PROSTAT BİYOPSİSİNDE VİYANA NOMOGRAMI

T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÜROLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Hakkı Mete ÇEK PROSTAT BİYOPSİSİNDE VİYANA NOMOGRAMI (Uzmanlık Tezi) Dr. Zafer DEMİR EDĠRNE 2013

TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasındaki tüm aģamalarda yakın ilgi ve desteğini gördüğüm tez danıģmanım Sn. Prof. Dr. Hakkı Mete ÇEK e, uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım baģta Anabilim Dalı baģkanımız Sn. Prof. Dr. Uğur KUYUMCUOĞLU olmak üzere, Sn. Prof. Dr. Osman ĠNCĠ, Sn. Prof. Dr Ġrfan Hüseyin ATAKAN, Sn. Doç. Dr. Tevfik AKTOZ, Sn. Yrd. Doç.Dr. Kaan ÖZDEDELĠ ve Sn. Yrd. Doç.Dr. Hakan AKDERE ye teģekkürlerimi sunarım.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 PROSTAT BEZİ ANATOMİSİ... 3 PROSTAT KANSERİNİN EPİDEMİYOLOJİSİ... 12 PROSTAT KANSERİNİN ETYOLOJİSİ... 13 PROSTAT KANSERİNİN PATOLOJİSİ... 14 PROSTAT KANSERİNDE TANI YÖNTEMLERİ... 15 PROSTAT KANSERİNİN EVRELENDİRİLMESİ... 16 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 19 BULGULAR... 24 TARTIŞMA... 29 SONUÇLAR... 35 ÖZET... 36 SUMMARY... 37 KAYNAKLAR... 38 EKLER

KISALTMALAR PRM : Parmakla rektal muayene PSA : Prostat spesifik antijen TRUS : Transrektal ultrasonografi

GİRİŞ VE AMAÇ Günümüzde prostat kanserinin tanısında kullanılan birçok tanı yöntemi mevcuttur. Bu yöntemlerin en etkilisi transrektal ultrason eģliğinde prostat biyopsisidir. Prostat spesifik antijen (PSA) ölçümlerinin getirilmesi ve transrektal ultrasonografinin (TRUS) mevcudiyeti ile optimal prostat biyopsisinin kor sayısı tartıģma konusu olmaktadır. Klinik olarak kanseri saptamada en iyi prostat biyopsi protokolünü belirlemek için birçok çalıģma yapılmaktadır. Prostat biyopsi uygulamasında alınan parça sayısı merkezlere göre farklılıklar göstermektedir. Halen biyopsi uygulamasında alınacak parça sayısı hakkında net bir görüģ oluģmamıģtır. Bazı merkezler rutin 6-kor, bazıları 8-kor, bazıları 10-kor, bazıları 12- kor, bazıları Viyana Nomogramına göre prostat biyopsisi, bazıları da ilk biyopside uygulamak üzere satürasyon biyopsisini (16-40 kor) tercih etmektedirler. Biyopsi kor sayısının arttırılması, kanser saptama oranını yükseltir, fakat anlamsız kanserlerin gereğinden fazla ve sık tanı almasına, komplikasyon risklerinin artmasına yol açmaktadır. Aksine, az sayıda kor biyopsi, anlamlı kanserlerin atlanmasına sebep olmaktadır. Prostat hacmi önemli bir faktördür çünkü çok büyük prostatlarda az sayıda biyopsinin alınması anlamlı kanserlerin atlanmasına sebep olabilmektedir. Avustralya da Viyana Üniversitesinde Üroloji bölümünde 2006 da yapılan bir çalıģmada serum PSA 2-10 ng/ml olan erkeklerde TRUS rehberliğinde alınan biyopsi korunun optimal sayısının belirlenmesinde (hastanın yaģı ve prostat hacmini hesaba katarak) Viyana Nomogramı kullanılmıģtır (1). ÇalıĢmamızın amacı 10-kor biyopsi uygulamasına karģı belirgin bir dezavantaj oluģturmayan Viyana Nomogramına göre alınan prostat biyopsisi ile prostat kanseri yakalama baģarısını sağlayıp sağlayamadığını belirlemektir. 1

GENEL BİLGİLER Prostat, embriyolojik hayatın 3. ayında fetal testosterondan oluģan dehidrotestosteronun etkisiyle ürogenital sinüsten geliģir (2). Ġlk geliģim esnasında stromal ve epitelyal doku komponentleri arasında karģılıklı bir etkileģim vardır (3,4). Bu dönemde üretradan birçok epitelyal çıkıntılar geliģmeye baģlar. Bunlar müllerian tüberkülü ve komģu ejakülatör duktusların bulunduğu seviyenin hem altında hem de üstünde geliģirler (5). Bu solid tübüler çıkıntılar devamlı dallanarak karmaģık bir duktus sistemi oluģtururlar. Bu yapı ürogenital sinüs çevresindeki farklılaģmakta olan mezenkimal hücreler ile karģılaģır. Bu karģılaģma sonucu mezenkimal hücreler 16. haftadan itibaren tübüller çevresinde çoğalmaya baģlar ve periferde sıklaģarak daha sonra kapsül yapısını oluģtururlar. 22. haftada musküler stroma oldukça geliģmiģ bir hal alır ve doğuma kadar geliģmeye devam eder (6). 30. haftada daha önce solid yapıda olan tübüller lümenli hale gelir ve asiner yapılar oluģmaya baģlar. Prostatın glandüler epiteli invajine olan endodermal hücrelerden farklılaģır, stroma ve düz kas lifleri ise mezenkimal kaynaklıdır. Ejakülatör kanallar ise Wolf kanalı kaynaklıdır. Ancak prostat zonlarından santral zonun da Wolf kanalından kaynaklanmıģ olabileceği iddia edilmiģtir (7-9). Bu iddia prostatın değiģik zonlarından farklı ve belirli patolojik olayların kaynak almasını açıklayabilir. Doğumu takip eden 5-6. haftalardan itibaren prolifere olan duktal yapılarda sekresyon belirtileri görülmeye baģlar ve daha sonra alveolar yapılar oluģur. Bu geliģimin östrojen gibi maternal steroidler tarafında kontrol edildiğine inanılır. Maternal östrojenlerin birden azalması ile doğumu takiben ilk 5 ay esnasında prostatik involusyonal faz oluģur. Prostat bu dönemde puberteye kadar herhangi bir değiģikliğe uğramadan kalır. Puberte ile birlikte 6-7 yıl içinde glandüler elemanlar hızla geliģir ve prostat eriģkin boyutlarına ulaģır (8). 2

PROSTAT BEZİ ANATOMİSİ Erkek genital sisteminin en büyük aksesuar bezi olup, erkek üretrasının baģlangıç kısmını oluģturur. Kısmen tubuloalveolar bezlerden, kısmen de bu bezlerin arasını dolduran ara dokudan yapılmıģ olan prostat, yaklaģık 3 cm yüksekliğinde, 4 cm geniģliğinde ve 2 cm kalınlığında iri bir kestane veya ceviz büyüklüğünde olup, yaklaģık 18-20 gr ağırlığındadır. Prostat bezi, pelvis minörün aģağı bölümünde, symphysis pubisin arka sınırının gerisinde ampulla rectinin önünde, diaphragma urogenitalenin yukarısında ve mesanenin altında bulunur (ġekil 1). Kabaca koni Ģekilde olan prostat bezinin tabanı (mesaneye bakan yüzü) yukarıda, arkaya yönelmiģ apeksi (tepesi) aģağıda bulunur Prostatın tabanı komģusu olduğu mesane ile devamlılık halindedir. Apeks kısmı m. sfinkter üretra externus ve m transversus perinei profundusun üst yüzü ve fasyası ile komģudur (2,10). Prostat Bezinin Gelişimi Prostat bezi, intrauterin 3. ayda urogenital sinüs mezenģimi ve üretranın proksimal kısım endodermi tarafından oluģturulur. Üretral endoderm bezin özellikle dıģ glandular zonunu oluģtururken, bezin iç zonundaki glandular doku urogenital mezonefrik ve muhtemelen de paramezonefrik epitellerinin karıģımından oluģur. DıĢ taraf baģlangıçta solid yapıda olup, bezin tubuler kısmını oluģturur. Ġç zon ise sonradan bezin düz kaslarını, kan, lenf damarlarını ve bağ dokusunu oluģturacak Ģekilde farklılaģır. Prostat bezi doğumda küçük olup, puberteyle birlikte aniden büyür. 40 yaģından sonra da düzenli olarak büyümeye baģlar. Çok az sayıdaki erkekte tam tersine bağ dokuya dönüģerek atrofiye olur. Bunun nedeni hala bilinememektedir (10,11). Prostat Bezinin Yüzleri Prostat bezinin 4 tane yüzü vardır. Bunlar; ön yüz (fasiyalis anterior), arka yüz (fasiyalis posterior) ve iki adet alt-yan (inferolateral) yüzlerdir. 1. Ön yüz: Vertikal yönde 2,5 cm kadardır. Daha çok transvers olarak seyreden liflerden oluģmuģ bu musküler yüz, içeriye uzanarak m. sfinkter üretra internusun lifleri ile devam eder. Symphysis pubis ile bu yüz arasında yaklaģık 2 cmlik bir aralık bulunur. Spatium prevesicale (Retzius aralığı) adı verilen bu aralıkta, Santorini ven pleksusu ile bir miktar yağ dokusu bulunur (ġekil 1). Bu yüz ligamentum puboprostaticum ile her iki tarafta pubisin arka yüzüne tutunur. Ön ve yan yüzler her iki tarafta endopelvik fasyadan geliģen bir fasyal tabaka ile 3

çevrelenmiģtir. Prostatik venöz pleksus, endopelvik fasyanın bu uzantısıdır ve prostatik kılıf arasında yer almaktadır. Bu fasya ve kılıf aģağı - ön tarafta birbiriyle iyice kaynaģarak birleģir ve puboprostatik ligamentin içine girerek onunla da kaynaģırlar (2,12,13). Şekil 1. Prostat bezinin komşulukları (6) 2. Arka yüz: Transvers yönde düz, vertikal yönde ise biraz konvekstir. Anüsten yaklaģık 4 cm yukarıda olan bu yüz, ampulla recti ile iliģkide olup prostat kılıfı ve bu kılıfı çevreleyen gevģek bağ dokusu ile rektumdan ayrılmıģtır. Fötal yaģamın 4. ayında excavatio rectovesicalisin iki yaprağının embriyolojik dönemdeki füzyonu sonucunda, retrovezikal peritoneal kese, pelvis tabanına doğru inerek prostat ile rektumu birbirinden ayırır. Bu kesenin alt kısmı oblitere olur ve burada kaynaģan peritoneal katmanlar arka prostatik kılıfı oluģtururlar. Bu bölüme erkeklerde retroprostatik (veya rektovezikal) fasya kadınlarda ise rektovajinal fasya denir. Her iki cinste de bu fasyalar Denonvillier fasyası olarak adlandırılır (ġekil 1). Bu fasya, yoğun bir pelvik fasya bölümü olup, excavatio recto-vezikalisin en derin kısmından baģlayıp pelvik tabana doğru uzanır. Yukarıda vesicula seminalis ve duktus deferensin arkasında olmak üzere yukarıya yükselerek retrovezikal kesenin tabanına yapıģır ve her iki tarafta posterior vezikal Iigament ile kaynaģır. Bazı kaynaklar retroprostatik fasyayı bu bölgedeki areolar dokunun kalınlaģması olarak tanımlamaktadırlar. Prostat bezi ile rektum arasında bu fasyanın bulunması nedeniyle, rektal tuģe ile rektum duvarı prostat üzerinde hareket ettirilebilir. Prostat kanseri vakalarında, bu duvar genellikle oynatılamadığı gibi arka yüzdeki oluk da hissedilemez. Bu fasya aynı zamanda glandula vezikulosa ve duktus deferensin ampullasını rektumdan ayırır. Gerek prostat bezi, gerekse de rektum ön duvarıyla ilgili operasyonlarda bu iki yapı arasındaki çok dar olan aralığa dikkat edilmelidir. Arka yüzün üst kısmının kenarlarında (juxta vezikal kenarlar) iki tane duktus ejakulatoriusun beze girmesi nedeniyle oluģan çöküntüler bulunur (2,12,14). 4

3. Alt-yan yüzler: Sağ ve sol olmak üzere iki tanedir. Belirgin yüzler, m. levator aninin ön kısmı ile komģudurlar. Kas ile prostat bezi arasında, fibröz prostat kılıfı içerisinde venöz bir pleksus bulunur. M. levator ön kısımları pubisin etrafından arkaya doğru dönerek prostat bezinin etrafında m. levatores prostatayı oluģtururlar, m. puboüretralis adı da verilen bu kas bezi çevreleyerek askıya alır ve ince bir konnektif doku ile prostat bezinden ayrılır. Üretra prostat bezinin içinden boylu boyunca geçer. Burada utriculus prostaticus bulunur. Üretra bezin ön bölümünden ve orta üçlüsünden geçerken, duktus ejakulatoriuslar ön-alt yönde olmak üzere arka bölümde ilerleyerek üretranın prostatik bölümüne, utriculus prostaticusun iki yanına açılırlar (2,12). Prostat Bezinin Lobları Bazı tümörler prostat bezinin belli bölgelerini etkilediği için prostat bezinin loblarının tarifi önemlidir. Prostat bezinin bütün lobları disseksiyonla birbirinden ayrılabilir. Bezin loblarının tanımında anatomistler arasında küçük isimlendirme farklılıkları bulunmaktadır. Bezin rektal komģuluğunu dorsal lob oluģturur. Bu kısım hariç üretranın etrafını median lob oluģturur. Daha ön kısımda ise lateral loblar vardır. Duktus ejakulatoriusların prostat bezine girerken oluģturdukları çukurlar, bezin arka yüzünü yukarıda küçük, aģağıda ise büyük olan iki bölüme ayırırlar. Yukarıda kalan küçük bölüme lobus medius denir. Bu lob, bezin üretra ve duktus ejakulatoriuslar arasında kalan bölümüdür. Arka yüzün aģağıda kalan büyük bölümünün orta kısmında uzunlamasına bir oluk bulunur. Bu median oluk, bezi lobus dexter ve lobus sinister olmak üzere iki esas bölüme ayırır. Bu iki lob üretranın arka tarafında birbirleriyle devamlılık gösterirler. Üretranın ön-üst tarafında bu lobları birbirine bağlayan bölüme ise isthmus prostat denilir. Isthmus kısmı kapsül yapısında olup, bez dokusu içermez (2,12). Bazı anatomistler ise bezin loblarını üretra ve duktus ejakulatoriusları kullanarak adlandırmıģlardır. Buna göre, üretranın önünde kalan kısma lobus anterior, üretranın arkasında kalan kısma lobus posterior, üretra ile duktus ejakulatoriuslar arasında kalan kısma lobus medius ve yan taraflarda kalan kısımlara ise lobus lateralis (iki adet) adını verirler (ġekil 2), (ġekil 3) (2,3,6,7,9,15). Prostat muayenesi sırasında bazen düzensiz sertlikler hissedilebilir. Corpora amylacea adı verilen yapılar nedeniyle olan bu sertlikler, küresel veya elipsoid lamelli cisimler olup, histolojik kesitlerde görülürler. Sayıları yaģla birlikte artıp küçük prostat taģları oluģturabilirler. Bu küçük taģlar semende de görülebilirler Ancak büyük taģlar kanallara geçemezler ve kalsifiye taģlar oluģtururlar. Bazen yanlıģlıkla kanser tanısına neden olurlar. 5

Şekil 2. Prostat bezinin loblar (6) Şekil 3. Prostat bezinin lobları (6) Prostat Bezinin Zonları Bir baģka yaklaģımla prostat bezini oluģturan glandular doku 3 farklı alt zonda incelenebilir. Bunlardan periferal zon dokunun %70'ini, santral zon %25 ini ve transisyonel (periüretral) zon ise %5 ini oluģturur (ġekil 4). Non-glandular doku (fibromusküler stroma) periferal zonlar arasındaki aralıkları doldurur. Santral zon prostatik üretranın arkasında olmak üzere duktus ejakulatoriusu çevreler ve verumontanumun (colliculus seminalisin eski adı) apeksinde koni Ģeklini alır. Transisyonel (periüretral) zon, santral zonun apeksinde ve duktus ejakulatoriusun hemen proksimalinde prostatik üretranın distal kısmının etrafında bulunur. Bu kısmın kanalları preprostatik sfinkterin hemen aģağısında ve periferal zonun kanallarının hemen yukarısında olmak üzere prostatik üretraya girer. Periferal zon, ön kısım hariç olmak 6

üzere santral transisyonel zonu ve prostatik üretrayı çevreler. Ön kısım ise fibro-musküler stroma ile doldururlar. Bu dokuda prostatik üretranın etrafında, mukus salgılayan basit bezler yer alır. Bu basit bezler kadın üretrasındaki bezlerle aynı özelliktedirler. Prostat bezinin zonal anatomisi özellikle klinik olarak çok önemlidir, çünkü birçok karsinoma periferal zon kaynaklıdır. Hâlbuki benign prostat hipertrofisi transisyonel zonu tutar. Duktus ejakulatoriusu çevreleyen santral zon nadiren hastalıklardan etkilenir. Zonal anatomi bazı radyolojik görüntüleme metodlarında da önemli olup bu zonlar birbirinden ayırd edilebilir. TRUS santral ve periferal zonlar genellikle uniform bir yapıda gözükürler ve düģük seviyeli ekojeniteye sahiptirler. Oysa prostatik üretra daha az bir ekojeniteye sahip bir doku ile çevrelenir. Bu doku preprostatik sfinkter, periüretral bez dokusu ve transisyonel zondur. Duktus ejakulatoriusları görmek için bezin sagittal taraması yapılmalıdır. Glandula vezikulosa ise hipoekojenik ya da anekojenik özelliktedir. Magnetik rezonansta T2-ağırlıklı görüntülerde de zonal anatomi incelenebilir. Normal periferal zon yüksek yoğunlukta iken, santral ve transisyonel zon nispeten daha az yoğunluktadır. Verumontanum santral zonun ortasında daha fazla yoğunlukta olduğu için rahatlıkla görüntülenebilir. YaĢın ilerlemesiyle normal olarak zonların iliģkileri değiģebilir. Santral zon atrofiye olurken, transisyonel zon büyür ve sonradan benin prostat hipertrofisi oluģturabilir. Bu durumda sıklıkla hipertrofiye olmuģ transisyonel zonun kenarlarında, periferal zonun sıkıģtırılması sonucunda düģük sinyalli bir bant oluģur (5,16). Şekil 4. Prostat bezinin zonları (16) 7

Bunlar: Prostat Bezinin Fasyaları Prostat bezi 3 farklı ve birbirinden ayrılabilen fasyal tabakalara sahiptir (5,10,12,16). 1. Capsula prostatica (Prostatik fasya): Bez dıģ taraftan, pelvik fasyadan köken alan ince ve sağlam fibröz bir kapsülle (capsula prostatica) sarılmıģtır. Bu kılıf öne ve yana doğru direkt olarak devam etmektedir. Dorsal venin majör dalları bu kapsül ile birlikte ilerlerler. Sinir ayrılması sırasında bu kılıf yerinde bırakılmalıdır. Fibröz kapsül ön tarafta puboprostatik ligamentlerle devam ederek pubise tutunur. AĢağıda ise m. sfinkter üretra externus, m. transversus perinei profundus ve perinenin derin fasyaları ile devam eder. Arka kısımda kılıfın kökeni farklı olup tamamen avaskülerdir. Beze sıkıca yapıģmıģ olan fibröz kılıf, bezin içine fibromusküler bölmeler göndererek, bezi daha küçük bölümlere ayırır. 2. Fascia subseroza (Levator fasyası): Prostat kapsülünün dıģında, pelvik fasyanın organlar üzerindeki devamı olup, oldukça gevģek bir tabakadır. Bu tabaka pelvik kaslara komģudur. Prostat bezi apeksinin distalinde levator fasya, m. sfinkter üretra externusun üzerini çevreler. Prostat bezini besleyen kan damarları ve otonom sinirler levator fasya ile prostatik fasya arasında ilerledikleri için burada çok dikkatli olunmalıdır. 3. Denonvillier fasyası (Retrovezikal fasya): Oldukça hassas bir bağ doku tabakası olup, rektum ön duvarı ile prostat bezi arasındaki çok dar ve klinik olarak çok önemli olan aralıkta yer alır. Prostat bezini oluģturan tubuloalveolar bezlerin sayısı 30-40 adet olup, kanalları kısmen birleģerek, kısmen de ayrı ayrı olarak, bazıları colliculus seminalis üzerine, bazıları da bu kabartının yanlarındaki sinüs prostaticus lara 20-30 adet delikle açılırlar. Prostat bezi kanallarında bir miktar salgı depo edebilir. Ejakulasyon sırasında ara dokuda bulunan kasların kasılması ile buradaki salgı üretraya boģaltılır (2,7,15). Prostat içinde 3 tip bez vardır. Bunlar: a. Mukozal bezler: En içte yer alırlar ve mukus salgılarlar. b. Submukozal bezler: Bezin ortasında yer alırlar. c. Esas prostatik bezler: Bezin dıģ, kısmında yer alırlar. Prostat salgısının büyük kısmını oluģtururlar. Prostat kanseri genellikle bu bezlerden geliģir (5,10,11,16). 8

Prostat Bezinin Salgısı, İçeriği ve Fonksiyonu Semenin %60 kadarı glandula vezikulosadan, %20 kadar prostat bezinden, %10 kadarı duktus deferensten %10 kadarı da küçük müköz bezlerle glandula bulbouretralisten gelen salgılarla oluģturulur. Prostat salgısı içinde bulunan maddeler, meninin 20-30 dakika içinde akıģkan hale gelmesine (likefaksiyon) neden olmaktadır. Prostat sıvısı alkalen yani baziktir. Kadında vajinanın ph'sı asidik olup, 3,5-4,0 dür. Spermler ise ortamın ph'sı 6.0-6.5 olana kadar optimal hareketlilik göstermezler. Prostat bezinin salgısının ph sının bazik olması nedeniyle ortam nötralize edilir ve spermlerin hareketliliği sağlanır. Bu da fertilizasyon için Ģarttır. Salgının bir kısmı idrarla atılır ama esas kısmı ejakulasyonda semenle birlikte atılır. Bu salgı keskin bir koku veren spermin hormonu içerir. Prostatik sıvı su, sitrik asit, asit fosfataz, amilaz, kolesterol, kalsiyum, çinko, tamponlayıcı tuzlar, fosfolipitler, prostaglandinler, fibrinojen, seminalplasmin adı verilen antibiyotik, 3-mikroseminoprotein ve PSA içerir. Bu salgılar spermleri hareketlendirmeye ve vagina ortamının asiditesini nötralize etmeye çalıģırlar. PSA, ejakulasyondan sonra meniyi sıvılaģtıran serin proteaz içerir. Asit fosfataz ve PSA'nın serum değerleri prostatik karsinomanın belirlenmesinde önemli değerlerdir. Prostat bezi, bir pıhtılaģma enzimi ve fibrinolizin içeren ince, süte benzer bir sıvı salgılar. Ejakulasyon sırasında prostat bezinin kapsülü, duktus deferensle eģ zamanda olmak üzere kasılır. Böylece ince, sütümsü prostat sıvısı semene karıģır. Prostat sıvısındaki bu pıhtılaģma enzimi, glandula vezikulosadan gelen fibrinojeni etkileyerek zayıf bir pıhtı oluģturur. Bu olay uterus serviksinde ve vajinanın derinliklerinde semenin tutulmasına yardımcı olur. Pıhtı, sonraki 15-30 dakika içinde prostattan gelen profibrolizinden oluģan fibrolizinlerle çözünür ve eritilir. Ejakulasyon sonrası ilk dakikalar içinde, belki de pıhtının viskositesi nedeniyle, spermler giderek hareketsiz kalırlar. Pıhtının çözülmesiyle birlikte, spermlerin yeniden yüksek hareketlilik kazandığı görülür. Prostat bezinin salgısı içinde bulunan ve seminalplasmin denilen antibiyotik, penisilin, streptomisin ve tetrasiklinin antimikrobial aktivitesine benzer aktivite gösterir. Bu sayede vaginada bulunan bakteriler yok edilerek spermlerin vajinal ortamda enfeksiyonla karģılaģması önlenerek fertilizasyona yardımcı olunur. Bez epitelinde nöron spesifik enolaz, kromogranin ve serotonin içeren çok sayıda nöroendokrin hücreler de bulunur. Henüz tam fonksiyonları bilinmeyen bu yapıların sayıları orta yaģtan sonra gittikçe azalmaktadır. Prostat salgısı içinde bulunan yüksek orandaki kolesterol içeren birçok yüzer vezikül, devamlı Ģekilde, sperm akrozomunu çevreleyen membrana geçer ve yerleģir Bu Ģekilde akrozom membranının sağlamlaģması sağlanırken, enzimlerin serbestleģmesi de engellenir. Ejakülasyon 9

sonrası, vajinada depolanan spermler ve kolesterol vezikülleri uterus sıvısına katılır. Sonraki birkaç saat içinde kolesterolün büyük miktarda kaybolduğu görülür. Bu durumda spermin baģ bölgesindeki membran zayıflar. Ejakulasyonla birlikte, spermin baģ bölgesindeki membranın kalsiyum iyonlarına karģı geçirgenliği artar. Böylece prostat salgısı içinde bulunan kalsiyum, sperme büyük miktarlarda girer, böylece spermin flagellatının aktivitesini değiģtirir. Spermin artık eski güçsüz dalgalı hareketine karģıt olarak, güçlü hareketlere baģladığı görülür, Buna ek olarak, kalsiyum iyonları akrozomun, baģ bölümünde membranın intrasellüler yapısında değiģimlere neden olarak, sperm akrozom enzimlerini hızlı ve kolayca serbestleģtirecek hale getirir. Bu değiģim sayesinde sperm ovumu çevreleyen granüloza hücre kitlesine doğru hareket eder ve hatta ovumun zona pellucida bölgesine girmeye çalıģır. Belirtilen tüm bu değiģiklikler olmadan, sperm fertilizasyon için ovuma gideceği yolu bulamaz (5,15-18). Prostat Bezinin Arterleri A. vezikalis inferior, a. pudenta interna ve a. rektalis medianın dalları ile beslenir. Bu arterlerin dalları bez ile mesanenin birleģtiği yerde arka - dıģ bir hat boyunca bezi delerek içine girerler. A. vezikalis inferior, glandula vezikulosaya ve mesane tabanına birkaç küçük dal verdikten sonra, iki tane büyük grub prostatik damarlar halinde sona erer. Mesane boynu ile prostatın birleģtiği yerde beze giren arterler, mesane boynu ve üretranın periüretral kısmını beslerler. Prostatın transüretral rezeksiyon sırasında sıklıkla bu arterler saat 5 ve 7 yönünde karģımıza çıkmaktadırlar. Lateral pelvik fasyada pelvis yan duvarı boyunca uzanan kapsüler dallar, prostat bezinin dıģ kısımlarını beslerler. Arterlerin yanında venleri de içeren bu kapsüler damarlar, aynı zamanda da kavernöz sinirlerin dayanacağı bir iskelet görevi görürler Böylece nörovasküler demetler oluģur. Bu demetler mikroskobik kavernöz sinirlerin belirlenmesinde yardımcı olan makroskobik landmarklardır. Prostat Bezinin Venleri Bütün prostat venleri v. iliaka interna ve vezikal venlere drene olur Prostattan çıkan venler bezin alt ve yan taraflarında plexus prostatikusu oluģtururlar (ġekil 4). Bu pleksusa prostat cerrahisi sırasında çok dikkat edilmelidir. Venöz ağların hasar görmesi çok ciddi kanamalara yol açabilir. Kapsül etrafında oluģan bu venöz pleksusa gelen en önemli dal v. dorsalis penis profundadır. Bu ven, penisin derin fasyası olan buck fasyasının altında olmak üzere penisi terkederek urogenital diyaframı deler. Burada 3 büyük dala sahiptir. Bunlar; 10

1. Superfisial dal: Prostat ve mesane boynunun üzerinde olmak üzere orta hatta seyreder. Retropubik operasyonlarda kolaylıkla görülebilir. Mesane ve pelvik yan duvarlarına birleģtirici dallar verir. 2. Sağ ve sol lateral pleksuslar: Mesane boynuna doğru arkaya dıģa giden bu pleksuslar daha sonra obturator ve vezikal pleksuslar ile birleģirler. Bunlara ilave olarak prostat bezinin ön tarafında bezin apeksi çok yoğun vasküler bir dorsal venöz pleksus ile çevrelenmiģtir. Buna santorininin dorsal venöz pleksusu denir. Prostatın etrafındaki venöz pleksus ile external vertebral venöz pleksus (ektradural venöz pleksus) arasında bağlantılar bulunmaktadır. External vertebral pleksus ise daha içeride bulunan internal vertebral pleksus (Batson pleksusu) ile bağlantılıdır. Batson pleksusu vertebra korpusundan gelen v. basivertebralislerin drene olduğu pleksus olup, yukarıda ve aģağıda olmak üzere tüm vertebral kanal boyunca medulla spinalisi sarar. Yukarıda dura sinüslerinden marginal sinüs ile bağlantılı olduğu için bu pleksus abdomen ve pelvisteki patolojilerin hematojenik yolla beyine geçmesine neden olan yapıdır. Tüm bu bağlantılarda kapakçık bulunmamaktadır. Özellikle öksürme, aksırma, ıkınma ve geğirme gibi karın içi basıncı arttıran durumlarda, prostatın venöz akımı tersine dönerek eksternal vertebral pleksusa gider. Böylece prostat kanseri sırasında prostat bezinin bir kısım kanı kalbe gitmeden direkt olarak vertebra korpuslarına ve beyine gider. Bu bağlantılarla prostat kanserinin, uzak kemik metastazı olarak da adlandırılan vertebralara, kafa kemiklerine ve beyine neden metastaz yaptığı açıklanabilmektedir. Sonuç olarak prostat kanserinin bazı hematojenik metastazlarını iki yolla kısaca ifade edebiliriz. Prostat Bezinin Lenf Drenajı Esas olarak internal iliak lenf düğümleri olmak üzere, sakral ve obtorator lenf düğümlerine drene olur. Bezin arka yüzündan çıkan bir lenf damarı, mesanenin lenf damarlarına katılarak external iliak lenf düğümlerinede drene olur. Yine ön yüzden ayrılan bir lenf damarı da üretranın membranöz bölümünün damarlarıyla birlikte internal iliak lenf düğümlerine drene olur. Prostat Bezinin İnnervasyonu Pleksus hipogastrikus inferior (Pleksus pelvikus): Pleksus hipogastrikus süperior, aorta abdominalis üzerinde aģağıya doğru inerken sağ ve sol hipogastrik sinirlere ayrılır. Bunlar ekstraperitoneal bağ dokusu içinde aģağıya inerek pelvise girer. Daha sonra internal iliak damarların medialinde, pelvis yan duvarında ve anüsten yaklaģık olarak 5-11 cm yukarıda pleksus hipogastrikus inferioru (pleksus pelvikus) oluģturur. Bu pleksusa gelen pelvik splanik 11

sinirler, medulla spinalisin S2-S4 segmentlerinden gelen parasempatik ve torakolumbar segmentlerinden gelen sempatik lifler içerirler. Pelvik pleksus, mesane, ureter, testisler, glandula vesikulosa, prostat ve rektum gibi pelvik organların ve dıģ genitallerin otonomik innervasyonunu sağlar. Prostatı innerve eden sinirler prostat kapsülü ve Denonvillier fasyasının dıģ tarafından geçerek beze ulaģır. Prostat bezine girdikleri yerde bezin kapsülünü delerler. Membranöz üretra ve korpus kavernozumlara giden dallar da prostat ve rektum arasında arkaya dıģa doğru ilerleyerek, lateral pelvik fasyasında olmak üzere prostatik kapsülün dıģ tarafından geçerler. Prostatik kapsül çok sayıda sinir lifleri ve ganglionlarla çevrelenmiģtir. Buna pleksus prostatikus veya pleksus periprostatikus adı verilir. Pleksus hipogastrikus inferiorun alt kısmının devamı Ģeklinde olan bu pleksus, prostat bezinin tabanına ve yan taraflarına giren kalın sinirlerden oluģur. Sinirlerin büyük çoğunluğu m.sfinkter üretra internus (preprostatik sfinkter) olmak üzere, ön fibromusküler stromaya ve periferal zona giderler. Nöropeptid -Y ve vazointestinal polipeptid içeren bu sinirler subepitelial konnektif dokuda, bezin düz kaslarında yerleģmiģ olup, gerektiğinde vazodilatasyona neden olurlar. Prostat, glandula vezikulosa, prostatik üretra, duktus ejakulatorius, korpus kavernozum penisler, korpus spongiosum penis, membranöz ve spongioz üretra ile glandula bulboüretralisi innerve eden sinirleri içeren nörovasküler demetler birarada bulunurlar fakat birbirinden ayrılabilirler. Prostatektomi sırasında prostatın hemen yakınından geçen, penise giden damar ve sinirler korunmalıdır. Bu durum post operatif dönemdeki seksüel fonksiyonların devamı için Ģarttır. Bu sinirler zarar görürse empotans oluģur (2,7,9,12). PROSTAT KANSERİNİN EPİDEMİYOLOJİSİ Prostat adenokarsinomu, tüm dünya erkeklerinde en sık görülen kanserlerden dördüncü sırada yer almaktadır (19). Ġnsidansı Batı toplumunda diğer dünya ülkelerine göre daha yüksektir. Mortalite oranı da coğrafi farklılıklar gösterir, prostat kanserine bağlı mortalite en sık Ġskandinav ülkelerinde görülür (20). Prostat kanseri Amerika'da kansere bağlı ölümlerde 55-74 yaģ grubunda üçüncü, 75 yaģ üst grupta ise akciğer kanserinden sonra ikinci sırada yer almaktadır (21). Türkiye'de ise insidansı 6.sırada yer alırken kansere bağlı mortalite nedenleri arasında 3.sırayı almaktadır (22). Prostat kanserinin bu kadar sık görülmesine rağmen bir diğer özelliği de birçok vakada klinik belirti vermeden bulunabilmesidir. Otopsi serilerinde 20 yaģındaki erkeklerin yaklaģık %20'sinde, 50 yaģında %30'unda, 80 yaģındaki erkeklerin ise %70'inde prostat kanser odaklarına rastlanmaktadır (23). 12

PROSTAT KANSERİNİN ETYOLOJİSİ Prostat kanserinin kesin nedeni bilinmemektedir, ancak epidemiyolojik araģtırmalar hastalığın geliģmesinde rol oynayabilen çeģitli faktörlerin olduğunu göstermiģtir. Bu faktörlerin kanser-zaman-doz iliģkisine sahip olduğu ve adolesan çağda baģlayıp tüm yaģam boyu devam ettiği açıktır. Bu faktörler; Genetik Faktörler ÇeĢitli çalıģmalar prostat kanserli hastaların akrabalarında yine prostat kanseri insidansının yüksek olduğunu göstermiģtir Amerika daki zenciler dünyada en yüksek prostat kanseri insidansına sahiptirler. Hastalık Afrikalı zencilerde çok daha az sıklıkta görüldüğü için bu yüksek insidans tümüyle genetik temele dayandırılmamaktadır. Amerikalı beyazlarda prostat kanseri insidansı zencilerin yarısı kadardır. Klinik olarak manifest prostat kanseri insidansındaki ırksal ve ulusal farklılığa karģın, birçok otopsi çalıģmalarında bulunan insidental prostat kanseri prevalansında tüm ırk ve uluslarda benzerlik saptanmıģtır. Hormon Faktörleri Bazı gözlemler hormonal faktörlerin prostat kanserinde etiyolojik olarak önemli olduğunu göstermiģtir. Bu gözlemler; Bazı prostat kanserlerinin androjene bağımlı olması, Östrojen ve androjenlerin kronik alınımı ile bazı fare türlerinde prostat kanseri oluģturulması gerçeği, Eniklerde prostat kanseri oluģmadığı gerçeği, Sklerotik prostat atrofisi ile prostat kanserinin sıklıkla birlikte bulunmasıdır. Prostat kanserinin 50 yaģ üzerinde görülmesi endokrin sistemde yaģlılıkla meydana gelen değiģiklikler ile ilgilidir YaĢlılıkta serum testosteron seviyesi düģer ve androjen/östrojen oranı östrojen lehine değiģir. Diyet Hayvansal yüksek olduğu batılı diyet uygulayan kiģilerde prostat kanseri mortalitesi daha yüksek bulunmuģtur. YeĢil ve sarı bitkilerin (A ve C vitamini içeriği nedeniyle) bu hastalıkta koruyucu etkilerin olduğu düģünülmektedir. Yüksek yağ içeren diyetin, kolesterol 13

ve steroid metabolizmasını değiģtirdiği düģünülmektedir. Çevre Faktörleri Prostat kanserinde kimyasal karsinojenler ve promatörleri etiyolojik faktör olarak gösteren epidemiyolojik çalıģmalar vardır. Bu faktörler: Otomobil egzost dumanı Partiküller hava kirliliği Kadmiyum Gübre yapım endüstrisinde kullanılan kimyasal maddeler Lastik yapım, boyama ve gemi yapım endüstrisinde kullanılan kimyasal maddeler Yayıncılıkta kullanılan kimyasal maddeler PROSTAT KANSERİNİN PATOLOJİSİ Prostat bezinde ortaya çıkabilecek malign tümörlerin sınıflaması Tablo l'de gösterilmiģtir. Prostat kanserlerinin %95'ini prostatik asiner hücrelerde geliģen adenokarsinom oluģturur. Geriye kalanların ise %90'ından fazlası değiģici epitel hücreli kanserlerdir. Prostat adenokarsinomlarının değerlendirilmesinde, Gleason sistemi giderek tüm dünyada daha fazla oranda kabul görmektedir (24). Tablo 1. Prostat kanserlerinin patolojik sınıflaması (24) I- EPİTELYAL A. Adenokarsinom Saf duktal Müsinöz B. Değişici Epitel Hücreli Karsinom Ġntraduktal DeğiĢici Epitel Hücreli Karsinom Ġnvaziv DeğiĢici Epitel Hücreli Karsinom Skuamöz Hücreli Karsinom C. Nöroendokrin Karsinom Nöroendokrin Peptid Ġçeren Adenokarsinom Karsinoid Tümör Küçük Hücreli Karsinom II- STROMAL TÜMÖRLER A. Rhabdomyosarkom B. Leimyosarkom III- SEKONDER TÜMÖRLER A. Lenfoma B. Mesane Değişici Epitel Hücreli Karsinomu İnvazyonu C. Kolon Adenokarsinomu İnvazyonu D. Metastaz 14

PROSTAT KANSERİNDE TANI YÖNTEMLERİ Prostat kanserinin tanısında kullanılan en önemli tanı araçları, serum PSA ölçümü, parmakla rektal muayene (PRM) ve TRUS dur. Prostat kanseri tanısı, PRM de saptanan anormallikler veya yüksek serum PSA düzeyleri sebebi ile yapılan prostat biyopsisi ile konulur. Parmakla Rektal Muayene Bilinen en eski tanı yöntemidir. Erken tanıda ve tarama testi olarak kullanımını kısıtlayan en önemli özelliği lokalize prostat kanseri vakalarını tanımlamadaki düģük duyarlılığıdır. PRM ile çoğu kez lokalize olarak tanımlanan vakaların, cerrahi sonrasında %50'sinde daha yüksek evreli tümörlerin olduğu izlenmiģtir (25). Jewetz ve ark. (26) PRM de saptanan Ģüpheli lezyonların %50'sinde biyopside prostat kanseri saptandığını bildirmiģtir. Günümüzde PRM'nin prostat kanseri için pozitif prediktif değerinin %21 ile %53 oranında olduğu bilinmektedir. Bu yüksek oranlar nedeniyle PRM de Ģüpheli lezyonu bulunan tüm hastalara serum PSA değeri ne olursa olsun prostat biyopsisi önerilmektedir. Prostat Spesifik Antijen Prostat kanseri tanısında, evrelendirilmesinde ve hastaların izleminde kullanılan en önemli tümör belirleyicisidir. PSA 9.kromozomda lokalize insan kallikrein geninin 34 kilodalton ağırlığında, glikoprotein yapılı bir ürünüdür. Serin proteaz aktivitesine sahiptir. Fizyolojik görevi seminal plazmanın likefaksiyonunu sağlamaktır. PSA prostat sıvısında seruma göre 1 milyon kat fazla konsantrasyonda bulunur. PSA, prostat kanserine değil, prostat epiteline özellikli bir moleküldür. Yüksek grade'li tümörlerde PSA'nın patolojik evreyi predükte etme gücü azalır. Orta ve iyi diferansiyel tümörlerde ise artar (27). Günümüzde PSA'nın ve PRM nin tek baģına kullanılmasına kıyasla prostat kanseri tanı oranını ve PRM nin prostat kanseri tanısındaki prediktif değerini arttırdığı bilinmektedir. PSA ayrıca, klinik olarak önemli prostat kanserinin organa sınırlı iken yakalanma oranını da arttırmaktadır. Transrektal Ultrasonografi 1950'lerde sadece rektum hastalıkları için geliģtirilen TRUS cihazları 1975'den sonra bir seri teknolojik geliģmelerle prostat kanserinin tanısında kullanılır hale gelmiģtir. Shinohara ve ark. TRUS ile saptadıkları kanserlerin değerlendirilmesinde %60'ının 15

hipoekoik, %39'unun izoekoik, %1'inin de hiperekoik olduğunu saptamıģlardır (28). Transrektal ultrasonografinin en önemli özelliği PRM ile tanımlanamayan birçok kanser odağını tanımlamasıdır. PRM ye göre %4 oranla daha fazla kanser olgusunu yakalamaktadır. TRUS ile tanımlanan Ģüpheli alanlardan veya rasgele yapılan sistemik biyopsiler ile kanser yakalanma insidansı daha da artmıģtır. TRUS ile prostatın zonal anatomisi ortaya konabilir ve prostat dokusunun özellikleri incelenebilir. TRUS un prostat kanserini tanımlayabilmesini değerlendirmek amacıyla Carter ve ark. (29) radikal prostatektomi uygulananlarda yaptığı çalıģmalarda TRUS un yalancı pozitiflik oranının yüksek olduğunu ve klinik olarak kanser Ģüphesi olmayan olgularda kanserin ortaya konmasında iyi bir metot olmadığı saptanmıģtır. TRUS un pozitif prediktif değerinin düģük olduğu (yaklaģık %30) ve bunun sonucunda birçok hastaya gereksiz biyopsilerin yapıldığı belirtilmektedir. Özetle TRUS tek baģına yetersiz kalmıģtır. Transrektal Ultrason Eşliğinde Prostat İğne Biyopsisi Transrektal ultrason, prostat kanserinin erken tanısında yeterince güvenilir değildir (30,31). Bu nedenle prostat kanseri erken tanısında serum PSA düzeyi yüksek veya PRM de kanser Ģüphesi olan bir hastadan TRUS bulgularına bakılmaksızın biyopsi alınmalıdır. TRUS un asıl iģlevi prostat biyopsilerinin alınması sırasında biyopsilerin alınacağı bölgelerin doğru olarak seçilmesidir. Sistematik biyopsiler sağ ve sol prostat loblarının periferal zonlarından apeks, median ve bazis bölgelerinden alınır. Sistematik biyopsilere ek olarak TRUS da saptanan lezyonlardan da biyopsi alınabilir (32-34). Kliniğimizde de önceleri 6-kor sekstant biyopsi alınmaktayken, sonraları 8-kor ve 10-kor sistematik biyopsiler alınmıģtır. PROSTAT KANSERİNİN EVRELENDİRİLMESİ Prostat kanserli hastalarda prognozun değerlendirilmesi ve uygun tedavinin belirlenmesi amacıyla hastalığın doğru evrelendirilmesi gereklidir. Bu amaçla PRM, serum tümör belirleyicileri, histolojik grade, görüntüleme yöntemleri ve pelvik lenfadenektomi kullanılır. Klinik evreleme hastalığın patolojik evresini doğru olarak belirlemesi ile yetersiz kalabilse de prognozun belirlenmesi ve tedavi yönteminin seçiminde baģvurulan en önemli metoddur. Günümüzde birkaç farklı evreleme sistemi bulunmakta birlikte en sık kullanılan sistem 1997 yılında American Joint Committee on Cancer International Union Against Caner in modifiye ettiği TNM kalsifikasyon sistemidir (Tablo 2), (ġekil 5) (35). 16

Radikal prostatektomi ve pelvik lenf nod disseksiyonu sonrası spesimenlerin histolojik değerlendirilmesi ile yapılan evreleme ise patolojik evrelendirme olarak tanımlanır. Patolojik evrelendirme prognozun belirlenmesi açısından klinik evrelendirmeye göre daha yararlıdır. Tablo 2. Prostat kanserinin TNM sistemine göre evrelendirilmesi (35) TNM TX TO T1 Tla Tlb Tlc T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 PT2 pt2a pt2b pt3 pt3a pt3b pt4 NX NO Nl MX M0 M1 Mla Mlb Mlc Tanım Primer Tümör, Klinik (T) Primer tümör değerlendirilemiyor Primer tümörle ilgili bulgu yok Klinik olarak palpe edilemeyen veya görüntülenemeyen tümör TUR materyalinin %5'inden veya daha azında insidental saptanan tümör TUR materyalinin %5 'inden fazla insidental saptanan tümör PSA yüksekliği sebebiyle yapılan iğne biyopsisinde tanısı konulan tümör Prostata sınırlı palpabl tümör Tümör bir lobda Tümör iki lobda Prostat kapsülünü aģmıģ Ekstrakapsüler (tek veya çift taraflı) Seminal vezikül tutulumu Tümör fikse veya seminal vezikül harici komģu organ tutulumu: mesane boynu, dıģ sfinkter, rektum, levator kasları ve veya pelvik duvar Primer tümör, Patolojik (pt) Organa sınırlı Tek taraflı Çift taraflı Ekstraprostatik yaydım Ekstraprostatik yayılım Seminal vezikül tutulumu Mesane, rektum tutulumu Bölgesel lenf nodları (N) Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor Bölgesel lenf nodu metastazı yok Bölgesel lenf nod metastaz Uzak metastaz (M) Uzak metastazların varlığı değerlendirilemiyor Uzak metastaz yok Uzak metastaz var Bölgesel lenf nod dıģında tutulum Kemik tutulumu Diğer bölgede tutulum 17

Şekil 5. Primer tümörün evrelere göre şematik görünümü (35) 18

GEREÇ VE YÖNTEMLER Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulundan 03.10.2012 tarih, 20/03 karar numarası ve 2012/164 protokol kodu ile etik kurul onayı alındı (Ek 1). Prostat kanseri tanısındaki etkinliğini saptamak amacıyla çalıģmamızda, serum PSA değeri 2,5 ng/ml üzerinde ve/veya PRM de prostat kanseri lehine bulgu saptanan hastalara TRUS eģliğinde 10 kor prostat biyopsisi ile birlikte Viyana Nomogramına göre alınan biyopsi protokolü uygulanmıģtır. Tüm hastaların biyopsi öncesi demografik bilgileri, yaģı, serum PSA düzeyleri ölçülüp, PRM muayeneleri yapılmıģ ve elde edilen bulgular kaydedilmiģtir. Hasta Hazırlığı Transrektal ultrasonografi incelemesi yapılacak her hastaya, iģlem hakkında doktor tarafından bilgi verildikten sonra onam formu doldurulmuģtur. Hastalar; implantlar, kalp kapak hastalığı ve allerji açısından sorgulanmıģlardır. Özellikle prostatit gibi aktif ürolojik hastalık varlığında hastaların prostat biyopsi iģlemi tedavi sonrasına ertelenmiģtir. Hastalar özellikle antikaogulan tedavi açısından sorgulanmıģ ve bu tedaviyi alan hastalardan kardiyolog ya da ilgili doktorun bilgisi dâhilinde biyopsi iģleminin 10 gün öncesinden antikaogulan ilaçların kesilmesi istenmiģtir. Barsak Hazırlığı Barsak temizliği için hastalara TRUS biyopsi uygulamadan önceki gün akģam saat 21.00 de ve iģlemden yaklaģık 2 saat önce olmak üzere ikiģer adet laksatif amaçlı sorbitol ve gliserin içerikli lavmanı (Libalaks lavman) rektal yoldan uygulamaları söylenmiģtir. Biyopsi 19

iģlemi genelde öğleden önce yapılmıģ ve hastaların kahvaltı ederek gelebilecekleri bildirilmiģtir. Antibiyotik Kullanımı Prostat biyopsi iģleminden 1 gün önce akģam saat 21.00 de ve biyopsi sabahı iģlemden önce olmak üzere siprofloksasin 500 mg tablet reçete edilmiģ ve biyopsi iģleminden sonra 5 gün süre ile 2x1 kullanmaları önerilmiģtir. Hasta Pozisyonu Hastalar sol lateral dekübitus pozisyonunda, dizler iyice karnına çekilerek yatırılmıģlardır. Hastalara kalçası masanın kenarına gelecek ya da masadan biraz taģacak Ģekilde pozisyon vermek prob ve biyopsi tabancasının manipülasyonunu kolaylaģtıracağından hastalar bu pozisyonda yatırılmıģlardır. Transrektal Prostat Biyopsi Uygulaması Kliniğimizde TRUS biyopsi iģleminde Logiq 5 Expert model General Electric Ultrasonografi cihazı ve biplaner multisektör 5-7,5 MHz transrektal ultrason probu kullanılmıģtır (ġekil 6). Şekil 6. Prostat biyopsilerinin yapıldığı ultrason cihazının görüntüsü Hastalarda prostat biyopsileri yaylı sistem ile çalıģan biyopsi tabancası kullanılarak TRUS eģliğinde 18 gauge Tru-cut otomatik biyopsi iğnesi ile alınmıģtır (ġekil 7). 20

A Şekil 7. Biyopsi tabancası: A-Tru-cut otomatik biyopsi tabancası, B-İğnesi B Hastaları lateral dekübitus pozisyonuna yatırıldıktan sonra transrektal ultrason probu ile rektumdan girilmiģtir. Prostat görüntülendikten sonra prostatın her iki taraf, damar ve sinir demetlerinin geçtiği veziko prostatik bölgeye 2,5 cc sağ ve 2,5 cc sol olmak üzere %2 Lidokain uygulanmıģtır (ġekil 8). A B Şekil 8. Lokal anestezi uygulanan prostat lokalizasyonu: A-Aksiyel, B-Sagital kesit Lokal anestetik madde uygulandıktan sonra ilacın anestezi etkisini gösterene kadar olan sürede prostatın TRUS muayenesi ve hacim ölçümü yapılmıģtır. Tüm hastalardan 10 kor standart biyopsi alındıktan sonra prostat volümü ölçülerek Viyana Nomogramına göre kaç biyopsi alınması gerektiği hesaplanmıģtır. Viyana Nomogramına göre eğer 10 kordan daha fazla biyopsi alınması gerekiyor ise bu hastalardan ek biyopsiler alınmıģtır. Ek biyopsi planlanırken sağ ve sol periferik zonun apeks, orta ve bazis lokalizasyonunun daha lateralinden (far lateral) olmak üzere biyopsi alınmasına dikkat edilmiģtir (sağ lobdan 5 adet + 4 far lateral, sol lobdan 5 adet + 4 far lateral) (ġekil 9). Viyana 21

Nomogramına göre 10 kordan daha az biyopsi alınması gerekiyor ise sadece bu korlar hesaba katılmıģtır. Şekil 9. Viyana Nomogramına göre prostat biyopsisi ve 10 kor prostat biyopsisi lokalizasyonlarının şematik görünümü 6 Kor biyopsi 8 Kor biyopsi 10 Kor biyopsi 12 Kor biyopsi 14 Kor biyopsi 16 Kor biyopsi 18 Kor biyopsi Biyopsi ile alınan parçalar formol solüsyonu ile doldurulmuģ biyopsi tüplerine koyulmuģtur (ġekil 10). Bu iģlem her hastada aynı lokalizasyona aynı numara gelecek Ģekilde yapılmıģ ve 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ve 10. biyopsi örnekleri 10 kor biyopsi uygulamasına, 10 kor biyopsiye ek olarak 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ve 18. biyopsi örnekleri de Viyana Nomogramına göre alınan biyopsi uygulamasına aittir. 22

Şekil 10. Alınan prostat parçasının konulduğu formol sıvısı ile doldurulmuş özel biyopsi tüplerinin görünümü TRUS biyopsi iģlemi esnasında ağrı sorgulaması yapılmıģ, üretral ve rektal kanama olup olmadığı kontrol edilmiģtir. Alınan biyopsi örnekleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı na patolojik değerlendirme için gönderilmiģtir. Hastalar biyopsi sonrası komplikasyonlarla ilgili olarak bilgilendirilmiģ, tavsiyelerde bulunulmuģ ve daha sonra patoloji raporu ile kontrole çağrılmıģtır. Ġstatistiksel değerlendirme, SPSS 20 istatistik programı kullanılarak yapılmıģtır. Niteliksel verilerde 10 kor ve Viyana Nomogramı karģılaģtırmasında uyum için Kappa analizi kullanılmıģtır. Tanımlayıcı istatistikler olarak ölçümsel verilerde median (Min-Max) değerleri ve aritmetik ortalama±standart sapma, niteliksel verilerde frekans ve yüzdeler verilmiģtir. Tüm istatistikler için anlamlılık sınırı p<0.05 olarak seçilmiģtir. 23

BULGULAR Ocak 2012 ve Kasım 2012 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalında PSA yüksekliği (2-10 ng/ml) ve/veya PRM de kanser lehine bulgu saptanan 170 hastaya TRUS eģliğinde prostat biyopsisi uygulandı. Hastaların 49 unda prostat adenokarsinomu tanısı kondu. Kanser saptanan hastaların patoloji raporları çalıģmamızın amacına uygun olarak excel iģletim sistemine kaydedildi. Transrektal prostat biyopsisi alınan 170 hastanın ortalama yaģı 65 yıl (48-86), ortalama PSA düzeyi 7,6 ng/dl (1,30-10), ortalama prostat volumü 55 ( 17-150) idi (Tablo 3). Tablo 3. Prostat biyopsisi alınan 170 hastanın yaş, prostat volüm ve PSA değerleri Yaş Prostat Volüm PSA (ng/dl) Ortalama 65 55 7,6 Minimum 48 17 1,3 Maximum 86 150 10 PSA: Prostat spesifik antijen. 10 kor ve Viyana Nomogramına göre alınan prostat biyopsi uygulamasında kanser bulunanlar ve bulunmayanlar olarak ikiye ayrıldı. Grup I 10 kor biyopside kanser saptananlar, grup II ise 10 kor biyopsiye ek olarak Viyana Nomogramına göre alınan biyopsilerde kanser saptanan hastaları içermektedir. 10 kor biyopsi uygulamasının biyopsi lokalizasyonları ve Viyana Nomogramına göre 6 kor, 8 kor, 10 kor, 12 kor, 14 kor, 16 kor, 18 kor alınan hastaların biyopsi lokalizasyonları (ġekil 9) da görülmektedir. Viyana Nomogramına göre alınan kor sayısı hastanın yaģı ve prostat hacmine göre hesaplanmaktadır (Tablo 4). 24

Tablo 4. Viyana Nomogramı: Hasta yaşı ve prostat hacmine göre biyopsi kor sayısı (77) YAŞ(YIL) Prostat hacmi(ml) 50 51 60 61 70 70 0 30 8 8 8 6 31 40 12 10 8 6 41 50 14 12 10 8 51 60 16 14 12 10 61 70 18 16 14 12 >70 18 18 16 14 Hastalar Viyana Nomogramına göre alınan kor biyopsi sayısına göre gruplara ayrıldığında en büyük grubun 8 kor alınan grup olduğu(53 hasta ile %31,2) görülmüģtür (Tablo 5). Tablo 5. Alınan kor sayısına göre hasta sayısı Kor sayısı 18 kor 16 kor 14 kor 12 kor 8 kor 6 kor Hasta sayısı 11(%6,5) 29(%17,1) 36(%21,2) 28(%16,5) 53(%31,2) 13(%7,6) Toplam 170 Viyana Nomogramına göre biyopsi alınan 170 hastanın 49 (%28,8) unda kanser tanısı koyulmuģtur. Elde ettiğimiz sonuçlara göre kanser tanısı konan 49 hastaya sadece 10-kor biyopsi yapılması halinde 46 (%27,1) hastada prostat kanserini yakalanırken, 3 (%1,8) hastada prostat kanserini atlanmıģ olunacaktı (Tablo 6). Viyana Nomogramına göre 121 (%71,2) hastada kanser yok iken 10 kor biyopside 124 (%72,9) hastada kanser bulunmamıģtır (ġekil 11). Tablo 6. 10 kor prostat biyopsisi ile Viyana Nomogramının karşılaştırılması Viyana Nomogramı 10 Kor bx Kanser yok 121 (%71,2) 124 (%72,9) Kanser var 49 (%28,8) 46 (%27,1) Total 170 (%100) 170 (%100) 25

Viyana nomogramı 10 Kor 121 124 49 46 Kanser yok Kanser var Şekil 11. 10 kor prostat biyopsisi ile Viyana Nomogramıyla kanser tanılarının karşılaştırılması Viyana Nomogramı ile 10 kor prostat biyopsinin karģılaģtırılmasında alt gruplarda (prostat hacmi 30 cc,30-50cc, 50cc),(yaĢ 50,50-70, 70) prostat kanseri saptama oranları açısından istatistiksel anlamlı fark görülmedi. YaĢ gruplarına göre değerlendirildiğinde 50 yaģ altında 2 hastaya prostat biyopsisi yapılmıģ olup Viyana Nomogramında ve 10 kor biyopside 1 (%50) hastada prostat kanseri tanısı koyulmuģtur. 50-70 yaģ arasında 117 hastadan prostat biyopsisi alınmıģ olup kanser saptanma oranı Viyana Nomogramına göre 28/117 (%23,9), 10 kor biyopside ise 26/117 (%22,2) olarak bulunmuģtur. Buna göre bu hastalarda sadece 10 kor biyopsi uygulansaydı 2 (%1,7) hastada prostat kanseri atlanmıģ olunacaktı. 70 yaģ üstünde 51 hastadan prostat biyopsisi alınmıģ olup kanser saptama oranı Viyana Nomogramına göre 20/51 (%39,2), 10 kor biyopside ise 19/51 (%37,3) olarak bulunmuģtur. Buna göre bu hastalarda sadece 10 kor biyopsi uygulansaydı 1 (%1,9) hastada prostat kanseri atlanmıģ olunacaktı (Tablo 7), (ġekil 12). 26

Tablo 7. Yaş gruplarına göre Viyana Nomogramı ile 10 kor prostat biyopsisinin karşılaştırılması Hasta yaşı Kanser yok Kanser var Total Viyana Nomogramı <50 50-70 70 1(%50) 89(%76,1) 31 (%60,8) 1(%50) 28(%23,9) 20 (%39,2) 2(%100) 117(%100) 51 (%100) <50 1(%50) 1(%50) 2(%100) Viyana Nomogramı 10 kor 50-70 91(%77,8) 26(%22,2) 117(%100) 10 Kor Biyopsi Kanser yok Kanser var 91 89 28 31 26 20 1 1 Hasta Yaşı <50 70 32(%62,7) 19(%37,3) 51(%100) 32 19 1 1 50-70 70 <50 50-70 70 Şekil 12. Yaş gruplarına göre Viyana Nomogramı ve 10 kor prostat biyopsisi ile kanser tanılarının karşılaştırılması Prostat boyutlarına göre 30 cc altında 26 hastaya prostat biyopsisi yapılmıģ olup Viyana Nomogramında ve 10 kor biyopside 12/26 (%46,2) hastada prostat kanseri tanısı koyulmuģtur. 30-50 cc arasında 51 hastadan prostat biyopsisi alınmıģ olup kanser saptanma oranı Viyana Nomogramına göre 22/51 (%43,1), 10 kor biyopside 21/51 (%41,2) olarak bulunmuģtur. Buna göre bu hastalarda sadece 10 kor biyopsi uyguansaydı 1 (%1,9) hastada prostat kanseri atlanmıģ olunacaktı. 50 cc üstünde 93 hastadan prostat biyopsisi alınmıģ olup kanser saptanma oranı Viyana Nomogramına göre 15/93 (%16,1), 10 kor biyopside 13/93 (%14) olarak bulunmuģtur. Buna böre bu hastalarda sadece 10 kor biyopsi uygulansaydı 2 (%2,1) hastada prostat kanseri atlanmıģ olunacaktı (Tablo 8), (ġekil 13). 27

Tablo 8. Prostat boyutlarına göre Viyana Nomogramı ile 10 kor prostat biyopsisinin karşılaştırılması Viyana Nomogramı 10 kor Prostat volüm <30 30-50 50 <30 30-50 50 Kanser yok 14(%53,8) 29(%56,9) 78(%83,9) 14(%53,8) 30(%58,8) 80(%86) Kanser var 12(%46,2) 22(%43,1) 15(%16,1) 12(%46,2) 21(%41,2) 13(%14) Total 26(%100) 51(%100) 93(%100) 26(%100) 51(%100) 93(%100) Viyana Nomogramı 78 Kanser yok Kanser var 10 Kor Biyopsi 80 29 30 14 12 22 15 14 12 21 13 Prostat Volümü <30 30-50 50 <30 30-50 50 Şekil 13. Prostat boyutlarına göre Viyana Nomogramı ve 10 kor prostat biyopsi ile kanser tanılarının karşılaştırılması 28

TARTIŞMA Prostat kanseri tanısında PSA nın klinik kullanıma girmesi ile prostat kanseri insidansında bir artıģ olurken, Walsh ve ark. (36) prostat anatomisi ve anatomik radikal prostatektomiyi tarif etmesi ile ameliyat baģarısı, kansere bağlı sağkalım artmıģ, erektil fonksiyon korunması ve kontinansın sağlanması amaçlanmıģtır. Buna bağlı olarak prostat kanserinin erken evrede yakalanabilmesi için çalıģmalar artmıģtır. Prostat kanseri tanısında kullanılan en önemli yöntem transrektal ultrason eģliğinde prostat biyopsisidir. TRUS eģliğinde prostat biyopsi endikasyonu, rektal muayenede prostat kanseri lehine bulgu varlığı ya da serum PSA düzeyinin normal seviyenin üzerinde bulunmasıdır. PRM normal olsa bile yüksek PSA lı erkeklerde prostat biyopsisi çoğunlukla uygun görülür. TRUS, prostat kanseri için bir tarama yöntemi olarak öne sürülmekle birlikte (37), fiyatı ve sınırlı duyarlılık ve özgüllüğü nedeniyle tarama yöntemi olarak ilgi görmemiģtir (38). Üç geliģme TRUS prostat biyopsisinde tercih edilen bir yaklaģım olarak kabul ettirmiģtir. Ġlki teknolojik geliģmeye paralel olarak yüksek frekanslı transdüserlerin rezolüsyonunun artması ile prostat kanseri tanısında avantaj sağlanmıģ olmasıdır (39). Ġkinci olarak prostat biyopsisini anestezik kullanımı gerektirmeyen ve kısa süreli bir klinik iģlem haline getiren yaylı otomatik biyopsi iğnelerinin kullanıma girmesidir (40). Son olarak 6-kor biyopsi yönteminin tanımlanması ile sistematik randomize prostat biyopsi uygulamalarının daha önce uygulanan lezyona yönelik biyopsilere göre prostat kanseri tanısındaki üstünlüğünün kanıtlanmasıdır (41). Prostat kanser tanısında yapıla gelmekte olan lezyona yönelik biyopsi iģlemi Hodge ve ark. (41) oldukça düģük komplikasyon oranı (%1) bildirdikleri sistematik sekstant prostat 29

biyopsi uygulaması sonrası hızla tüm dünyada kabul görmüģ ve üroloji pratiğinde rutin uygulamaya girmiģtir. Son yıllarda sekstant prostat biyopsi uygulamasında alınan parça sayısının yeterliliği sorgulanmıģ olup, bu konuda birçok çalıģma yapılmıģtır (42). ÇalıĢmalar genellikle alınan biyopsi adedinin artmasıyla kanser yakalama oranının arttığı yönünde olmasına rağmen günümüzde halen kabul gören standart bir uygulama oluģmamıģtır. Bu de çalıģmada literatüre katkı sağlamak amacıyla 10-kor prostat biyopsisi ile Viyana Nomogramına göre alınan prostat biyopsi uygulamasını karģılaģtırılarak ve Viyana Nomogramı uygulamasının prostat kanseri yakalamada üstünlüğü olup olmadığını değerlendirmek amaçlanmıģtır. Tobiume ve ark. (40) 6, 12 ve 18-kor prostat biyopsi aldıkları hastalarda prostat kanseri yakalama insidansını incelemiģ ve kanser yakalama oranlarını sırasıyla %15, %17 ve %32 olarak bulmuģlardır. Biyopsi sayısının 6 dan 12 ye çıkarılması ile kanser yakalama oranında istatistiksel anlamlı bir artıģ görülmez iken, prostat biyopsi sayısını 18-kora çıkarılması ile kanser yakalama oranında anlamlı bir artıģ saptamıģlardır. Kimi yazarlara göre prostat biyopsisinin sayısının arttırılması kanseri saptama oranını arttırmaktadır (43-45). Uzun biyopsi protokollerinin uygulanması satüre biyopsi düzenlerine yol açmıģtır ve bir oturumda 22-24 biyopsi koru alınmaktadır (46,47). Bu biyopsi düzeni özellikle prostatın lateral periferik zonu ve apeksini hedeflemektedir. Jones ve ark. (48) satüre biyopsilerin, inisyal biyopsi stratejisi olarak faydalı olmadıklarını gösterdiler. Satüre biyopsi (24 kor) uygulanan 139 hastayı kapsayan bir kohortta, vakaların %44,6 ında prostat kanseri saptanır iken 87 hastayı dâhil eden eski bir kontrol grubunun (10 kor) kanseri saptama oranı %51,7 idi. Guichard ve ark. (49) 1000 ardıģık hastanın vaka serisini yayımladı. Ġlk kez biyopsi uygulanan hastalarda, 6-,12-,18- ve 21-kor biyopsi stratejilerinin kanseri saptama oranları sırasıyla %31,7;%38,7;%41,5 ve %42,5 idi. Ġnisyal biyopsi olarak satürasyon tekniği kullanan baģka yazarlar da %40 cıvarında bir kanseri saptama oranını bildirdiler (50). Hâlbuki tekrardan alınan biyopsilerde satürasyon tekniğinin etkili olduğu gösterildi (51,52). Son zamanlarda, standart olan sekstant biyopsi protokolü kullanılarak daha büyük glandların olası yetersiz örneklenmesi açısından birkaç kaygı vardır (53,54) Naughton ve ark. (55) 6 ve 12- kor prostat biyopsi uygulamasını karģılaģtırdıkları çalıģmalarında 244 hastayı randomize etmiģler ve prostat kanseri yakalama oranlarını sırasıyla %26 ve %27 olarak bulmuģlardır. Elde ettikleri bulgulara göre 6- kor prostat biyopsi uygulamasının kanser tanısı için yeterli olacağını savunmuģlardır. Ayrıca çalıģmacılar 6 ile 12 kor biyopsi uygulaması arasında kanser yakalama oranında bir plato bölgesi olduğunu, buna bağlı olarak da sekstant biyopsi sayısının 2 katına çıkarılmasının biyopside kanser yakalama 30

oranlarını beklendiği gibi arttırmayacağı teorisini de ortaya atmıģlardır. Scattoni ve ark. (56) baģlangıç biyopsi olarak 12-kadran ve 18-kadran biyopsi tekniklerinin prostat kanseri yakalama etkinliğini karģılaģtırmıģlardır. Kanser yakalama oranı her iki teknikte de bir birine çok yakın sonuçlar göstermiģtir (sırasıyla %38,4 ve %39,9).Bu araģtırmacılar sadece prostat volumünün 55 gr ve üzeri olan hastalarda 12-kora göre 18-kor biyopsi tekniği ile daha fazla kanser saptandığını bildirmiģlerdir. Bu bulgunun tersini söyleyen çalıģmalar da mevcuttur. Ravery ve ark. (57) ilk biyopside 20- kor satürasyon biyopsi uyguladıkları hastalarda daha yüksek kanser tanı oranı elde ettiklerini bildirmiģlerdir. Konu ile ilgili yazarlar biyopsi adedinden çok biyopsi lokalizasyonun önemli olduğunu vurgulamaktadırlar. Bu nedenle en sık kanser geliģen prostat lokalizasyonunun saptanması ve bu lokalizasyonlardan daha fazla sayıda biyopsi alınması gereğine dayanarak özellikle satürasyon biyopsi uygulamalarında çok çeģitli protokoller öne sürülmüģtür. Bazıları orta hat lokalizasyonundan, bazıları da apeks ve median bölgelerden daha fazla biyopsi alınmasının avantajını vurgulamıģlardır (46). 1969 yılında, McNeal (58) prostatın farklı zonlarını tarif edip periferik zondaki prostat kanserinin orjini ve yayılımı hakkında yazdı. 1989 yılında Hodge ve ark. (59) TRUS rehberliğinde yapılan sistematik sekstant prostat biyopsisini geliģtirdiler. Midlobar parasagittal düzlemde kranialden kaudale kadar bu altı biyopsi düzenli bir Ģekilde alındı. Stamey, periferik zonu iyi örneklemek için korların daha lateralden alınmasını önerdi (60). Birkaç çalıģmada transizyonel zon biyopsilerinin, kanseri saptama oranını arttırmadığı gösterildi (61). Farklı çalıģmalarda TRUS prostat biyopsisi ile prostat kanseri saptama oranları %10-27 olarak bildirilmektedir (62,63). Negatif tekrar biyopsisi olan 5 veya 10 hastanın birinde kanser varsa, biyopsi planı tekrar gözden geçirilmelidir (64). Sistematik olarak tekrar biyopsinin uygulanması, olguların %90 ında gereksiz invaziv prosedürlerin uygulanmasına neden olur (62,65). 2005 yılında, Remzi ve ark. (53,66) European Prostate Cancer Study nın verilerini kullanarak Viyana Nomogramını geliģtirdiler. Nomogram, yaģ ve total prostat hacmine dayanarak prostat biyopsisi sırasında alınması gereken kor sayısını belirlemektedir. Nomogramın amacı, genç ve büyümüģ prostatı olan erkeklerde prostat kanseri saptama oranlarını arttırıp yaģlı erkeklerde anlamsız kanserleri yakalamaktan kaçınmaktır. 502 hastanın (PSA düzeyi 2-10 ng/ml) dâhil edildiği Remzi ve ark. (66) prospektif çalıģmasında Viyana Nomogramı grubunun prostat kanseri saptama oranı %36,7 iken 8-kor 31

ve tekrar biyopsilerde %22 ve %10 bulunmuģtur. Alınan ortalama kor sayısı, hasta yaģı, toplam prostat hacmi ve PSA düzeyi sırasıyla 10 kor, 65 yaģ, 43 ml ve 5,5 ng/ml idi. Bu prospektif çalıģmanın sonuçları European Prostate Cancer Study nın çalıģması ile uyumlu idi (53). 303 hastanın (PSA düzeyi 2,5 50 ng/ml) dâhil edildiği Angus ve ark. (42) bir çalıģmasında Viyana Nomogramı ile 8 kor prostat biyopsi protokolleri karģılaģtırılmıģ olup 8- kor grubundaki toplam kanseri saptama oranı (%38,4) Viyana grubundakinden (%35,5) daha yüksek bulunmuģtur. PSA düzeyi 10 ng/ml alt grubunda yapılan karģılaģtırmada ise 8-kor grubunda kanser saptama oranı (%33) Viyana grubundakinden (%28,1) daha yüksek bulunmuģtur. Bizim çalıģmamızda ise 170 hastadan prostat biyopsisi alınmıģtır. Kanseri saptama oranı Viyana Nomogramı grubunda %28,8 e karģı 10 kor prostat biyopside %27,1 bulunmuģtur. Bu sonuçlara göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıģtır. Oysaki Remzi ve ark. (53,66) çalıģma sonuçlarına göre bu farkların daha fazla anlamlı çıkması beklenirdi. Angus ve ark. (42) çalıģma sonuçlarına göre ise 8- kor prostat biyopsisinin Viyana Nomogramına göre kanser saptama oranı daha baģarılı bulunmuģ olup ayni yazarlar, bu farkların yoksanabilir düzeyde olduğunu belirtmiģlerdir. 8- kor biyopsi grubunda yapılan DRM nin Viyana Nomogramı grubuna göre malignite yönünden daha Ģüpheli bulunmasından dolayı 8 kor prostat biyopside yüksek kanser saptanma nedeni olabileceği düģünülmüģtür. Diğer çalıģmalarda Viyana Nomogramı ile kontrol grubunda farklı hasta gruplarını karģılaģtırılmakla beraber hastalar arasında Ģüpheli DRM, prostat boyutları, PSA değerleri, yaģ gibi çok faktörlü değiģkenler olduğundan dolayı iki grup arasında tutarsızlıklar mevcuttur. ÇalıĢmamızda 10 kor prostat biyopsisi ile Viyana Nomogramına göre alınan prostat biyopsisinin aynı hastada yapılıyor olmasından dolayı gruplar arasında tutarsızlıkların çok az olduğu düģünülebilir. Bu sonuçlara bakıldığında prostat biyopsi baģarı oranlarında heterejonite ortaya çıkmaktadır. Viyana Nomogramının hedeflerinden biri, daha büyük prostatlardan alınan biyopsi korunu arttırarak kanseri saptama oranını yükseltmektir. Özellikle düģük PSA (2 10 ng/ml) düzeylerinde prostat kanseri saptama oranları, prostat hacmine bağlıdır. Rietbergen ve ark. (67) tarafından yapılan bir çalıģmaya göre primer taramada Prostat kanserinin atlanmasının en önemli nedeni büyük bir prostat hacmidir. Uzzo ve ark. (68) tarafından yapılan bir çalıģmada, rastgele sistematik sekstant biyopsiler kullanılarak prostat kanseri saptama oranları ile prostat büyüklüğü arasındaki korelasyon incelendi ve daha büyük ile daha küçük prostat olanların sırasıyla %28 ve %38 inde prostat kanseri saptandı (p < 0,01). BU araģtırmacıların vardığı sonuca göre, daha büyük prostatlı erkeklerde önemli örnekleme hataları ortaya çıkabilir. Remzi ve ark. (66) çalıģmasında prostat boyutları 20-30 ml olanlarda Viyana Nomogramına 32

göre prostat kanseri saptanma oranı %53, 31-40 ml olanlarda %43, 41-50 ml olanlarda %30, 51-60 ml olanlarda %25, 61-70 ml olanlarda %18, 70ml olanlarda %39 olarak bulunmuģtur. Prostat boyutu arttıkça kanser tanı oranı düģmektedir. Çok değiģkenli analizde, prostat hacmi prostat kanseri saptamada bağımsız bir faktörü değildi ve fazla sayıda kor alınarak, daha büyük prostatların oluģturduğu örnekleme hatası ortadan kaldırılmıģtır. Angus ve ark. (42) çalıģmasında prostat hacmi >50 ml olanları kapsayan altgrubunda prostat kanseri saptama oranı Viyana grubundakine göre (%22) 8 kor grubunda (%25,8) daha yuksek bulunmuģtur. Bu farkın yoksanabilir düzeyde olduğu belirtilmiģtir. ÇalıĢmamızda Viyana Nomogramı doğrultusunda biyopsi kor sayısı prostat hacmine göre arttırıldı. Prostat hacmi 30 cc altında olanları kapsayan alt gruplarda prostat kanseri saptama oranı Viyana Nomogramı 10 kor grubundaki ile (%46,2) eģit, prostat hacmi 30-50 cc olanlarda Viyana Nomogramı 10 kor grubundakine göre (%43,1 e karģı %41,2) daha yüksek, prostat hacmi >50 cc olanlarda Viyana Nomogramı 10 kor grubundakine göre (%16,1 e karģı %14) daha yuksek bulundu. Farklı prostat hacmi grupları arasında prostat kanseri saptama oranları açısından istatistiksel olarak önemli farklar saptanmadı. ÇokdeğiĢkenli analiz uygulandığında bile prostat hacminin prostat kanseri saptamasının bağımsız bir faktörü olmadığı görüldü. Bu sonuçlara göre prostat boyutu arttıkça prostat kanser tanısı azalırken gruplar arasında fark görülmemiģtir. Viyana Nomogramında önemli olan baģka bir faktör yaģtır. Vashi ve ark. (69) tarafından yapılan bir çalıģmaya göre saptanan kanserin hayat tehdit edici bir hacme ulaģması yaģlanmakla artmaktadır. Yazarların görüģüne göre, uzun yaģam beklentisi olan genç erkeklerde daha küçük kanserler saptanmalıdır ve dolayısıyla daha fazla kor gerekir; hâlbuki daha yaģlı erkeklerde aģırı örnekleme ve tedaviden kaçınmak için az korun uygulanması yetebilir (66). Hayat tehdit edici prostat kanserlerin çoğu ölüm sırasında metastatik düzeye ulaģmıģtır. Bu bulgulara dayanarak Viyana Nomogramımız ile yaģlı hastalarda daha düģük bir biyopsi kor sayısı önerilir. Remzi ve ark. (66) çalıģmasında 51 yaģın altında olanlarda Viyana Nomogramına göre prostat kanseri saptanma oranı %50, 51-60 yaģ olanlarda %40, 61-70 yaģ olanlarda %30, 70 yaģ üstünde olanlarda %45 olarak bulunmuģtur. Angus ve ark. (42) çalıģmasında 60 yaģ altı olanları kapsayan altgrubunda prostat kanseri saptama oranı Viyana grubundakine göre (%36,6) 8-kor grubunda (%38,5) daha yuksek bulunmuģtur. 70 yaģ üstünde ise Viyana grubundakine göre (%32,6) 8-kor grubunda (%46,9) daha yuksek bulunmuģtur. ÇalıĢmamızda ise 50 yaģ altında olanları kapsayan alt gruplarda prostat kanseri saptama oranı Viyana Nomogramı 10 kor grubundaki ile (%50) eģit, 50-70 yaģ arasında olanlarda Viyana Nomogramı 10 kor grubundakine göre (%23,9 a karģı %22,2) daha yuksek, >70 yaģ üstünde olanlarda Viyana Nomogramı 10 kor grubundakine göre (%20 e karģı %19) 33

daha yuksek bulundu. ÇalıĢmamızda prostat kanseri tanısını alan hastalar en çok >70 yaģ grubunda idi. 70 yaģ üzeri olanlarda prostat biyopsisinde kor sayısının arttırılmasının morbiditeyi arttıracağına dair kaygılar vardır. Viyana Nomogramına göre alınan biyopsi kor sayıları incelendiğinde (Tablo 5) önemli sayıda hastada (66 hasta %38,8) standart 10 kordan daha az (53 hasta 8 kor, 13 hasta 6 kor) sayıda biyopsi alındığı görülmektedir. Rutin sayının altında biyopsi alınmasına karģın tanı oranlarında bir eksiklik oluģmaması dikkati çekmektedir. Bu açıdan Viyana Nomogramına göre biyopsi kor sayısının belirlenmesinin avantajlı olduğu söylenmektedir. TRUS rehberliğinde yapılan biyopsiler kendi kendini sınırlayan komplikasyonlarla iliģkilendirilmektedir ve genelde hastalar tarafından iyi tolere edilebilmektedir (70). Ciddi komplikasyonlar çok nadir görüldü (71). Bu prospektif çalıģmanın ana hedefi Viyana Nomogramının referans üroloji merkezinde uygulandığında faydalı olup olmadığını belirlemek idi. Son olarak, Viyana Nomogramı ile daha fazla hastaya kanser tanısı koyulmakla birlikte Viyana Nomogramı ile 10-kor biyopsi protokol grupları arasında prostat kanserini saptama açısından anlamlı bir fark görülmedi. 34

SONUÇLAR Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalında Ocak 2012 - Kasım 2012 tarihleri arasında yapılan çalıģmamızda 170 hastaya prostat biyopsisi yapılmıģ olup, elde ettiğimiz verilerin değerlendirmesinde; 1. Viyana Nomogramına göre biyopsi uygulaması ile kanser saptama oranımız %28,8 dir. 2. Eğer hastalara sadece 10 kor biyopsi yapılsaydı 46 (%27,1) hastada prostat kanseri yakalanmıģ, 3 (%1,8) hastada prostat kanser tanısı atlanmıģ olacaktı. 3. Prostat kanseri yakalanmıģ olan 49 (%28,8) hastanın tamamı Viyana Nomogramına göre prostat biyopsi yapıldığında saptanmıģtır. 4. ÇalıĢmamızın sonucuna göre Viyana Nomogramına göre prostat biyopsi uygulamasının 10-kor uygulamaya göre prostat kanseri yakalamasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıģtır. 5. Viyana Nomogramına göre kor biyopsi sayısı belirlendiğinde, hastaların %38,8 inde 10 kordan daha az biyopsi alınması tanı açısından yeterli sonuç verebilmektedir. Bu da yaģlı hastalarda 6 ya da 8 kor biyopsi uygulanmasının emniyetle uygulanabileceğini göstermiģtir. 35

ÖZET Prostat kanseri tanısı için yapılan prostat biyopsi uygulamasında kanser yakalama baģarısını etkileyen en önemli faktörlerden biri alınacak biyopsi sayısıdır. Yapılan birçok çalıģmada, prostat kanseri teģhisi için çeģitli sayıda biyopsiler alınmıģtır. Ancak Ģu ana kadarki çalıģmalarda prostat kanseri teģhisi için yapılacak biyopsi sayısı konusunda kesin bir sonuca varılamamıģtır. ÇalıĢmamızda standart 10-kor prostat biyopsisi ile Viyana Nomogramına göre alınan prostat biyopsi uygulamasının kanser yakalama baģarısını karģılaģtırmayı amaçladık. Ocak 2012 -Kasım 2012 tarihleri arasında kliniğimize baģvuran 170 hastaya 10 kor prostat biyopsi alındıktan sonra prostat volümü ölçülerek Viyana Nomogramına göre kaç biyopsi alınması gerektiği hesaplanmıģtır. Viyana Nomogramına göre eğer 10 kordan daha fazla biyopsi alınması gerekiyor ise bu hastalardan ek biyopsiler alınmıģ olup Viyana Nomogramı ile 10-kor prostat biyopsisi protokollerinin prostat kanserini saptama oranları karģılaģtırılmıģtır. Kanser tanısı konan 49 hastaya sadece 10-kor biyopsi yapılmıģ olunması halinde 46 (%27,1) hastada prostat kanserini yakalanırken, 3 (%1,8) hastada prostat kanserini atlanmıģ olunacaktı. 10 kor biyopsiye ek olarak Viyana Nomogramına göre biyopsiler alınarak 170 hastanın 49 unda (%28,8) kanser tanısı koyulmuģtur. ÇalıĢmamızda elde ettiğimiz sonuçlara dayanarak prostat kanseri tanısında Viyana Nomogramına göre alınan biyopsi ile 10 kor prostat biyopsisi arasında anlamlı fark bulunmamıģtır. Anahtar kelimeler: Prostat kanseri, prostat biyopsi, Viyana Nomogramı 36

VIENNA NOMOGRAM IN PROSTATE BIOPSY SUMMARY Number of biopsy for the diagnosis of prostate cancer will be one of the most important factors affecting the success of cancer detection. In many studies, varying number of prostate biopsy were taken for the diagnosis of prostate cancer. However, studies so far haven t reached a definitive conclusion on the number of biopsy for the diagnosis of cancer. In our study, we compare the success of cancer detection between standard 10-core prostate biopsy and in accordance the Vienna Nomogram prostate biopsy application. After taken 10 core prostate biopsy of 170 patients in our clinic between January 2012- November 2012, prostate volumes are measured and calculated how many biopsies should be taken by the Vienna Nomogram. According to Vienna Nomogram addition biopsies were taken from the patients who need to biopsy more than 10 cores. Prostate cancer detection rates between Vienna Nomogram and 10-core prostate biopsy protocol is compared. 46 (27.1%) patients had prostate cancer are caught correctly by 10-core biopsy, but 3 (1.8%) of prostate cancer patients are omitted in 49 patients was diagnosed cancer. 49 of 170 patients (28.8%) were diagnosed as cancer with biopsies based on according to Vienna Nomogram, in addition to 10 core biopsy. Obtained results in this study revealed no significant difference between 10-core prostate biopsy and biopsy based on Vienna Nomogram for the diagnosis of prostate cancer. Key words: Prostate cancer, prostate biopsy, Vienna Nomogram 37

KAYNAKLAR 1. Bob Djavan. Prostate Biyopsies and the Vienna Nomograms, Eur Urol 2006;5(6):500-10. 2. Arıncı K. Uygulamalı Anatomi. Elhan A (Editör). Ankara: Türkiye Klinikleri Yayınevi; 1993. s.683-9. 3. Arıncı K, Elhan A. Anatomi. Elhan A (Editör). Ankara: GüneĢ Kitabevi; 2006. s.827-32. 4. Dere F. Anatomi Atlası ve Ders Kitabı. Dere F (Editör). Adana, Nobel Yayınevi;1999. s.1041-5. 5. Drake R, Voglandula W, Mitchell. Gray's Anatomy for Students. Churchill Livingstone (Eds.), New York; 2005. p.570-80. 6. Elhan A. Ġnsan Anatomi Atlası (çeviri: Köpf-Maier) Wolf-Heidegger (Editör). Ankara, GüneĢ Kitabevi;2001. p.1046-51. 7. Keith L. Temel Klinik Anatomi. Elhan A (Çeviri Editör). Ankara, GüneĢ Kitabevi; 2006. p.890-6. 8. Gest T, Schlesinger. MedCharts Anatomy. Patrick W (Eds.), New York; 1995. p. 640-8. 9. Gökmen F. Sistematik Anatomi, Gövsa G (Editör). Ġzmir: Güven Yayınevi; 2003. s. 783-8. 10. Erkoçak A. Özel Histoloji. Ankara, Ankara Tıp Yayını; 1982. s. 389-95. 11. Tekelioğlu M. Tıp Embriyolojisi. Er Ajans, Ankara; 1984. s. 301-9. 12. Tortora G. Principles of Human Anatomy, Harper and Row Publishers, New York; 1986. p. 628-34. 13. Try AA. Retzius Some remarks on the proper design of the semilunar lines of Douglas. Edinburgh Med J 2005;13(4):685-90. 14. Vukovic M, Krivokuca D, Moljevic N, Veljkovic R. Denonvillier's fascia -implication for the colorectal surgeon. 2000;89:211-2. 38

15. ġakul B. TUS için Anatomi. Ankara, Ankara Üniversitesi Basımevi; 2001. s.80-3. 16. Standring S. Gray's Anatomy. The Anatomical Basis of Clinical Practice. Churchill Livingstone (Eds.), New York, 2005. p. 570-82. 17. Guyton A, Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. Saunders W.B (Eds.), New York, 1996. p. 200-13. 18. Sullivan M, Yalla S. Physiolgy of female micturation. Urol Clin N Am 2002;29:499-514. 19. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the world wide incidance of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54(4):594-606. 20. Landis SH, Murray T, Bolden S. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 1998:48(1):6-29. 21. Pienta KJ. Etiology, epidemiology and prevention of carcinoma of the prostate. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED Jr, Wein AJ (Eds.). Campbell's Urology, 7 th ed, Philadelphia: W.B. Saunders Co; 1998. vol 3, p. 2489-96. 22. Firat D, Hayran M. Cancer statistics in Turkey and in the world, 1 th ed, Ankara: Hacettepe University School of Medicine; 1995.p.201-18. 23. Bruchovsky N, Lesser B, Van Dorn E. Hormonal effects on cell proliferation in rat prostate, Vitam Horm, 1975;33:61-102. 24. Gleason DF. Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma. In Tanenbaum M (Eds.). Urologic pathology, the prostate. Philadelphia: Lea and Febiger, 1977;171-97. 25. Gerber GS, Chodak GW. Digital rectal examination in the early detection of prostate cancer. Urol Clin North Am. 1990;17(4):739-44. 26. Jewetz HJ, Bridge HW, Gray GF Jr, Shelley WM. The palpable nodule of prostate cancer. Results 15 years after radical excision. JAMA 1968;403:203-6. 27. Yuan JJ, Coplen DE, Petros JA. Effects of rectal examination, prostatic message, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels. J Urol 1992;147:810-7. 28. Shinohara K, Wheeler TM, Scardino PT. The appearence of prostate cancer in transrectal ultrasonography, correlation of imaging and pathological examination. J Urol 1989;14:76-82. 29. Carter HB, Hamper UM, Sheth S. Evaluation of transrectal ultrasound in the early detection of prostate cancer. J Urol 1989;142:1008-20. 30. Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, Brawer MK. Diagnosis of prostatic carcinoma, the yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography. J Urol 1994;52:1520-5. 31. Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, Stamey TA. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol 1989;142:71-751. 39

32. Brawer MK, Chetner MP. Ultrasonography of the prostate and biopsy in Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED Jr, Wein AJ (Eds.) Campbell's Urology, 7 th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 1998. vol 3. p.2506-17. 33. Fleming ID, Cooper JS, Hanson DE. Manual for staging of cancer, 5 th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p.200-18. 34. Partin AW, Yoo JK, Carter HB, Pearson JD, Chan DW, Epstein JI and Walsh PC. The use of prostate specific antigen, clinical stage and gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993;150:110-4. 35. Bostwick DG. Staging prostate cancer 1997. Current methods and limitations. Eur Urol 1997;32:2-14. 36. Walsh PC, Lepor H, Eggleston JC. Radical prostatectomy with preservation of sexual function; Anatomical and patolojical considerations. Prostate 1983;4:473-85. 37. Donohue RE, Miller GJ. Adenocarcinoma of the prostate biopsy to whole mount. Denver VA experience. Urol Clin North Am. 1991;18(3):449-52. 38. Kahler JE. Carcinoma of the prostate gland a pathological study. J Urol 1939;41(4):557-74. 39. Lee F,Gray JM, Mc Leary RD. Transrectal ultrasound in the diagnosis of prostate canser: Location, echogenicity, histopathology and staging. Prostate 1985;7.117-29. 40. Tobiume M, Yamada Y, Nakamura K, Hında N. Retrospective study comparing six and twelve core prostate biopsy in detection of prostate cancer. Int Braz J Urology 2008;34(1):9-14. 41. Hodge KK, McNeal JE, Stamey TA. Ultrasound guided transrectal core biopsies of the palpably abnormal prostate. J Urol 1989;142:66-70. 42. Angus Lecuona, Chris F ve Heyns A. Prospective, Randomized Trial Comparing The Vienna Nomogram to an Eight core Prostate Biopsy Protocol. BJU International 2011;108(2):204 8. 43. Eskew LA, Bare RL, McCullough DL. Systematic 5 region prostate biopsy is superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate. J Urol 1997;157:199-203. 44. Philip J, Ragavan N, Desouza J, Foster CS, Javle P. Effect of peripheral biopsies in maximising early prostate cancer detection in 8-, 10- or 12-core biopsy regimens. BJU Int 2004;93:1218-20. 45. Inahara M, Suzuki H, Kojima S. Improved prostate cancer detection using systematic 14-core biopsy for large glands with normal digital rectal examination findings. Urology 2006;68:815-9. 46. Borboroglu PG, Comer SW, Riffenburgh RH, Amling CL. Extensive repeat transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies. J Urol 2000;163:158-62. 40

47. Stewart CS, Leibovich BC, Weaver AL, Lieber MM. Prostate cancer diagnosis using a saturation needle biopsy technique after previous negative sextant biopsies. J Urol 2001;166:86-91. 48. Jones JS, Patel A, Schoenfield L, Rabets JC, Zippe CD, Magi-Galluzzi C. Saturation technique does not improve cancer detection as an initial prostate biopsy strategy. J Urol 2006;175:485-8. 49. Guichard G, Larre S, Gallina A. Extended 21-sample needle biopsy protocol for diagnosis of prostate cancer in 1000 consecutive patients. Eur Urol 2007;52:430-5. 50. Descazeaud A, Rubin M, Chemama S. Saturation biopsy protocol enhances prediction of pt3 and surgical margin status on prostatectomy specimen. World J Urol 2006;24:676-80. 51. Walz J, Graefen M, Chun FK. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol 2006;50:498-505. 52. Scattoni V, Zlotta A, Montironi R, Schulman C, Rigatti P, Montorsi F. Extended and saturation prostatic biopsy in the diagnosis and characterisation of prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol 2007;52:1309-22. 53. Djavan B, Zlotta A, Remzi M. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1,051 men. J Urol 2000;163:1144-9. 54. Remzi M, Djavan B, Wammack R. Can total and transition zone volume of the prostate determine whether to perform a repeat biopsy? Urology 2003;61:161-6. 55. Naughton CK, Miller CD, Mager DE, Ornestein DK and Catalona WJ. A prospective randomized trail comparing 6 versus 12 prostate biopsy cores: impact on cancer detection. J Urol 2000;164:388-92. 56. Scattoni V, Roscigno M, Raber M, Deho F, Maga T at al. Ġnitial extended transrectal prostat biopsy -are more prostate cancer detected with 12-cores? J Urol 2008;179:1327-31. 57. Ravery V. Dominigue S, Panhard X, Toublanc M, Boccon-Gibob L. The 20-core prostate biopsy protokol-a new gold standart? J Urol 2008;179(2):504-7. 58. McNeal JE. Origin and development of carcinoma of the prostate. Cancer 1969;23:24-34. 59. Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, Stamey TA. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol 1989;142:71-5. 60. Stamey TA. Making the most out of six systematic sextant biopsies. Urology 1995;45:2-12. 61. Pelzer AE, Bektic J, Berger AP. Are transition zone biopsies still necessary to improve prostate cancer detection? Results from the Tyrol screening project. Eur Urol 2005;48:916-21. 62. Djavan B, Zlotta A, Remzi M, Ghawidel, Basharkhah A, Schulman C. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy a prospective study in 1,051 men. J Urol 2000;163(4):1144-8. 63. Borboroglu P, Comer S, Riffenburgh R and Amling L. Extensive repeat transrectal 41

ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies. J Urol 2000;163(1):158-62. 64. Djavan B, Remzi M, Schulman C, Marberger M And Zlotta AR. Repeat prostate biopsy, who, how and when? A review. Eur Urol 2002;42(2):93-103. 65. Ung J, San Francisco F, Regan M, DeWolf WC and Olumi AF. The relationship of prostate gland volume to extended needle biopsy on prostate cancer detection. J Urol 2003;169(1):130-5. 66. Remzi M, Fong YK, Dobrovits M. The Viyananomogram: validation of a novel biopsy strategy defining the optimal number of cores based on patient age and total prostate volume. J Urol 2005;174:1256-61. 67. Rietbergen J, Boeken Kruger AE, Hoedemaeker RF, Bangma CH, Kirkels WJ and Schroder FH. Repeat screening for prostate cancer after 1-year followup in 984 biopsied men: clinical and pathological features of detected cancer. J Urol 1998;160:2121-5. 68. Uzzo RG, Wei JT, Waldbaum RS, Perlmutter AP, Byrne JC and Vaughan ED, Jr. The influence of prostate size on cancer detection. Urology 1995;46(6):831-6. 69. Vashi AR, Wojno KJ, Gillespie B and Oesterling JE. A model for the number of cores per prostate biopsy based on patient age and prostate gland volume. J Urol 1998;159(3):920-4. 70. Paul R, Schöler S, van Randenborgh H, Kübler H, Alschibaja M, Busch R. Morbidity of prostatic biopsy for different biopsy strategies: is there a relation to core number and sampling region. Eur Urol 2004;45:450-6. 71. Wagenlehner FM, Van Oostrum E, Tenke P, Tandogdu Z, Cek M, Grabe M, Wullt B, Pickard R, Naber KG, Pilatz A, Weidner W, Bjerklund-Johansen TE. Infective Complications After Prostate Biopsy, Outcome of the Global Prevalence Study of Infections in Urology (GPIU) 2010 and 2011, A Prospective Multinational Multicentre Prostate Biopsy Study. Eur Urol. 2013;63(3):521-7. 42

EKLER 43

Ek 1 44