LOKALİZE PROSTAT KANSERİ OLAN HASTALARDA PROSTAT BİYOPSİSİNDEKİ AMACR BOYANMA ŞİDDETİNİN POST-OPERATİF NÜKSÜ ÖNGÖREBİLME GÜCÜ

T.C SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ II. ÜROLOJİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: PROF. DR. M. İHSAN KARAMAN LOKALİZE PROSTAT KANSERİ OLAN HASTALARDA PROSTAT BİYOPSİSİNDEKİ AMACR BOYANMA ŞİDDETİNİN POST-OPERATİF NÜKSÜ ÖNGÖREBİLME GÜCÜ UZMANLIK TEZİ DR. ERSİN GÖKMEN 1

İÇİNDEKİLER...1 TEŞEKKÜR...2 GİRİŞ VE AMAÇ...3 GENEL BİLGİLER...6 Prostatın embriyolojisi, histolojisi ve anatomisi...6 Prostat kanseri epidemiyoloji ve etyolojisi...11 Prostat kanseri patolojisi...13 Klinik bulgular...16 Prostat kanserinde tanı...18 Görünteleme yöntemleri...29 Prostat kanserinin evrelenmesi...31 Erken evre prostat kanseri tedavisinde radikal prostatektomi...34 Komplikasyonlar...37 Prognostik faktörler ve risk faktörleri...40 MATERYAL VE METOD...49 BULGULAR...52 TARTIŞMA...59 KAYNAKLAR...........66 2

ÖNSÖZ Üroloji eğitimimin başladığı ilk günden beri bilgi ve tecrübelerini hiçbir zaman esirgemeyen, büyük emeği geçen, yalnız üroloji konusunda değil hayata dair kendisinden çok şey öğrendiğim saygı değer sevgili hocam Prof.Dr. M. İhsan KARAMAN A sonsuz şükranlarımı sunarım. Ayrıca birlikte çalışma fırsatını yakaladığım I. Üroloji Kliniği Şefi Doç.Dr. Feridun ŞENGÖR e, kliniğimiz uzman doktorları Op. Dr.Hüseyin KANBEROĞLU, Op. Dr.Metin ÖZTÜRK, Doç. Dr.Cevdet KAYA, Op. Dr.Mustafa GÜNEŞ e; I. Üroloji Kliniği Şef Muavini Op. Dr.Ergin YÜCEBAŞ a ve klinik uzmanları Doç.Dr. Ali TEKİN, Op. Dr.Melih BEYSEL, Op. Dr.Rüknettin ASLAN, Op. Dr.Polat TÜRKER e; kendileri ile ihtisasım boyunca birlikte çalıştığım meslektaşlarım Op. Dr.Yavuz BAŞTUĞ, Op. Dr.Serdar SAYAN, Op. Dr.Necip PİRİNÇÇİ, Op. Dr.Alpaslan YÜKSEL, Op. Dr.Murat TÜKEN, Op. Dr.Eyüp Veli KÜÇÜK, Op. Dr.Cahit ŞAHİN, Op. Dr.Kadir Cemil DEMİREL, Op. Dr.Yıldırım Atilla CAN, Op. Dr.Yasin KAPUCU, Op. Dr. Gülhan YILMAZ, Op. Dr.Abdullah İLKTAÇ, Op. Dr.Soner TEKİN, Op. Dr.Haki YÜKSEL, Op. Dr. Orhan KOCA ya saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca beraber çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarım; Dr.Bülent KESER, Dr.Senad KALKAN, Dr.Buğra İÇLİ, Dr.Murat KARS, Dr.Mahmut KOYUNCU, Dr.M. Oğuz KELEŞ, Dr.Ali Murat GÖKÇE, Dr.Fatih YANARAL, Dr.Seyit ÖZDEMİR, Dr.Selahattin ÇALIŞKAN, Dr.Alkan ÇUBUK, Dr.Ersin Erdinç ÇELEBİ, Dr.Zülfü SERTKAYA, Dr.Kemal TOPALOĞLU ile üroloji kliniği ve ameliyathane çalışanlarına da teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca asistanlığım süresince desteklerini her zaman yanımda hissettiğim aile büyüklerime ve eşime teşekkür ederim. 3

GİRİŞ ve AMAÇ Gelişmiş ülkelerin verilerine göre, prostat kanseri ikinci en sık tanı konulan ve dördüncü en sık ölüme yol açan malignite olarak dünya çapında önemli bir sağlık sorunudur. Elli yaşın üzerindeki erkeklerde prostat kanseri görülme sıklığı otopsi çalışmalarıyla %30 oranında bulunmuştur. Bununla beraber, yaşam boyu klinik olarak prostat kanseri tanısı konulma olasılığı sadece %11.3 düzeyindedir. Klinik prostat kanseri tanısı alan erkekler ise %32 oranında prostat kanseri nedeniyle yaşamlarını yitirmektedirler (1,2). Özellikle 1980'li yılların ortalarından başlayarak prostat kanserinin tanı ve tedavisinde büyük ilerlemeler sağlanmıştır. Tanı ve tedavideki bu gelişmeler ışığında prostat kanseri, birbirini ardışık olarak izleyen organ sınırlı hastalık, lokal ileri evre hastalık, metastatik hastalık ve hormonal (antiandrojen) tedaviye dirençli hastalık evrelerinden oluşur. Prostat kanserinin tedavisi evrelere göre farklılıklar göstermektedir. Hastalığın doğal seyrinin özellikleri ve doğal seyrine etki eden faktörlerin neler olduğunun bilinmesi hiç kuşkusuz uygulanacak tedavinin gerekliliğinin veya yoğunluğunun belirlenmesine ve daha etkin tedavilerin araştırılmasına olanak sağlayacaktır. Parmakla rektal muayene (PRM), serum Prostat Spesifik Antijen (PSA) düzeyinin belirlenmesi ve biyopsi tekniklerindeki ilerlemeler, hastalığın kalıcı olarak tedavi edilebileceği erken evrelerde yakalanmasına olanak sağlamaktadır. Lokalize prostat kanseri saptanmasındaki artışa bağlı olarak yıllık radikal prostatektomi (RP) sayısı da artmıştır. Özellikle; kavernöz sinirin anatomik dallarının, çizgili sfinkterin 4

fonksiyonel anatomisinin daha iyi anlaşılması cerrahi tekniğin gelişmesine olanak tanımış ve prostatın daha düşük morbiditeyle çıkarılması mümkün olmuştur. Bir anlamda, anatomik retropubik RP sonrasında postoperatif potens ve üriner kontinans oranlarında olumlu gelişmeler sağlanması, hasta ve ürologlar için yöntemin daha kabul edilebilir hale gelmesine olanak tanımıştır (3). Radikal prostatektomi yapılacak uygun hastaların seçiminde ve operasyon sonrası PSA nüksünü öngörmede klinik ve patolojik prognostik faktörler önemlidir. Hastanın klinik semptomları, parmakla rektal muayenesi, PSA değerleri, yaşı, transrektal ultrasonografi bulgusu, tümör volümü, Gleason skoru ve radyolojik tetkikler dikkatlice değerlendirilmelidir. Hastaya ve tümöre bağlı pek çok faktör sağ kalıma belirli ölçülerde etki etmektedir. Hastaya özgü faktörler yaş, beklenen yaşam süresi ve eşlik eden hastalıklardır. Tümöre bağlı faktörler ise Gleason skoru, tümör volümü, klinik evre, parmakla rektal muayene bulguları, total ve serbest PSA düzeyi, PSA dansitesi, PSA nın ikiye katlanma zamanı olarak sıralanabilir. Özellikle ilerleyen yaşla birlikte artan mortalite oranları, daha çok eşlik eden ikincil hastalıkların sonucudur (4). Prostat iğne biyopsilerini değerlendirirken rutinde yardımcı olarak kullanılan biomarker PSA dır, bizlere prostat kanserinin hem tanı hem de prognozunu tahmin etmede yardımcı olur(6,7). Ama PSA kanser spesifik işaretleyici değildir (8). Serum PSA seviyeleri sıklıkla prostat hipertrofisi ve prostatit gibi benign durumlarda da artmaktadır (9,10). Ama serum PSA seviyeleri yüksek olan hastalara prostat kanserini ekarte etmek için biyopsi yapılmalıdır (5). Bu yüzden PSA seviyelerini destekleyen yeni serum ve doku belirteçlerine ihtiyaç vardır, bu da moleküler biyolojinin DNA ı elde ederek insan genomundaki ekspresyonların değerlendirilmesi ile sağlanmaktadır. İğne biyopsilerinde malignite tanısının konması için bazı histolojik özelliklerin birlikteliği gereklidir. Bunlar büyüme paterni, nükleer atipi, bazal hücrelerin olmaması gibi 5

özelliklerdir (11,12). Morfolojik özelliklerin hiçbiri tek başına prostat adenokarsinom tanısı koymak için yeterli değildir. Ayrıca birçok benign durum; selim biyolojik davranışa sahip olmasına rağmen, prostat karsinomu morfolojisini taklit eder. Prostat kanserinin patolojik tanısının doğruluğu; daha objektif ve güvenilir tümör spesifik belirteç kullanımı ile artırılabilir. Bu amaçla günümüzde moleküler biyolojideki gelişmeler sayesinde cdna microarray yöntemi ile benign ve malign hücrelerde eksprese edilen gen farklılıkları tanınmaya ve karşılaştırılmaya çalışılmaktadır (5). AMACR ya da P504S diye bilinen biomarker yine cdna microarray metodu ile prostat dokusundan elde edilmiştir ve prostat karsinomunda yüksek sensitivite ve spesifisite ile kanser hücrelerini benign hücrelerden ayırtetmeyi sağlayan birkaç biomarker dan biridir. Moleküler bulguların klinik pratikte kullanıldığı önemli bir örnektir (5). Birçok biomarker; prostat asid fosfataz (PAP) (13,14), prostat spesifik membran antijen (15,16), prostat inhibin peptid(17), PCA-1(18), PR92 (19), prostat ilişkili glikoprotein kompleksi (20), PD41 (21), 12-lipoksigenaz (22), p53 (23), p27 (24), hepsin (25), PIM-1 kinaz (26), EZH2 (27,28) prostat karsinomunda eksprese olurlar. Ama bu marker ların hiçbiri rutinde benign/malign gland ayrımının yapılmasında kullanılmaz çünkü bunların hiçbirinin formalin ile fikse dokuda prostat karsinomu için sensitivitesi ve spesifisitesi yoktur (29). Oysa AMACR hem serumda hem formalin ile fikse dokuda sensitif ve spesifiktir. 6

GENEL BİLGİLER Prostatın Embriyolojisi, Histolojisi ve Anatomisi: Embriyolojik yaşamın 12. haftasında, fötal testislerden androjenik hormonların salınımının artmasıyla birlikte prostat gelişimi başlar. Bu süreç dihidrotestosteron (DHT) etkisinde gerçekleşir. DHT, 5α-redüktaz enziminin aktivitesi ile testosterondan oluşur. Bu enzimin yokluğunda prostat rudimenter halde kalmaktadır. Ürogenital sinüsün son kısmı olan üretradan tübüler yapıda epitel hücreleri, 5 ayrı grup şeklinde dışa doğru çıkıntı yaparak büyürler. Bu tübüller etrafındaki mezankimal hücreler 16. haftadan itibaren hem aşağı, hem de yukarı, ejekülatuar kanalın ağzına komşu, müllerian tüberkül seviyesine doğru gelişmeye başlarlar. Bu çıkıntılardan dallanmalar ile glandüler yapılar oluşur ve arasını fibromusküler doku doldurur. Musküler stroma 22. haftanın sonuna doğru kısmen gelişmiş olur. Beş epitelial tomurcuktan prostatın 5 lobu gelişir; anterior, posterior, median ve 2 lateral lob. Başlangıçta bu loblar birbirlerinden ayrıdırlar, fakat daha sonra birbirlerini ayıran bir septa olmaksızın birleşirler. Ejekülatuar kanallar, verumontanumun bir kısmı ve asiner glandların bir kısmının (santral zon) Wolf kanalından orijin aldığı düşünülmektedir (30,31). Prostat, erkek posterior üretrasını saran, mesanenin hemen inferiorunda yerleşen ve fibromusküler bir stroma içinde 30-50 adet tubüloalveoler gland içeren sekretuar bir organdır. 16-32 adet kanal ile verumontanumun iki yanından prostatik üretraya açılır. Mesane boynu ile devamlılık gösteren bu bezin apeksi inferiordadır ve ürogenital diyaframın süperior fasyasının üstünde uzanmaktadır. Prostat bezi posterior, anterior ve iki inferolateral olmak üzere 4 yüzeye sahiptir. Posterior yüzeyi rektum ampullasından kendi kapsülü ve Denovillier fasyası ile ayrılır. Vas deferens ve seminal vezikül posterior yüzeye komşudur. Anterior yüzeyi dar ve konvekstir, 7

apeksten tabana doğru uzanır. Apekste puboprostatik ligament ile pubik kemiğe tutunur. Prostatik üretra, prostatı önden arkaya delerek geçer, apeksin antero-süperiorundan çıkar. Prostat bezi puberte sonrasında morfolojik değişiklikler göstererek 25-30 yaşlarında erişkin prostat seviyesine ulaşır ve ağırlığı ortalama 20 gramdır. Bez, fibromusküler elemanlar içeren bir fibromusküler stromaya sahiptir. Bu da mesane boynunun düz kasları ile bağlantılıdır. Bu fibromusküler stroma, prostatik kapsülü oluşturmak için glandın periferinde yoğunlaşır. Prostat, fibröz dokudan oluşan diğer bir fasya ile çevrelenir. Zengin venöz plexusların gömülü olduğu bu fibröz doku, anteriorda puboprostatik ligament ile devam eder. Prostatın yaklaşık %30'u musküler doku, %70'i ise glandüler epitelden oluşur. Glandüler elementin duktus ve asinileri kolumnar epitel ile döşelidir. Prostatik duktuslar, prostatik üretranın tabanına, verumontanum ile mesane boynu arasına drene olurlar. Glandüler element primer olarak posterior ve lateral bölümlerdedir. Anterior segment ise fibromusküler yapıdadır. Lowsley tarafından yapılan anatomik sınıflandırmada, prostat bezi, anterior, posterior, median, sağ lateral ve sol lateral olmak üzere 5 loba ayrılmıştır. Erişkin prostatı üzerindeki ayrıntılı anatomik ve histolojik çalışmalardan sonra Mc Neal 1968'de glandüler elemanları santral zon, periferik zon ve tranzisyonel zon olmak üzere 3; nonglandüler yapıları ise anterior fibromusküler stroma ve preprostatik sfinkter olmak üzere 2 bölgeye ayırmıştır (30,31,32). Santral Zon: Prostat bezinin tabanından verumontanuma kadar uzanan, ejakulatuar kanalların etrafını saran zondur. Proksimal üretral segmentin içinde yer alır. Glandüler komponentin %25'ini oluşturur. Büyük, irregüler yapıda asiniler içerir. Prostat kanserinin %5-10'u bu zondan gelişir (30,33). 8

Tranzisyonel Zon (TZ): Parsiyel olarak preprostatik sfinkter ve proksimal üretra ile çevrelenmiştir. Büyük bir bölümü üretranın önünde yer alır. Glandüler prostatın %5'ini oluşturmasına rağmen benign prostat hiperplazisinin gelişmesinde belirleyici bölgedir. Prostat kanserinin %15-20'si bu zondan kökenalmaktadır(33,34). Periferik Zon(PZ): Glandın posterior ve lateral bölgelerini kapsar. Tabandan apekse kadar uzanır. Glandüler prostatın %70'ini oluşturur. Transizyonel zondan cerrahi kapsül ile ayrılır. Prostat apeksinde kapsül çok zayıf olup kanserin yayılımı için uygun bir alan teşkil etmektedir. Prostat kanserlerinin %75'i periferik zondan gelişmektedir (30,33). Periüretral Gland Bölgesi: Periferal zon ve transizyonel zon duktuslarının proksimaldeki uzantısıdır. Glandüler prostatın %1'ini oluşturur (30,33). Anterior Fibromüsküler Stroma: Kalın bir konnektif doku kılıfı olup mesane boynundan başlayarak prostatın anterior yüzünü tümüyle kaplar. Orijini detrüsör kasıdır. Tüm prostat dokusunun %30'unu oluşturur ve glandüler yapılar içermez (30,33). Preprostatik Sfinkter: Prostatik üretrayı tümüyle saran düz kas sfinkteridir ve glandüler elemanlar içermez. Retrograd ejekülasyonu önlemede fonksiyon gösterdiği düşünülmektedir. 9

Prostatı oluşturan epitelyal hücreler 4 temel grupta incelenebilir: 1. Prostatik asiner veya sekretuvar hücreler: Prostatik asit fosfataz (PAP) ve PSA'nın sentezlendiği hücrelerdir. Androjen reseptörü içerirler. 2. Bazal hücreler: Bazal membranda bulunurlar ve androjen reseptörü içermezler. Bu hücrelerin lokal regülatuar maddeler salgıladıkları sanılmaktadır. 3. Tranzisyonel epitel: Ekskretuvar kanallar ve üretrada bulunur. 4. Endokrin-parakrin hücreler: Serotonin, kalsitonin, bombesin, somatostatin yapılmasından sorumlu hücrelerdir. Fonksiyonları tam olarak açıklanamamıştır (33,35). Prostatın temel kan akımı internal iliak arterin bir parçası olan inferior vezikal arterden sağlanır. Bu arter, üreter alt ucuna ve seminal veziküllere dallar verdikten sonra saat 4 ve 8 hizalarında prostata girer. İnternal pudendal arter ve orta rektal arter de prostatın beslenmesine katkıda bulunan diğer arterlerdir (33,35). Prostatı drene eden venler, prostat kapsülünün hemen üzerinde birleşerek prostatik venöz pleksusu oluştururlar. Bu venöz pleksus, derin dorsal ven ile birleşerek internal iliak venlere drene olur. Prostatik venöz pleksus, süperiorda vezikal venöz pleksus, posteriorda ise internal vertebral venöz pleksus ile devamlılık gösterir (35). Prostatın lenfatik drenajı obturator, internal iliak ve eksternal iliak lenf nodlarına doğru olur. Bu bölgelerden gelen lenfatikler iliak lenf nodları aracılığı ile preaortik lenf nodlarına drene olurlar (35). Prostatın innervasyonu inferior hipogastrik pleksus tarafından yönetilir. Parasempatik lifler pelvik splanik sinirlerden (S2-S4 seviyesinden) köken alırlar, prostatın musküler stromasına dağılırlar ve mesane kasları ile devam ederler. Sempatik sinirler tümüyle sekretuardırlar (33,36). 10

Prostatın fertilite üzerine katkısı büyüktür. Seminal plazma; prostat, seminal veziküller, Cowper ve periüretral submukozal Littre bezlerinin sekresyonundan meydana gelir. Seminal plazma volumü ortalama 2-5 ml'dir. Bunun büyük kısmı seminal vezikül sekresyonudur. Prostattan salgılanan PSA, bir seminal protein olan semenogelin in proteolizine yol açarak seminal sıvının likefaksiyonunu sağlar. Prostattan gelen sitrik asit ise semenin osmotik dengesini sağlar(37). 11

PROSTAT KANSERİ Epidemiyoloji-Etyoloji: Prostat kanseri görülme sıklığı, morbidite ve mortalitesinin yüksekliği nedeniyle dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir sağlık problemidir (38). Irk etyolojik bir faktör olarak görülmektedir. Siyahlarda beyazlara göre, beyazlarda da sarı ırka göre insidans ve mortalite daha yüksektir. Siyahlarda prostat kanseri daha erken yaşta ve daha ileri evrede teşhis edilir. Tüm yaş gruplarında siyahlarda prostat kanser insidansı beyazlardan daha yüksektir. Prostat kanserinin tüm evreleri için 5 yıllık sağkalım oranı siyahlarda %62 iken, beyazlarda bu oran %72'dir (39). Sağlık Bakanlığı 1999 verilerine göre ülkemizde erkeklerde en sık görülen on kanser türü arasında 6. sırada ve insidans hızı yüz binde 2.52 olarak bulunmuştur (41). Prostat kanseri sıklığı yaşla birlikte artar. Toplam insidans hızına bakıldığında ABD'de hız Türkiye'dekinin 16 katı kadardır. Ancak yaş grupları karşılaştırıldığında orta yaşlarda 20 katın üzerinde iken ileri yaşlarda 10 katın altına düştüğü görülmektedir. İleri yaş gruplarında ABD'de görülen fark prostat kanseri tarama programının o ülkedeki yoğunluğuna bağlanabilir, ancak orta yaşlardaki azlık, Türkiye'de bunun dışında koruyucu faktörler olabileceğini göstermektedir. İncelenmesinde yararlı olabilecek koruyucu faktörler arasında beslenme alışkanlıkları, coğrafik özellikler ve genetik akla gelmektedir (40). Mortalite oranı da coğrafi farklılık gösterir. Prostat kanserine bağlı mortalite en fazla İskandinav ülkelerindedir (42). 1990-1996 yılları arasında ABD'de prostat kanser insidansı yıl başına %2, mortalite %1.6 oranında azalmıştır (43). Prostat kanseri ölümündeki bu azalma PSA'nın tarama testi olarak kullanımının yaygınlaşması, hastaların erken evrede teşhis edilmesi ve hastalık lokalize evrede 12

iken kür sağlanabilmesine bağlanmıştır (44). Prostat kanserinin etyolojisi tam olarak bilinmemektedir ancak multifaktöriyeldir. En belirgin risk faktörleri; androjen varlığı, artan yaş, ırk veya etnik grup, diyet, genetik ve çevresel faktörlerdir (45). Prostat kanseri etyolojisinde en önemli risk yaştır. Prostat kanseri gelişme riski 39 yaşın altındaki erkeklerde 10,000'de 1, 40-59 yaşları arasındaki erkeklerde 13'de 1, 60-79 yaşları arasındaki erkeklerde 8 de 1 dir (46). Hem insidans hem de mortalite 50 yaşından sonra artar. Ancak son yıllarda yapılmış araştırmalarda prostat kanseri insidansının 50-59 yaş grubundaki hastalarda da artış gösterdiği bildirilmesine karşın, bu hastalık genellikle 65 yaş sonrasında daha sık karşımıza çıkmaktadır (47). Akrabalarında prostat kanseri olan erkeklerde insidansın yüksek olması genetik faktörlerin de etkisini düşündürmektedir. Birinci dereceden akrabalarında prostat kanseri olan erkeklerde prostat kanserine yakalanma riski genel populasyona oranla 2.1-2.8 kat fazladır. Şu ana kadar 9 adet sorumlu gen tarif edilmiştir, bunlar RNASEL/HPC1, ELAC/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK2, BRCA2, PON1, OGG1, MIC1 ve TLR4 dir. Bunların en iyi karakterize olanı HPC1 olarak bilinmektedir (48). Androjen reseptörü geninde nokta mutasyonlar ve mikrosatellit değişiklikler özellikle ileri evre prostat kanserinde karşımıza çıkmaktadır. Çalışmalarda prostat kanserinde daha birçok kromozom üzerinde de delesyonlar olduğu gösterilmiştir. Ayrıca ras-p21 onkoproteininin, bcl-2 geni tarafından kodlanan antiapopitoik proteinin ekspresyonunun telomeraz aktivitesinin, transmembran adhezyon kompleksinin, büyüme faktörlerinin prostat kanseri gelişiminde önemli yeri vardır (49). Yaş, aile öyküsü ve ırk kesin risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Olası risk faktörleri ise yağlı, düşük antioksidan (selenyum, vitamin E, likopen) ve fiber içeren diyet, hormonlar, vazektomi, mesleki çevresel faktörler (kadmiyum) ve virüslerdir. Hormonal faktörlerin prostat 13

kanseri gelişimindeki patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamış olmasına rağmen etkili olduklarına dair güçlü deliller vardır. Puberte öncesi kastre edilenlerde prostat kanseri görülmez. Sirozlu hastalarda hiperöstrojenizm nedeniyle prostat kanser insidansı düşüktür. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) ile prostat kanser riski arasında da güçlü bir ilişki mevcuttur (39). Prostat kanserinin Kuzey Amerika ve Kuzey Batı Avrupa ülkelerinde yaşayan erkeklerde ve özellikle Afrika kökenli siyah erkeklerde sık görülmesi dikkat çekicidir. Güneş ışığına daha fazla maruz kalanlarda prostat kanserine yakalanma oranlarının daha düşük olabileceği de bu coğrafi dağılımın öngörümüyle yapılan çalışmalarda belirtilmiştir (50). Doku incelemelerinde XMRV isimli yeni bir insan virüsünün, kanser hücrelerinin bulunduğu alanların hemen yakınında stromal hücrelerin yanında yerleşik olarak görülmesi de heyecan yaratıcı bir bulgu olarak ortaya çıkmıştır. Virüs taşıyan erkeklerde antikor tesbit edilmiştir. Devam eden çalışmalar sonucunda yeni tarama testleri geliştirilebileceği gibi bazı prostat kanser tipleri için aşı yapmak da mümkün olabilecektir (48). Prostat kanseri patolojisi: Prostat tümörlerini Mostofi ve ark. hücre tipini ve maligniteyi esas alarak sınıflandırmışlardır. I. Epitelyal Tümörler A. Benign: 1. Papiller adenom B. Malign: 1. Asiner adenokarsinom ( Prostat adenokarsinom) 2. Transizyonel hücreli karsinom 14

3. Skuamöz hücreli karsinom 4. Periüretral duktal karsinom 5. Papiller duktal karsinom 6. Endometrial karsinom 7. İndiferansiye karsinom 8. Müsinöz adenokarsinom 9. Papiller kistadenokarsinom 10. Adenomatoid kistik adenokarsinom II. Epitelyal Olmayan Tümörler A. Benign: 1. Leiomyom 2. Fibrom B. Malign: 1. Rabdomyosarkom 2. Leiomyosarkom 3. Fibrosarkom 4. Malign fibröz histiyositom III. Karışık Tümörler 1. Karsinoid 2. Karsinosarkom 3. Malign melanom 4. Nevüs IV. Metastatik Tümörler 15

Prostat kanserlerinin %95 ini adenokarsinoma oluşturur. Geriye kalanların ise %90 nından daha fazlası değişici epitel hücreli kanserlerdir. Adenokarsinomların %60-70 i periferik zonda, %10-20 si transizyonel zonda, %5-10 u santral zonda görülür (52). Prostat adenokarsinomlarının %85 den fazlası multifokaldir (51). Prostat adenokarsinomu grade lemesinde günümüzde en çok kullanılan ve en geçerli metot Gleason sistemidir. Bu sistemde atipi göz önüne alınmaksızın yapısal diferensiasyon değerlendirilir. Yapısal diferensiasyon 5 patern altında toplanmıştır (54,55). En iyi diferensiye olan patern grade 1, en az diferansiye olan patern de grade 5 olacak şekilde gradelenir (53). Gleason grade leri 1 ile 5 arasında değiştiği için gleason skoru da 2 ile 10 arasında değişir. Gleason skoru en fazla görülen patern ile ikincil görülen paternin toplanmasıyla elde edilir. Sadece tek patern görüldüğünde skor paternin kendisiyle toplanması ile elde edilir. İğne biopsilerinde en sık paternden sonra izlenen en kötü diferansiye patern ikinci olarak yazılmalıdır (54). Gleason skoru 2-4 arasında değişen tümörler iyi diferansiye, Gleason skoru 5-6 arasında değişen tümörler orta derecede diferansiye, Gleason skoru 8-10 arasında değişen tümörler ise kötü diferansiye olarak tanımlanır. Gleason skoru 7 olan tümörler ise bazen orta derecede diferansiye tümörler içine bazen de kötü diferansiye tümörler içinde tanımlanmışlardır (53). Gleason (4+3) tümörler Gleason (3+4) tümörlerden daha kötü prognozludur. İğne biopsilerinde gleason 2-4 arasında skor verilmemelidir (56). Bunun nedeni olarak iğne biopsilerinde patern 1 veya 2 olarak değerlendirilen paternlerin 3 hatta 4 olduğu ve buna bağlı olarak Gleason skorunun 5,6 ve hatta 7 olduğu ileri sürülmektedir. Gleason skorlarının tümör prognozu ile oldukça iyi korelasyon gösterdiği bilinmektedir. Gleason grade ine yardımcı olabilecek prognostik faktörler araştırılmaktadır. Bu faktörler biopsi örneklerinde tümörün yeri ve yaygınlığı, tümörün volumü, 16

vasküler ve lenfatik invazvon, anjiogenez ve DNA ploidy sayılabilir (57). Ancak bu faktörlerin hiçbiri günümüzde klinik kullanıma girecek güvenilirlikte değildir. Klinik Bulgular: Prostat kanserinin klinik bulguları değişkenlik gösterip benign prostat hiperplazisine bağlı oluşan, alt üriner sistem semptomlarını (dizüri, idrar akımında azalma, pollaküri, noktüri vb.) taklit edebilir. Prostat kanselerinin %70 i periferik zondan ve multifokal geliştiği için ilk dönemlerde işeme disfonksiyonu görülmez. Transizyonel zondan gelişen tümörler ise düşük evreli olup yavaş büyürler ve yayılım göstermezler. Ancak alt üriner sistem yakınmaları ile kendini gösterebilirler. Prostatik üretranın ve trigonun lokal invazyonu sonucu hastaların %15'inden azında hematüri görülür. Ejakulatuar kanala invazyonu ile hemospermi ya da azalmış ejakülat volumü görülebilir. Prostat ile rektum arasındaki Denonvillier fasyası rektuma invazyona engeldir. Ancak lokal ilerlemiş hastalıkta rektuma invazyon sonucu konstipasyon, abdominal ağrı, rektal kanama ve intermitan diyare, korporeal cisimlere invazyon sonucu ise priapizm, penil endürasyon, şişlik ve ödem görülebilir. Tümörün trigona invazyonu sonucu üreteral obstrüksiyon gelişerek renal yetmezlik, üremi, anüri, oligüri, ödem ve pulmoner ödem ile sonuçlanır (58). Bölgesel lenf nodlarına ve kemiğe metastaz ileri evre prostat kanserinde görülen sistemik bulgulardır. Vertebra ve iliak kemiğe metastaz sonucu sırt ve gluteal bölge ağrısı görülebilir. Kemik sintigrafisine göre en sık metastaz alan bölgeler lumbar ve torasik vertebralar (%74), kostalar (%70), pelvis (%60), femur (%44) ve omuzdur (%41). Metastazların %80'i osteoblastik, %4'ü osteoklastik, %16'sı ise miks tiptedir. Lenf nodlarına metastaz genellikle klinik olarak sessiz seyreder. Fakat ilerlemiş vakalarda alt ekstremitede venöz ve lenfatik dönüşü engelleyerek ödeme 17

neden olabilir. Nörolojik semptomlar prostat kanserli hastaların %20-37'sinde görülebilir (59). Epidural metastaz sonucu gelişen akut spinal kord kompresyonu ürolojik bir acildir. Kauda ekuinanın başladığı L2'nin üzerindeki lezyonlar çok ciddi seyreder. İleri evrelerde akciğer ve karaciğer tutulumu, paraneoplastik sendromlar, hematolojik komplikasyonlar (anemi, dissemine intravasküler koagulasyon) nadiren de olsa görülebilir. Metastaz nedeniyle gelişen semptomlar kötü prognoz göstergesidir ve ileri evre prostat kanseri tanısı açısından önemlidir (58). 18

TANI Tümör Belirleyiciler-Prostat Spesifik Antijen (PSA) Serum PSA sı prostat kanseri tanısı koymada bir çığır açmıştır. Güncel tanı stratejileri PRM, serum PSA sı ve sistematik biyopsi ile birlikte yapılan TRUS kombinasyonunun etkin kullanımını içerir. Ne yazık ki BPH, üretral enstrümantasyon ve enfeksiyonların serum PSA sını yükseltmesi nedeni ile PSA prostat kanseri için spesifik değildir. Her ne kadar üretral enstrümantasyon ve enfeksiyonlar klinik olarak ekarte edilebilse de yüksek serum PSA sının BPH ne mi bağlı yoksa prostat kanserine mi bağlı olduğu ayrımını yapmak halen problem yaratmaktadır. PSA yı prostat kanseri tanısına özel hale getirmek için çeşitli stratejiler araştırılmıştır. Bunların ortak amaçları yanlış-pozitif test sonuçlarını azaltmaktır. Bu spesifisiteyi ve pozitif prediktif değeri arttırır ve gereksiz biyopsileri azaltır, maliyeti düşürür, kanser tanısının morbiditesini azaltır. PSA yı prostat kanserine özel bir tanı yöntemi haline getirmek için yapılan girişimler sonucunda PSA velositesi (zamana bağlı PSA değişiklikleri), PSA dansitesi (prostat büyüklüğüne bağlı seviyelerin standardizasyonu), yaşa göre değişen PSA referans aralıkları (yaşa bağlı prostat büyümesi ve okült prostatik hastalığın ayrımı için) ve PSA formları (PSA nın serbest ve proteine bağlı formları) ortaya çıkmıştır (61). PSA velositesi: PSA velositesi, serum PSA sının değişiminin oranını anlatır. Retrospektif bir çalışmada prostat kanserli erkeklerin, prostat kanseri olmayan erkeklere göre prostat kanseri tanısı konmadan önceki yıllarda daha hızlı yükselen serum PSA ları olduğu gösterilmiştir. Serum PSA değerleri yılda 0.75ng/ml den daha hızlı yükselen erkeklerin prostat kanserine yakalanma risklerinin arttığı düşünülmektedir. Yüksek PSA velositesi, ancak birkaç serum PSA analizinin 19

aynı laboratuarda en az 18 aydan fazla sürelik bir periyod içinde yapıldığı zaman anlamlı sayılmalıdır (61). PSA dansitesi: PSA seviyeleri BPH dokusunun gramı başına yaklaşık 0.12 ng/ml yükselir. Bu nedenle BPH a bağlı olarak büyük prostatı olan hastaların PSA seviyeleri yüksektir. PSA nın prostatın völümüne olan oranına PSA dansitesi adı verilmiştir. Bazı yazarlar PSA dansitesinin 0.1 ya da 0.15 i aştığında prostat biyopsisi alınması gerektiğini savunurken, diğerleri PSA dansitesinin faydalı bir yöntem olmadığını savunmaktadır. PSA dansitesi ile ilgili olarak şu gerçekler de göz önünde bulundurulmalıdır: a. Epitel-stromal oranlar prostattan prostata değişir ve sadece epitelyum PSA üretir. b. Prostatik volümü hesaplamadaki hatalar %25 i bulur. Yaşa göre değişen PSA referans aralıkları: Normal erkekler için olan yaşa-bağlı PSA değerleri tablo 4 de gösterilmiştir. Yaş yükseldikçe PSA daki yükselmenin; BPH a bağlı prostat glandındaki büyüme, subklinik prostatit insidansının yükselmesi ve mikroskopik, klinik olarak belli olmayan prostat kanseri prevalansının artması sonucu olduğu düşünülmektedir (61). Tablo 1. Yaşa göre değişen PSA referans aralıkları (61). YAŞ ARALIĞI NORMAL PSA ARALIĞI 40-49 0-2.5 50-59 0-3.5 60-69 0-4.5 70-79 0-6.5 20

PSA nın moleküler formları: PSA daki en yeni gelişme PSA nın çeşitli moleküler formları (serbest ve proteine bağlı) olduğunun farkına varılmasıdır. Serum PSA sının yaklaşık %90 ı alfa-1-antikimotripsine bağlıdır ve daha az bir kısmı ise serbesttir veya alfa-2- makroglobulinlere bağlıdır. Bu son formda, antikorlar için kullanılan epitoplar halen kullanılmakta olan analiz yöntemlerinde mevcut değilken alfa-1-antikimotripsine bağlı PSA nın 5 epitopundan 3 ü gizli halde bulunabilir. İlk çalışmalar prostat kanserli hastaların benign hastalığı olanlara göre daha düşük serbest PSA yüzdeleri olduğunu göstermiştir. Geniş kapsamlı ve çok merkezli yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre, normal rektal tuşeli ve total PSA seviyeleri 4-10 ng/ml arasında olan erkeklerde, serbest PSA da %25 lik bir kestirim değeri yani free/total PSA oranları %25 den az olan hastalarda, prostat kanserlerinin %95 ini saptarken, gereksiz biyopsilerin %20 sini önler. %25 den fazla serbest PSA sı olan kanserlerin yaşlı hastalarda prevalansı daha yüksektir ve genellikle tümör grade i ve volümü bakımından daha az korkutucu formlarda bulunur (61). Cristensson ve ark. prostat kanseri olan ve olmayan erkekleri karşılaştırdıklarında, serbest/total PSA açısından %18 lik bir oranı sınır değer kabul etmekte oranın bu değerin altında olmasını risk kabul etmektedir (62). Değişik analiz yöntemleri için optimal kestirim seviyelerinin saptanması için ileri değerlendirme çalışmalarına ihtiyaç vardır ve bu seviyelerde ırka bağlı muhtemel değişiklikler göz ardı edilmemelidir. Prostat Biyopsisi Günümüzde prostat biyopsisi genellikle trans rektal ultrasonografi (TRUS) eşliğinde yapılmaktadır (60,61). TRUS eşliğinde yapılan prostat biyopsisi, 10 yıldan daha fazla yaşam beklentisi olan ve rektal tuşede anormallik olan ve/veya PSA seviyelerinde yükseklik olan hastalarda kesin endikedir. Prostat biyopsisinin, rektal tuşesi normal olan ve yüksek serum PSA 21

seviyeleri olan hastalara yapılması da uygundur. Hastalara, prosedür uygulanmadan 10 gün önce aspirin veya nonsteroid antienflamatuar ilaçların kesilmesi gerektiği söylenmelidir. Prosedür öncesinde komplike olmayan hastalarda uzun etkili oral florokinonlar antibiotik profilaksisi olarak başlanabilir. İmplantları olan veya kalp kapağı hastalığı olan hastalarda, 1 gr ampisilin (IM) ve 80 mg gentamisin (IM) bu tedaviye ek olarak profilakside önerilmektedir. Prosedür öncesinde barsak temizliği uygulanabilir. Prosedür için genellikle lokal anesteziye ihtiyaç duyulmaz ancak ağrılı hemoroidleri, rektal fissürleri veya proktiti olan hastalarda lidokainli jellerin kullanımı faydalıdır (60). Sistemik sekstant (6 adet) prostat biyopsisi prostat kanserinin tanısını koymada en sık kullanılan tekniktir. Biyopsiler, midsagittal çizgiden glandın lateral kenarı ve orta hattın ortasından olacak şekilde, prostatın her iki lobunun apeks, orta bölüm ve basisinden alınır. Sekstant biyopsi ile elde edilen bilgilerden prostat kanserinin tanısını koymak ve evreleme yapmak için istifade edilmeye odaklanılmıştır (61). Kanser tanı oranlarını yükseltmek amacıyla sistematik biyopsi stratejileri üzerinde yapılan çalışmalar devam etmektedir. Kanser tanısı için konvansiyonel sekstant biyopsilere ek olarak iğnenin daha laterale kaydırılmasıyla, periferik zonun bazal ve orta bölümünden alınan biyopsilerin faydası olduğu gösterilmiştir (61,49). Bu amaçla rektal tuşesi anormal veya PSA değerleri 4 ng/ml den fazla olan 235 hastada yapılan bir çalışmada, lateral biyopsilerin kanser tanı sensitivitesini %14 arttırdığı ve lezyon içinden biyopsi alma ihtiyacını ortadan kaldırdığı saptanmıştır (61). Son zamanlarda 50 cm3 den büyük prostatlarda transizyonel alandan sistematik biyopsi almanın önemine dikkat çekilmiştir. Bu amaçla RT si anormal veya PSA değerleri 4 ng/ml den 22