Kitap Bölümü DERMAN Beta Bloker Zehirlenmeleri Nazlı Görmeli Kurt, Murat Orak Beta adrenerjik reseptör antagonistleri, kardiyovasküler, endokrin, nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların tedavisinde sık olarak kullanılan ilaçlardır. 2006 yılında Amerika Birleşik Devletlerinde 9041 beta bloker zehirlenmesi rapor edilmiştir. Bunlardan 613 hastanın prognozu kötü seyretmiş, 4 hasta ise ölüm ile sonuçlanmıştır. Yaygın kullanım sonucu istemli özkıyım amaçlı yada kaza ile alım sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Zamanında tanı konulup tedavi edilmez ise ölüm ile sonuçlanan bir tablo ile seyredebilirler. FARMAKOLOJİ Beta reseptörler çeşitli dokularda bulunan membran glikoproteinleridirler ve sitozolik kalsiyumu arttırırlar Beta reseptör uyarımı ile adenil siklaz aktive olur. aktive adenil siklaz intrasellüler siklik adenozin monofosfatı arttırır. camp protein kinazı aktive eder ve kalsiyum kanallarını fosforilleyerek hücre içine kalsiyum girişine neden olur. Üç adet beta reseptör alt tipi tanımlanmıştır. β1 kalp, böbrek, gözde; β2 pankreas, karaciğer, kas, yağ dokusunda; β3 adipoz dokuda bulunur. DOI: 10.4328/DERMAN.4144 Received: 26.11.2015 Accepted: 30.12.2015 Published Online: 04.01.2016 Corresponding Author: Murat Orak, Acil Tıp ABD, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye. E-Mail: m.orak21@mynet.com, drm.orak@dicle.edu.tr Derman Tıbbi Yayıncılık 1
Beta blokerler hücre içine kalsiyum girişini azaltarak miyosit aktivitesini ve vasküler düz kas kontraksiyonunu ayarlar. Terapötik olarak blokaj, hastalıklı veya hasarlı miyokardın yaptığı işi azaltır. Diğer taraftan aşırı blokaj, bradikardi, kontraktilite azalması ve hipotansiyon ile pompa yetmezliğinin derinleşmesine neden olabilir. Beta blokerler karaciğer ve böbrekte metabolize olurlar. Sadece yarı ömrü çok kısa olan esmolol kanda metabolize olur. Beta blokerler kalbi, renin anjiotensin sistemini ve santral sinir sistemini etkileyerek çeşitli mekanizmalar ile kan basıncını düşürür. β1 blokajı ile kalbin kasılma gücü ve kalp hızı azalır. Β2 blokajı perifrerik vazokonstrüksiyona ve bronkokonstrüksiyona neden olur. Beta blokerlerin kardiyopulmoner etkilerine ek olarak karaciğer, iskelet kası ve yağ dokusunda da etkileri mevcuttur. Beta blokerlerin olumsuz metabolik etkileri vardır. Trigliseritleri arttırıp HDL yi azaltırlar. Glikoz toleransında yaptıkları bozukluk sonucu diyabet hastalarında hipoglisemi ataklarını sıklaştırırlar ve hipoglisemi bulgularını maskelerler. β1 selektif olanlarda bu etki daha az görülür. Lipid çözünürlüğü yüksek olan beta blokerler kan beyin bariyerini geçerek santral sinir sistemi depresyonu, sedasyon, nöbet, koma gibi ciddi santral sinir sistemi belirtilerinin görülmesine neden olabilirler. Labetolol aynı zamanda α reseptör antagonistidir. Bu nedenle terapötik kullanım sırasında aşırı hipotansiyon gelişebilir. Sotalol repolarizasyon yapan potasyum kanallarını da bloke eden tek beta blokerdir. Bu nedenle sınıf 3 antiaritmiklere benzer bulgular ile karşımıza gelebilir. KLİNİK GÖRÜNÜM Beta bloker nedenli toksisite, nonspesifik semptomlardan kardiyojenik şok tablosuna kadar değişen semptomlarla karşımıza gelebilirler. Ciddi vakaların çoğun- Derman Tıbbi Yayıncılık 2
dan propranolol sorumludur. Etkileri sıklıkla 1-4 saat içinde ortaya çıkar. Yavaş salınımlı beta blokerlerin etkileri ise geç meydana gelebilir. Beta bloker toksisitesinin sık görülen bulgularını kardiyak, santral sinis sistemi ve akciğer ilişkili olarak sınıflandıracak olursak; Kardiyak semptomlar: hipotansiyon, bradikardi, bloklar, ventriküler ritim bozuklukları (sotalol), asistoli, azalmış kontraktilite; Santral sinir sistemi semptomları: bilincin baskılanması, koma, psikoz, nöbetler; Akciğer ile ilişkili bronkospazm Beta bloker zehirlenmelerinde ilk etkilenen kardiyovasküler sistemdir. Beta bloker aşırı alımların hemen hepsinde ileti bozuklukları ve sinüs nodu depresyonu nedeni ile bradikardi görülür. Beta blokerler sodyum kanal blokajı nedeni ile geniş kompleks bradikardiye neden olabililer. Sotalol zehirlenmelerinde potasyum kanallarını bloke etmesi, QT intervalini uzatması nedeni ile ventriküler aritmiler yaygın görülür. Prematüre ventriküler kasılmalar, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon, torsades de pointes ilişkilendirilmiş ritm bozuklukları arasındadır. Beta blokerler aynı zamanda santral sinir sistemini ve solunum sistemini etkilerler. Santral belirtileri bilinç bozukluğu, konvülsiyon, nöbet, koma ya kadar değişkenlik gösterebilir. Propranolol gibi daha lipofilik beta blokerler daha fazla santral sinir sistemi toksisitesine neden olurlar. Bronkospazm ise beta 2 selektif blokerlerde görülür ancak bu etki nadir karşımıza çıkmaktadır. Glukoz metabolizmasında yaptıkları değişiklikler nedeni ile hipoglisemi meydana gelebilir ancak seyrek bildirilmiştir. TANI Beta bloker zehirlenmelerinin tanısı öykü, fizik muaye- Derman Tıbbi Yayıncılık 3
ne ve tüm zehirlenmelerde olduğu gibi şüphe ile başlar. Hastaların öyküsü özkıyım amaçlı aşırı alım veya kazara alım olarak karşımıza gelmektedir. Yüksek doz ilaç alımından şüphelenilen hastalarda hipotansiyon, bradikardi, bilinç bozukluğu, konvülziyon, şok bulguları varsa mutlaka beta bloker zehirlenmesi aklımıza gelmelidir. Bu semptomlar ile acil servise başvuran hasta hemen monitörize edilmeli, vital bulgularına bakılmalı, geniş damar yolu açılıp sıvı infüzyonuna başlanmalı. Hastanın hemogramı, biyokimyasal parametreleri, elektrolitleri, kan gazı ve EKG si değerlendirilmelidir. Şok vakalarında yatak başı ultrasonografi ve ekokardiyografi ile miyokard performansı değerlendirilebilir. Özgün ilaç seviyeleri ilaç alımını doğrulamada kullanılabilir. Ancak başlangıçta bu seviyeler anlamlı değildir ve tedaviyi değiştirmez. TEDAVİ Beta bloker aşırı doz alımından şüphe edilen hastalar acil servis kritik bakım ünitesinde monitörizasyon eşliğinde değerlendirilmelidir. Çünkü bu hastalarda aniden kardiyak kollaps veya nörolojik bozulma meydana gelebilir. Beta bloker zehirlenmelerinde yaklaşım tüm zehirlenmelerde olduğu gibidir. Hastanın vital bulgularını stabilize etmek amaçlı destek tedavisi, ilaç emilimini azaltmak, şok tablosunda olan hastalarda kardiotonik ilaçlarla hemodinamik bozukluğu düzeltmektir. Aktif kömür uygulaması alımdan sonra 1-2 saat içinde verilirse yarar sağlayabilir. Gastrointestinal dekontaminasyon ciddi toksisite ve aşırı beta bloker alımında faydalı olabilir. İpeka şurubu olası nöbet geçirme ve koma nedeni ile önerilmemektedir. Farmakolojik tedavi kalp hızını ve kontraktilitesini arttırarak, organların reperfüzyonunu sağlamaya yöneliktir. Tedavide sıvı replasmanı, glukagon, adrenerjik agonistler, insülin, kalsiyum ve fosfodiesteraz inhibitörleri kullanılır. Ek olarak hemodiyaliz, kalp pili, aortik balon Derman Tıbbi Yayıncılık 4
pompası gibi yöntemlerde kullanılabilir. Glukagon, beta bloker tosisitesindeki hipotansiyon ve bradikardi tedavisinde ilk sıradadır. Glukagon bu aktivitesini miyokardda bulunan adenilat siklazı aktive ederek gösterir. 0.05-0.15 mg/kg uygulanan IV bolus glukagonun etkisi 1-2 dk içinde başlar ve 10-15 dk sürer. Etkisinin kısa olması nedeni ile 1-10 miligram/saat dozdan sürekli infüzyona devam edilebilir. Glukagon pozitif kronotropi ve inotropi etkileri taşiflaksi nedeni ile uzun süre kullanılamayabilir. Özefagus sfinkter gevşemesine bağlı bulantı kusma en sık yan etkileridir. Ilımlı hiperglisemi görülebilir. Adrenerjik reseptör agonistleri, glukagona yanıt alamadığımız yada glukagona erişemediğimiz durumlarda epinefrin, norepinefrin, dopamin, izoproterenol gibi beta adrenerjik reseptör agonistleri diğer adı ile katekolaminler kullanılabilir. İlaçlar optimal dozda verilmelidir yetersiz dozlarda cevap alınmamaktadır. Dopamin için 5mikrogram/kg dan başlanır hastanın tansiyonuna göre dozu 5 dk da bir arttırılarak 20 mikrogram/kg a çıkılabilir. Maksimum dopamin dozuna cevap alınamadı ise 0.5 mikrogram/kg/dk epinefrin infüzyonuna geçilir. Epinefrin maksimum dozu 4 mikrogram/ kg dır. Hiperinsülinemi-Öglisemi tedavisi, insülin pozitif inotrop etkisini miyokardın stres anında kullandığı glukozun kullanımını kolaylaştırarak hızlandırılmış karbonhidrat oksidasyonu ile sağlar. Toksisitede kullanılan insülin dozu, diyabet hastalarında glukoz kontrolu için kullanılan dozdan çok daha yüksektir. Başlangıç dozu 1 ünite/kg İV bolus sonrasında 0.5-1 ünite/kg/saat devamlı infüzyon şeklindedir. Bu tedavinin yan etkileri hipoglisemi ve insülinin potasyumun hücre içine geçişini arttırması nedeni ile hipokalemidir. Öglisemiyi sağlamak için glukoz infüzyonu gerekebilir bu sebeple serum glukoz düzeyi sıkı takip altında olmalıdır. Serum potasyum seviyesi 2.5 Derman Tıbbi Yayıncılık 5
mmol/l altına düşmedikçe replasmana gerek yoktur. Atropin, muskarinik blokerdir. Bradikardisi ve hipotansiyonu olan hastalarda denenebilir ancak tedavi yönetiminde etkin değildir. Kalsiyum, beta bloker aşırı doz alımında rutin olarak önerilmemekle birlikte, diğer tedavilere cevap alınamayan şok tablosundaki olgularda verilebilir. Kalsiyumun glukonat ve klorür olmak üzere iki formu vardır.her ikiside % 10 luk solüsyonlar olup klorür solüsyonları glukonata göre 3 kat fazla kalsiyum içermektedir. Beta bloker zehirlenmelerinde önerilen doz 0.6mL/kg kalsiyum glukonatın 5-10 dk içinde verilmesi, 0.6-1.5 ml/kg/saat infüzyon şeklinde devam edilmesidir. Bu dozlar kalsiyum klorür için santral yoldan 0.2 ml/kg 5-10 dk içinde, 0.2-0.5 ml/kg/saat devamlı infüzyon şeklindedir. İyonize kalsiyum seviyeleri sıkı kontrol edilmelidir. Kalsiyum tedavisin yan etkileri hiperkalsemi, ileti blokları ve bradikardinin kötüleşmesi olabilir. Çoğu hasta hiperkalsemiyi tolere edebilmektedir. Klorür formu, damar dışına sızması sonucu meydana gelen yumuşak doku hasarı nedeni ile santral yoldan veilmelidir. Glukonat periferik yoldan güvenle verilebilir. Fosfodiesteraz inhibitörleri, tedaviye dirençli beta bloker toksisitesinde inamrinon, milrinon, enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörleri kullanılabilir. Fosfodiesteraz inhibitörleri adenozin monofosfatın yıkımını inhibe ederek hücre içinde ki kalsiyum seviyesini yükseltirler. Miyokardın oksijen tüketimini arttırmadan, miyokard kontraktilitesini arttırırlar fakat kalp hızında fark edilir bir etki yaratmazlar. Yapılan çalışmada glukagona üstünlüğü saptanmamıştır. Glukagona erişilemeyen veya yanıt alınamayan durumlarda alternatif olarak kullanılabilir. Beta bloker aşırı dozunda kullanılan fosfodiesteraz in- Derman Tıbbi Yayıncılık 6
hibitörlerinin dozları inamrinon için 5 mikrogram/kg/ dk, enoksinom için 0.75 mikrogram/kg/dk dır. Sodyum bikarbonat, sodyum kanallarının blokajı sonrası meydana gelen asidoz ve geniş QRS li ritim bozukluklarının tedavisinde kullanılır. Lipid emülsiyon tedavisi, kesin mekanizması net olmamakla birlikte kardiyovasküler unstabil hastaların tedavisinde kullanılabilir. Etkilerini mitokondriyal membrandan yağ asidi geçişini arttırıp hücreye gerekli enerjinin oluşturulmasına imkan sağlayarak, kardiyak miyositlerdeki kalsiyum seviyesini arttırıp pozitif inotropi meydana getirerek, lipidde çözünen ilaçların dokudan lipid solüsyonunageçmesini sağlayarak gerçekleştirirler. Lipid emülsiyon tedavisinin dozu 1.5 ml/kg bolus, 0.25 ml/kg/dk infüzyon şeklindedir. Kalp pili, diğer tedavilere yanıt vermeyen beta bloker zehirlenmelerinde transkutanöz veya transvenöz kalp pili uygulanabilir. Kalp pili sotalol tosisitesi nedenli torsades de pointes tedavisinde yaralıdır. Ekstrakorporal eliminasyon, beta blokerlerin yağda çözünürlüğünün yüksek olması, yüksek oranda proteine bağlanmaları ve dağılım hacimlerinin geniş olması nedeni ile hemodiyalizden fayda görmezler. Sotalol,nadolol, atenolol, asebutolol suda çözünmeleri, dağılım hacimlerinin küçük olması, daha düşük oranda proteine bağlanmaları nedeni ile hemodiyalizden fayda görebilirler Ekstrakorporal dolaşım ve intraaortik balon pompası, kardiyojenik şok hastalarında ilaç tedavisine yanıt alınamamış ise denenebilir. Sotalol toksisitesinin tedavisinde, potasyum kanalı üzerindeki etkilerinden dolayı ek olarak magnezyum, lidokain ve kalp pili yararlıdır. TABURCULUK VE TAKİP Ciddi miktarda ilaç almayan, normal kalp hızı ve normal kan basıncı olan hastalar 24 saat gözlem sonrası psikiyatri görüşü alınrak taburcu edilebilir. Derman Tıbbi Yayıncılık 7
Semptomatik hastalar, bulgular kaybolana kadar monitörizasyon eşliğinde takip edilmelidir. Hasta asemptomatik olduktan sonra varsa geçici kalp pili sonlandırılır. Vital bulgular stabil olan hastaya özkıyımı önlemek amaçlı psikiyatri görüşü alınarak hasta taburcu edilir. Kaynaklar 1. Açıkalın A. Beta Bloker Zehirlenmeleri. Acilde Klinik Toksikoloji. Editör: Satar S. Nobel Tıp Kitapevi 2009 Adana. 221-225. 2. Ashraf M, Chaudhary K, Nelson J, Thompson W. Massive overdose of sustained-release verapamil: a case report and review of literature. Am J Med Sci 1995; 310:2558. 3. Bailey B. Glucagon in beta-blocker and calcium channel blocker overdoses: asystematic review. J Toxicol Clin Toxicol 2003; 41:595. 4. Boyd R, Ghosh A. Towards evidence based emergency medicine: best BETs from themanchester Royal Infirmary. Glucagon for the treatment of symptomatic beta blockeroverdose. Emerg Med J 2003; 20:266. 5. Bronstein AC, Spyker DA, Cantinela LR Jr, et al. 2006 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers National Poison Data System (NPDS). Clin Toxicol. (Phila) 2007; 45:815 6. Burns MJ, Linden CH. Insulin for beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med 1997;30:711. 7. DeLima LG, Kharasch ED, Butler S. Successful pharmacologic treatment of massiveatenoolol overdose: sequential hemodynamics and plasma atenolol concentrations.anesthesiology 1995; 83:204. 8. Donovan KD, Gerace RV, Dreyer JF. Acebutolol-induced ventricular tachycardiareversed with sodium bicarbonate. J Toxicol Clin Toxicol 1999; 37:481. 9. Hofer CA, Smith JK, Tenholder MF. Verapamil intoxication: a literature review ofoverdoses and discussion of therapeutic options. Am J Med 1993; 95:4431. 10. http://www.acilci.net/firincioğulları-lipid-emulsiyon-tedavisi-gunceldurum/ 11. http://www.uptodate.com/contents. Beta blocker poisoning. 12. Jennifer L. Englund, William P. Kerns II Çeviri : Murat Yücel Beta blöker zehirlenmeleri Tintinalli Acil Tıp. Editör: Tintinalli JE, Stapczynynski JS, et al. Çeviri editörü: Çete Y, Denizbaşı A ve ark. Nobel Tıp Kitapevleri 2013 İstanbul.1264-1269 13. Jovic-Stosic J, Gligic B, Putic V, et al. Severe propranolol and ethanol overdose withwide complex tachycardia treated with intravenous lipid emulsion: a case report. Clin Toxicol(Phila) 2011; 49:426. 14. Kerns W 2nd, Schroeder D, Williams C, et al. Insulin improves survival in a caninemodel of acute beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med 1997; 29:748. 15. Lee J. Glucagon use in symptomatic beta blocker overdose. Emerg Med J 2004;21:7555. 16. Lifshitz M, Zucker N, Zalzstein E. Acute dilated cardiomyopathy and central nervoussystem toxicity following propranolol intoxication. Pediatr Emerg Care 1999; 15:262. 17. Love JN, Hanfling D, Howell JM. Hemodynamic effects of calcium chloride in acanine model of acute propranolol intoxication. Ann Emerg Med 1996; Derman Tıbbi Yayıncılık 8
28:1. 18. Love JN, Howell JM, Litovitz TL, Klein-Schwartz W. Acute beta blocker overdose:factors associated with the development of cardiovascular morbidity. J Toxicol Clin Toxicol2000; 38:2755. 19. Page C, Hacket LP, Isbister GK. The use of high-dose insulin-glucose euglycemia inbeta-blocker overdose: a case report. J Med Toxicol 2009; 5:139. 20. Reith DM, Dawson AH, EEpid D, et al. Relative toxicity of beta blockers in overdose. JToxicol Clin Toxicol 1996; 34:273. 21. Sakurai H, Kei M, Matsubara K, et al. Cardiogenic shock triggered by verapamil andatenolol: a case report of therapeutic experience with intravenous calcium. Jpn Circ J 2000;64:893. 22. Shanker UR, Webb J, Kotze A. Sodium bicarbonate to treat massive beta blockeroverdose. Emerg Med J 2003; 20:393. 23. Sim MT, Stevenson FT. A fatal case of iatrogenic hypercalcemia after calcium channelblocker overdose. J Med Toxicol 2008; 4:25 24. Snook CP, Sigvaldason K, Kristinsson J. Severe atenolol and diltiazem overdose. JToxicol Clin Toxicol 2000; 38:661. 25. Stellpflug SJ, Harris CR, Engebretsen KM, et al. Intentional overdose with cardiacarrest trreated with intravenous fat emulsion and high-dose insulin. Clin Toxicol (Phila) 2010;48:227. Derman Tıbbi Yayıncılık 9