. Çalýþma dýþý býrakýlma kriterleri olarak þu özellikler göz önüne alýndý ; Ýleri derecede kardiyak yetmezlik, hasta sinüs sendromu, AV Blok, bronþiyal astým, tedavi edilmemiþ feokromasitoma, metabolik asidoz, bradikardi, periferik damar hastalýðý, diabetes mellitus, sistemik kollajen doku hastalýðý, psoriazis, hipertiroidi, hematolojik, renal, hepatik disfonksiyon, nefrolithiazis, allopurinol, östrojen kullanýmý olanlar çalýþmaya alýnmadý. Bu çalýþma dýþý býrakýlma kriterleri, ilaçlarýn kullanýmýndaki kontrendikasyonlar ve sonuçlarýn yanlýþ etkilenmesi riski düþünülerek uygulanmýþtýr. Nebivolol Uygulama Þekli: Çalýþmamýzda 5 mg nebivolol'e eþdeðer 5.45 mg nebivolol hidroklorür içeren tabletler kullanýldý. Beta blokör, Ca antagonisti vb. ilaçlarýn kullanýmý çalýþmadan 48 saat öncesinden, asetil salisilik asid kullanýmý ise 1 hafta öncesinden kesildi. Asetil salisilik asid kullanýmý cerrahi protokol gereði hastalarýn kanama riskini azaltmak amacýyla kesildi. Ancak bizim çalýþmamýzýn daha optimal sonuç vermesinde asetil salisilik asid kesilmesi yararlý oldu. Nebivolol tedavisine baþlamadan önce ölçümler bir kez yapýldý. 1 hafta boyunca her gün ayný saatte 5 mg/gün oral nebivolol tedavisi sonrasý ayný ölçümler tekrarlandý ve sonuçlar kaydedildi. Askorbik Asit Uygulama Þekli: 1000 mg C vitamini içeren efervesan tabletler kullanýldý. Beta blokör, Ca² antagonisti, dijital vb. ilaçlarýn kullanýmý çalýþmadan
TGKD Cilt 11, Sayý 3 Aðustos 2007:94-101 Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi 97 Þekil 5: Hastalarýn gruplara göre bazal akým hacimlerinin ortalamasý (p=0,412). Þekil 6: Hastalarýn akým hacimleri arasýndaki farklarýn yüzde olarak deðiþimleri 0,035 95,00% 0,03 0,0316 90,00% 91,66% 0,025 0,02 0,0216 85,00% 80,00% 0,015 0,01 75,00% 77,08% 0,005 70,00% 0 bazal akým hacmi 65,00% akým hacmi farký yüzdesi 48 saat öncesinden, asetil salisilik asid kullanýmý ise 1 hafta öncesinden kesildi. Askorbik asid tedavisine baþlamadan önce ölçümler 1 kez yapýldý. Ýlk ölçümler yapýldýktan sonra 2 gr/gün oral tek doz askorbik asid hastalara verildi. Oral askorbik asid alýmýný takiben 2 saat sonra ayný ölçümler tekrarlandý ve sonuçlar kaydedildi. Ölçümler: Ölçümler yapýlmadan önce her iki gruptaki hastalarýn kan basýnçlarý ölçüldü. Hastalarýn tümünde kan basýnçlarý normal sýnýrlardaydý. Bunun 48 saat öncesinden kesilmiþ olan antihipertansiflerin yarýlanma ömürlerinin uzunluðuyla baðlantýlý olabileceði düþünüldü. Ölçümler hastalarýn baskýn olmayan kollarýndaki radyal arterlerde, Toshiba SSA-770A (Tokyo- Japan) ultrasound cihazý ile, 7 MHz lineer transduser kullanýlarak hastanemiz Radyoloji bölümü doktorlarýndan ayný kiþi tarafýndan gerçekleþtirildi. Öncelikle bazal olarak sýrasýyla radyal arterdeki akým hýzý, akým hacmi, radyal arter çapý ve lümen alaný Doppler yöntemi ile ultrasonografik olarak hesaplandý. Daha sonra manþonla ayný koldaki brakiyal arter üzerine 5 dakika süre ile sistolik arter basýncýnýn yaklaþýk 200 mmhg üzerinde baský uygulandý. Manþon açýlýr açýlmaz ayný ölçümler radyal arterin ayný lokalizasyonundan alýndý. Tüm bu ölçümler bazal deðer olarak kaydedildi. Randomize olarak seçilen hastalar iki gruba ayrýldý. Birinci gruba 1 hafta süreyle nebivolol 5 mg/gün oral olarak verildi. Diðer gruba ise 2 gr askorbik asit efervesan tablet tek doz þeklinde verildi. Ýlk grubun ölçümleri nebivolol baþlanmasýndan 1 hafta sonra tekrarlandý ve sonuçlar kaydedildi. Ayrýca bu grup hastalarýna da bu ölçümleri takiben 2 gr Askorbik asit oral verilerek 2 saat sonra ölçümler ayný þekilde tekrarlandý ve sonuçlar kaydedildi. Ýkinci grubun ölçümleri askorbik asit verilmesinden 2 saat sonra tekrarlandý ve kaydedildi. Ýstatistiki Analiz: Hastalarla ilgili tüm veriler SPSS for Windows ver.10.1 (SPSS Inc. USA) programý ile hazýrlanan veri tabanlarýnda incelendi. Karþýlaþtýrmalý veriler "Student's t" testi ile analiz edildi. Veriler, ortalama ± standart sapma olarak alýndý ve p<0,05'in altýnda kalan deðerler anlamlý olarak kabul edildi. BULGULAR Bu çalýþmaya Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi KVC Kliniðinde koroner arter bypass greftleme operasyonu planlanan, randomize, ardýþýk toplam 30 hasta alýnmýþtýr. Çalýþma grubu (nebivolol ve askorbik asit uygulanan hasta grubu olarak tanýmlanmýþtýr) 15 hastadan, da (yalnýzca askorbik asid uygulanan hasta grubu olarak tanýmlanmýþtýr) yine 15 hastadan oluþmuþtur. Hasta gruplarýnýn demografik verileri incelendiðinde: Çalýþma grubunda 12 erkek, 3 kadýn hasta (n=15) nda ise 13 erkek, 2 kadýn hasta (n=15) bulunmaktaydý. Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk tespit edilmedi (p=0,89). Yine hasta gruplarý yaþ daðýlýmlarý açýsýndan incelendiðinde nun yaþ ortalamasý 61,07±9,2 ve nda yaþ ortalamasý 60,27±11,1 olarak hesaplanmýþtýr (Þekil 1). Gruplar arasýnda anlamlý bir farklýlýk bulunmamýþtýr (p=0,788). Hasta gruplarý, koroner arter lezyonlarýnýn sayýsý açýsýndan incelendiðinde ise; nda ortalama koroner arter lezyon sayýsý 2,83 iken kontrol grubunda bu ortalama 2,63 olarak hesaplandý. Ýsta-
98 Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi TGKD Cilt 11, Sayý 3 Aðustos 2007:94-101 Þekil 7: Hastalarýn gruplara göre bazal lümen alanlarýnýn ortalamasý (p=0,178). Þekil 8: Hastalarýn lümen alanlarý arasýndaki farkýn yüzde olarak deðiþimi (p=0,623). 4,8 35,00% 4,7 4,6 4,65 4,76 30,00% 25,00% 30,73% 4,5 20,00% 22,41% 4,4 15,00% 4,3 4,2 10,00% 4,1 5,00% 4 bazal lümen alaný 0,00% lümen alaný farký yüzdesi Þekil 9: Hastalarýn gruplara göre bazal lümen çaplarýnýn ortalamasý (p=0,734). Þekil 10: Hastalarýn lümen çaplarý arasýndaki farkýn yüzde olarak deðiþimi (p=0,310). 2,45 2,4 2,41 2,45 12,50% 12,00% 12,39% 2,35 2,3 2,25 11,50% 11,00% 10,50% 11,33% 2,2 10,00% 2,15 9,50% 2,1 9,00% 2,05 8,50% 2 bazal lümen çapý 8,00% lümen çapý farkýnýn yüzdesi tistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk mevcut deðildi (p=0,694). Çalýþma grubunun ventrikül performans skoru ortalamasý 12,83 olarak tespit edildi. Kontrol grubunda ise bu ortalama 11,65 olarak hesaplandý. Ýstatistiksel olarak iki grup arasýnda anlamlý farklýlýk bulunamadý (p=0,591). Akým hýzlarý açýsýndan gruplar incelendiðinde; nun bazal akým hýzlarý ortalamasý 58,9±9,2 cm/sn, nun bazal akým hýzlarý ortalamasý ise 65,6±8,3 cm/sn hesaplanmýþtýr (Þekil 2). Ýstatistiksel olarak iki grup arasýnda bazal akým hýzý açýsýndan anlamlý fark bulunamamýþtýr (p=0,387). Çalýþma grubunun akým hýzlarý arasýndaki farkýn yüzdesi %14,24±4,5 iken nda bu deðer %7,65±4,1 olarak tespit edilmiþtir (Þekil 3 ve 4). Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yoktur (p=0,485). Akým hacimleri açýsýndan gruplar incelendiðinde; nun bazal akým hacimleri ortalamasý 0,0216±0,008 L/min, nun bazal akým hacimleri ortalamasý ise 0,0316 ± 0,006 L/min hesaplanmýþtýr (Þekil 5). Ýstatistiksel olarak iki grup arasýnda bazal akým hacimleri açýsýndan anlamlý fark bulunamamýþtýr (p=0,412). Çalýþma grubunun akým hacimleri arasýndaki farkýn yüzdesi ortalama %91,66±54 iken kontrol grubunda bu deðer %77,08±41 olarak tespit edilmiþtir (Þekil 6). Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý
TGKD Cilt 11, Sayý 3 Aðustos 2007:94-101 Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi 99 Resim 1: Çalýþma grubundaki hastalardan alýnan radyal arter çalýþmasý. bir farklýlýk vardýr (p<0,05). Hastalarýn lümen alanlarý incelendiðinde; çalýþma grubunun bazal lümen alaný ortalamasý 4,65±2,48 mm², nun bazal lümen alaný ortalamasý 4,76±2,01 mm² hesaplanmýþtýr (Þekil 7). Ýstatistiksel olarak anlamlý farklýlýk iki grup arasýnda tespit edilememiþtir (p=0,178). Çalýþma grubunun lümen alanlarý arasýndaki farkýn yüzdesi ortalama %30,73±8,89 ve kontrol grubunda bu deðer %22,41±9,33 olarak tespit edilmiþtir (Þekil 8). Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yoktur (p=0,623). Hastalarýn lümen çaplarý incelendiðinde; çalýþma grubunun bazal lümen çapý ortalamasý 2,41±0,47 mm², nun bazal lümen alaný ortalamasý 2,45±0,51 mm² hesaplanmýþtýr (Þekil 9). Ýstatistiksel olarak anlamlý farklýlýk iki grup arasýnda tespit edilememiþtir (p=0,734). Çalýþma grubunun lümen çaplarý arasýndaki farkýn yüzdesi ortalama %12,39±3,63 ve kontrol grubunda bu deðer %11,33±5,82 olarak tespit edilmiþtir (Þekil 10). Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yoktur (p=0,310). TARTIÞMA Aterosklerotik kalp hastalýðý ve bu hastalýða yol açan diyabet, hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve tütün kullanýmý gibi durumlar endotel üzerinde dolaylý ve direkt olarak yýkýcý etkilere neden olur 4,5,11,12. Bu etkilerin sonucunda endotelin en önemli görevi olan vazomotor tonusun hassas dengesi vazokonstriksiyon yönünde bozulur. Aterosklerotik kalp hastalýklarýnýn cerrahi tedavisinde kardiyo-pulmoner bypass (CPB) kullanýlarak koroner arter revaskülarizasyon uygulanmasý sonucunda bu olay iþlemin güvenilirliðini bozmakta ve hastalarýn hayatýný tehlikeye atmaktadýr 14. Endotelyal vazomotor disfonksiyon, olaya CPB'ýn da eklenmesi ile vasküler yatakta; özellikle de koroner vaskülatürde, serbest oksijen radikallerinin oluþumuna ve trombosit, makrofaj ve nötrofil aktivasyonu sonucunda vazoaktif maddelerin salýnýmýna neden olur 8. Bu, özellikle mikrovasküler sistemde spazma yatkýnlýða, reperfüzyon ile perioperatif iskemiye ("no reflow" fenomeni), iskeminin derinleþmesi ile olaylarýn kýsýr bir döngüye giriþine sebep olabilir 16. Tüm bu olaylarýn asýl sorumlusunun NO'in eksikliði olduðu düþünülmektedir. Vasküler endotelin en önemli görevi olan vasküler tonusun regülasyonu baþlýca endotelinler, histamin, anjiyotensin, tromboksan A2, prostasiklin, adenozin ve nitrik oksit gibi vazoaktif maddeler yoluyla olur. Bu iþlevde NO ve endotelinler en önemli role sahiptir. NO, L-arjinin'den NO sentaz (NOS) enzimi yardýmý ile sentezlenir. NO, trombosit ve nötrofil adezyonunu ve düz kas hücre proliferasyonunu engelleyerek potent vazodilatasyon saðlar. CPB sýrasýnda NO'in üretimi, hem NOS'ýn hem de L- arjininin eksikliðinden dolayý azalýr 17. Bu durumda, gerek aterosklerotik kalp hastalýðýnda gerekse CPB sýrasýnda hastalarý vasküler stresten, dolayýsý ile vasküler endotelin disfonksiyonundan korumamýz gereklidir. Yapýlan çalýþmalar bir çok ilaç, substrat, vitamin, vb maddenin bu konuda faydalý olduðunu göstermiþtir. Vitamin C bunlardan biridir. Biz çalýþ-
100 Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi TGKD Cilt 11, Sayý 3 Aðustos 2007:94-101 mamýzda bu vitaminin etkilerini ve en verimli þekilde kullanabilmenin yollarýný araþtýrdýk. Bunun için daha önce NO ile relaksasyona yol açtýðý bilinen nebivolol ile etkilerini potansiyalize etmeyi amaçladýk. Askorbik asid, plazmada bulunan çok etkili bir antioksidan maddedir. Süperoksit anyonunun zararlý etkilerinden koruma saðlar. Hiperkolesterolemi ve diyabet gibi durumlarda süperoksit anyonunun vasküler üretimi artar. Süperoksit, NO ile çok hýzlý bir þekilde tepkimeye girerek NO'in biyolojik etkilerini sýnýrlar. Askorbik asid, bu tepkimeyi engeller 2. Daha önce yapýlan çalýþmalarda askorbik asidin oral yolla verilmesini takiben plazmadaki askorbik asid düzeyi 2 saat içinde en üst düzeyine ulaþýr ve 2-5 saatler arasýnda bir plato yapar. Oral alýnan 2 g askorbik asidle bazal düzeyin 2,5 katý kadar bir maksimum düzeye ulaþýlýr 3. Aterosklerotik hastalarda endotelin fonksiyonunun bozulup bozulmadýðýný anlamanýn bir yolu akýma baðlý dilatasyonun, yani asetilkolin aracýlýðý ile oluþan dilatasyonun deðerlendirilmesidir. Bu da sýklýkla önkol arterlerinde yapýlýr 1-3. Akýma baðlý dilatasyon oluþturmak için en basit yöntem; brakiyal arter üzerine kýsa süreli (5 dakika) basý yaparak geçici iskemi oluþturmaktýr. Akým geri döndükten hemen sonra görülen dilatasyon, endotel aracýlýðý ile olur. Akýma baðlý dilatasyon, tüm vasküler yatakta incelenemediði için brakiyal arter, brakiyal venler veya radiyal arterlerde bakýlýr. Çalýþmada radyal arterin kullanýlmasýnýn nedenlerinden biri de bu artere kolay ulaþýlabilmesidir. Brakiyal veya radyal arterlerde incelenen akýma baðlý dilatasyonun koroner arter hastalýðý, hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve diyabetik hastalarda bozulmuþ olduðu daha bilinmektedir. Bu durumda tüm vasküler yatakta endotel kaynaklý vazodilatasyonun bozukluðundan sözedilebilir. Çalýþmada, her iki gruptaki hastalarýn bazal ve askorbik asit verildikten iki saat sonraki deðerleri incelenmiþ, aralarýndaki fark deðerlendirilmiþtir. Bu farklarýn istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yaratýp yaratmadýðýna bakýlmýþtýr. Hastalarýn radyal arter çaplarýnýn bazal deðeri ndaki hastalar için ortalama olarak 2,41±0,47 mm², ndaki hastalar için 2,45±0,51 mm² ölçülmüþtür (p=0,734). C vitamini sonrasý nda radyal arter çapýnda % 12,39, nda ise % 11,33'luk bir artýþ saptanmýþtýr. Her iki grup arasýnda artýþ açýsýndan istatistiksel bir anlam bulunamamýþtýr (p=0,31). Hastalarýn radyal arter çaplarýndan lümen alanlarý hesaplanmýþtýr. Bu hesap için "alan=.r²" formulü kullanýlmýþtýr. Lümen alanlarý, için 4,65±2,48 mm², için 4,76±2,01 mm² olarak hesaplanmýþtýr ve istatistiksel farklýlýk yoktur (p=176). Çalýþma grubunda radyal arter lümen alanýnda %30,73, nda ise %22,41 kadar bir artýþ saptanmýþtýr (p=0,623). Hastalarýn bazal ölçümleri arasýnda anlamlý farklýlýklar bulunamasa da ndaki hastalarýn radyal arter lümen alanlarý ndaki hastalarýn lümen alanlarýna göre daha fazla bir artýþ göstermiþtir (sýrasý ile %30,73 ve %22,41). Bu artýþlarýn yüzde farklarý alýnmýþtýr. Çünkü radyal arter çaplarý çok küçük olduðundan, ultrasonografik olarak hassas ölçümler yapýlmasýna raðmen, yapýlacak hata olduðundan fazla görünecektir. Bu hatalarýn, sonuçlarý en az þekilde etkilemesi için farklar yüzde olarak alýnmýþtýr. Bu sorun Drossos ve arkadaþlarýnýn da çalýþmasýnda karþýlarýna çýkmýþ 1 ve ayný þekilde artýþlarýn yüzdeleri alýnmýþtýr. Bizim çalýþmamýzda, radyal arter çap ve alanlarýndaki artýþlar karþýlaþtýrýldýðýnda ile arasýnda bu artýþlar istatistiksel bir anlamlýlýk ortaya koymamaktaydý. Bunun yaný sýra, ndaki hastalarýn radyal arter çapýnda ve alanýndaki artýþ, ndaki hastalarýnkinden görsel olarak fazla idi (Çalýþma grubunun lümen çaplarý arasýndaki farkýn yüzdesi ortalama %12,39±3,63 ve nda bu deðer %11,33±5,82; nun lümen alanlarý arasýndaki farkýn yüzdesi ortalama %30,73±8,89 ve nda bu deðer %22,41±9,33). Bu artýþýn istatistiklere yansýmamasýnýn sebebinin hasta sayýlarýnýn az olmasýndan kaynaklandýðýný düþünmekteyiz. Resim 1'de ndaki bir hastanýn askorbik asid verildikten sonra yapýlan bazal ve manþon açýldýktan sonraki Doppler çalýþmasý görülüyor. Akým hýzýnýn fazla artmadýðýna fakat eðrinin altýnda kalan alanýn belirgin olarak arttýðýna dikkat ediniz. Hastalarýn radyal arterlerindeki bazal akým hacimlerinin ortalamalarýna baktýðýmýzda istatistiksel bir anlam bulamamaktayýz (nda 0,0316±0,0006 L/dk, nda 0,0216±0,0008 L/dk, p=0,412). Ancak çalýþma grubunda akým hacminde %91,66, nda %77,08 oranýnda artýþ saptanmýþ olup bu artýþ istatistiksel olarak da anlamlý bulunmuþtur (p<0,05). Hastalarýn bazal akým hýzlarý nda ortalama 58,9±9,2 cm/sn, nda ortalama 65,6±8,3 cm/sn hesaplanmýþtýr (p=0,387). Çalýþma grubunda akým hýzýnda %14,24, nda ise %7,65 oranýnda bir artýþ olduðu saptanmýþtýr (p=0,485). Daha önce yapýlan çalýþmalarda; Levine,
TGKD Cilt 11, Sayý 3 Aðustos 2007:94-101 Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi 101 Raitakari ve Drossos 1-3 askorbik asidin brakiyal arter dilatasyonunu gözlemlemiþler ve çalýþmalarýnda yalnýz brakiyal arter dilatasyon yüzdelerini kullanmýþlardýr. Biz çalýþmamýzda diðerlerinden farklý olarak brakiyal arter dilatasyonunun yaný sýra akým hýzý ve akým hacmi parametrelerini de deðerlendirdik ve akým hacminde gözlediðimiz artýþýn istatistiksel olarak anlamlý olduðunu bulduk. Akým hýzýnýn yeterli miktarda artmayýþýný ise, dilate arterde rezistansýn azalmasýna baðlayabiliriz. Akým hacminin artýþý da bu bulguyu desteklemektedir. SONUÇ Endotelyal vazomotor disfonksiyon, aterosklerozun her aþamasýnda patofizyolojide yer almaktadýr. Endotel kaynaklý vazomotor tonusun bozulmasý koroner vazospazmdan, konduilerde spazmdan ve uzun dönem açýklýktan sorumludur. Ateroskleroz, diyabet, hipertansiyon ve hiperkolesterolemi nedeni ile vasküler endotelde oluþan stresi yenmek için halen elimizde çok fazla silah yoktur. Biz bu çalýþma ile etkili ve ekonomik bir þekilde hastalarýn peroperatif ve postoperatif dönem mortalite ve morbiditelerini azaltmak, ve greft açýklýklarýný korumak için bir alternatif önerdik. Bu çalýþmanýn sonucu olarak nebivolol ve askorbik asit ikilisinin endotel vazomotor fonksiyon bozukluðunu düzeltmede faydalý olduðu bulunmuþtur. Bu ilaçlarýn daha geniþ serilerde denenmesi ve etkinliklerinin gösterilmesi ileride yapýlacak çalýþmalarýn konusu olacaktýr. KAYNAKLAR 1. Drossos GE, Toumpoulis IK, Katritsis DG, Ioannidis JPA, Kontogiorgi P, Svarna E. Is vitamin C superior to diltiazem for radial artery vasodilation in patients awaiting coronary artery bypass grafting? J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125: 330-35. 2. Levine GN, Frei B, Koulouris SN, Gerhard MD, Keaney JF, Vita JA. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation. 1996;93:1107-13. 3. Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, Griffiths KA, Stocker R, Celermajer DS. Oral vitamin C and endothelial function in smokers: short term impovement but no sustained benificial effect. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1616-21. 4. Tesfamariam B, Cohen RA. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose. Am J Physiol. 1992;263:H321- H326. 5. Tesfamariam B, Cohen RA. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose. Am J Physiol. 1992;263:H321- H326. 6. Cockroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, Chen CPH, Dupont AG, Van Nueten L, Wooding SJ, Ritter JM. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO dependant mechanism. J Pharm Exper Ther 1995; 274: 1071. 7. Tzemos N, Lim OP, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. Circulation 2001; 104:511-14. 8. Sellke FW, Boyle EM, Verrier ED. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: The pathophysiology of vasomotor dysfunction. Ann Thorac Surg. 1996;62:1222-28. 9. Furchogott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscles by acetylcholine. Nature 1980;299:373-76. 10. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:9265-69. 11. Ohara Y, Peterson TE, Harrison DG. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production. J Clin Invest. 1993;91:2546-51. 12. Vane JR, Anggard EE, Botting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. N Engl J Med 1990;323:27-36. 13. Vanhoutte PM, Shimokawa H. Endotheliumderived relaxing factor and coronary vasospasm. Circulation 1989;80:1-9. 14. Buxton AE, Hirshfeld JW Jr, Untereker WJ, et al. Perioperative coronary arterial spasm: long-term follow-up. Am J Cardiol 1982;50:444-51. 15. Lockerman ZS, Rose DM, Cunningham JN Jr, Lichstein E. Postoperative ST-segment elevation in coronary artery bypass surgery. Chest 1986;89:647-51. 16. Weinschelbaum EE, Macchia A, Caramutti VM, Machain HA, Raffaelli HA, Favaloro MR, et al. Myocardial revascularization with radial and mammary arteries: Initial and mid-term results. Ann Thorac Surg. 2000;70;1378-83. 17. Davies MG, Hagen PO. The vascular endothelium: a new horizon. Ann Surg 1993;218:593-609.