.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Ateflli Hastaya Yaklafl m Sempozyum Dizisi No: 53 Kas m 2006; s. 57-66 Febril Konvülziyonlara Güncel Yaklafl m Prof. Dr. Adnan Yüksel (MD, PhD) Genel Bilgiler ve Tan m Febril konvülziyonlar, çocukluk ça konvülziyonlar n n en s k nedenidir. nsidans % 2-4 civar ndad r. Bu oran Japonya da % 9, baz Pasifik ülkelerinde % 15 e kadar yükselmektedir. Erkek çocuklarda biraz daha s k görülmektedir. Bugün febril konvülziyon için kabul edilen kriterler afla da s ralanm flt r. 1. Konvülziyon 38 derece nin üzerinde bir atefl ile olmal d r 2. Çocuk 6 yafl ndan küçük olmal d r 3. Santral sinir sistemi enfeksiyonu veya enflamasyonu olmamal d r 4. Konvülziyona neden olabilecek akut sistematik metabolik bir bozukluk olmamal d r 5. Önceden afebril nöbet öyküsü olmamal d r. Febril nöbetler, genellikle bening karekterde olup baz olgularda nöbetlerin tekrarlama özelli i göstermesi ve nadir de olsa epileptik nöbete dönüflme riskleri tafl mas nedeniyle önem ve güncelli ini korumaktad r. Konvülziyon efli inin düflük oldu u, enfeksiyonlara e ilimin daha yüksek oldu u erken çocukluk yafllar nda (6 ay-6 yafl) s k görülmekte olup 18-22 aylarda pik yapmaktad r. Nöbet s kl kla ateflin h zla yükseldi i dönemde olmaktad r. Nöbetler genellikle ateflli hastal n ilk gününde ortaya ç kmaktad r; %44 ilk saat içerisinde görülmektedir; % 90 olguda nöbet üç yafl ndan önce görülmektedir; % 30-50 oran nda 2. bir nöbet görülmektedir, bunlar nda % 50 sinde 3. nöbet olmaktad r. Nöbetler ço u kez 5 dakika sürmekte % 5 olguda 30 dakikay geçmektedir. 57
Adnan Yüksel Etiyoloji Febril konvülziyonlar n nedeni halen tam olarak bilinmemektedir. En s k üzerinde durulan nedenler; 1. Enfeksiyonlar 2. mmünizasyon 3. Predispozan faktörler 4. Genetik yatk nl k 5. Hipokampal lezyonlard r. 1. Febril konvülziyonlar hem viral hem de bakteriyel enfeksiyonlar s ras nda olmakla birlikte en s k viral bir üst solunum yolu enfeksiyonu ile birlikte meydana gelmektedir. Febril konvülziyonlu olgular n sadece % 4 ünde bakteri izole edilmifltir. En s k rastlanan viral neden Human herpes virus 6 infeksiyonlar d r. lk febril konvülziyon olgular n n üçte birinden sorumludurlar. Ayr ca Shigella spp n n neden oldu u ciddi gastroenteritler de önemli nedenler aras ndad r. 2. Febril konvülziyon riski; difteri, tetanoz, bo maca (DTP) ve k zam k, k - zam kç k, kabakulak(mmr) afllar sonras önemli oranda art fl göstermektedir. DTP nin yap ld gün, MMR den 8-14 gün sonra konvülziyon riski artmaktad r. Afl lar n nöbet tekrar nda ise bir risk oluflturmad klar saptanm flt r. 3. Nörotransmitter anormallikleri ile febril konvülziyon iliflkisi gösterilmifl ancak gözlenen bozuklu un konvülziyona sekonder bir sonuç mu yoksa sebepmi konusu aç kl a kavuflmam flt r. Örne in baz çal flmalarda nöbet sonras, inhibitör bir transmitter olan gama amino bütirik asid düzeyi beyin omurilik s v s (BOS) nda düflük bulunmufl ancak baz çal flmalarda bu durum gözlenmemifltir. Yine febril konvülziyon geçiren çocuklarda aktive makrofajlar taraf ndan sal nan neopterin BOS konsantrasyonu yüksek bulunmufl, bu durum merkezi sinir sisteminde immün aktivasyonun oldu u fleklinde yorumlanm flt r. Febril konvülziyonun patogenezinde santral termoregülasyon-nöropeptit iliflkileri özellikle alfa interferon gibi sitokinlerin rolü henüz kesinlefltirilememifltir. Baz çal flmalarda proenflamatuar sitokin interlökin 1 beta n n febril 58
Febril Konvülziyonlara Güncel Yaklafl m konvülziyon patogenezi ile iliflkisi oldu u bulunmufltur. Demir eksikli i de patogenezde rol oynamaktad r. Yap lan çal flmalarda ateflli çocuklardan oluflan kontrol grubuna göre plazma ferritin düzeyleri anlaml olarak düflük bulunmufl son yap lan birkaç çal flma ile de desteklenmifltir. 4. Febril konvülziyonun etiyopatogenezinde en önemli faktörün bu gün için genetik yatk nl k oldu u kabul edilmektedir. Hastalar n % 24 ü febril konvülziyonlu birinci derece akrabaya sahiptir. Sadece % 20 inde aile hikayesi yoktur. Febril konvülziyonlu çocuklar n % 10-20 sinde kardefllerinde febril konvülziyon görülmektedir. % 4 olguda da epileptik akrabaya sahiptirler. Yap lan kompleks segregasyon analizleri sonucu tek major-lokus modeli olmad - gösterilmifltir. Baz ailelerde polijenik kal t m modeli gösterilmifl, mitokondrial ve X e ba l kal t m modelinin kesinlikle olamayaca saptanm flt r. Yap lan ikiz çal flmalar nda monozigot ikizlerdeki konkordans oran dizigotik ikizlere göre çok yüksek oldu u bulunmufltur. Son yap lan genetik çal flmalar ile hastal n kal t m paterninin inkomplet penetrans gösteren otozomal dominant kal t m flekline uygunluk gösterdi i bulunmufltur. Günümüze kadar yap lan genetik ba lant çal flmalar ile 6 adet lokus saptanm flt r. FEB1-8q13-q21 FEB2-19p FEB3-2q23-q24 FEB4-5q14-q15 - MASS1 geni FEB5-6q22-q24 FEB6-18p11 - IMPA2 geni Ayr ca voltaj kap l sodyum kanal genlerinde ve GABA reseptör genlerinde de generalize epilepsi art febril konvülziyonlu olgularda çeflitli mutasyonlar saptanm flt r. Görüldü ü gibi febril konvülziyon genetik heterojenite gösteren bir hastal kt r. 5. Febril konvülziyon geçiren baz çocuk ve nöbet geçirmeyen akrabalar nda yap lan serebral görüntüleme tetkiklerinde hipokampusta asimetri saptan- 59
Adnan Yüksel m flt r, ayr ca sa ve sol hipokampus ölçülerinde de farkl l k bulunmufltur. Çal flmada önceden var olan hipokampal lezyonun febril konvülziyon efli ini düflürdü ü daha sonra bu lezyonun hipokampal skleroza dönüfltü ü bununda temporal lob epilepsisine neden oldu u bildirilmifltir. Bununla birlikte febril konvülziyonun hipokampal lezyona neden oldu una ait bilgi henüz kesin de- ildir. Klinik Özellikler En s k rastlanan nöbet tipi generalize tonik klonik nöbet tipidir. Tonik faz genellikle 30 saniye sürer, takiben ekstremitelerde veya yüzde tekrarlay c ritmik kas lmalar olur, bu döneme de klonik faz denir. Daha sonra postiktal uyku ve letarji dönemi bafllar,ço unlukla k sa sürelidir. Klasik nöbet haricinde tonik nöbet, klonik nöbet, atonik nöbet, göz kürelerinin arkaya kaymas ve fokal kas lmalar fleklinde nöbetler olabilir. Febril konvülziyonlar n basit ve komplike olarak iki tipi vard r. Basit febril konvülziyon; Generalize nöbet fleklindedir, postiktal bulgu yoktur Atefl 38 C nin üzerindedir 15 dakikadan az sürer Ayn hastal k s ras nda tekrar etmez Komplike febril konvülziyon; Fokal nöbet fleklindedir 15 dakikadan uzun sürer Ayn gün içerisinde birden fazla tekrarlayabilir Alt aydan küçük, befl yafl ndan büyük çocuklarda ortaya ç kar 60
Febril Konvülziyonlara Güncel Yaklafl m Nöbetlerin büyük bir oran basit febril nöbet fleklinde olup, komplike febril nöbet oran % 5 civar ndad r. Bafllang çta basit febril nöbet geçiren çocuk daha sonra komplike nöbet geçirece i gibi, bafllang çta komplike nöbet geçiren çocuk daha sonra basit nöbet geçirebilir. Tekrarlayan nöbetlerde de çocuk önceki atefl derecesinde nöbet geçirecek diye bir kural yoktur. Basit febril konvülziyon geçiren çocuklar n % 1.1 inde, komplike febril konvülziyon geçirenlerin % 6-8 inde epilepsi geliflme riski vard r. Epilepsi geliflen olgular n büyük bir ço unlu unda generalize tipte epilepsi geliflmektedir. Epilepsi gelifliminde risk faktörleri flunlard r; Komplike febril nöbet geçirmek Ailede epilepsi öyküsü Motor mental geliflimin geri olmas Her risk faktörü epilepsi geliflim riskini % 4-5 art rmaktad r. Tan Febril konvülziyon geçiren çocuk ya nöbet s ras nda ya nöbeti durduktan sonra ya da nöbet geçirdikten belli bir süre sonra takip ve tedavi için getirilir. Her hasta çocukta bir tak m istemsiz hareketler olur ve nöbet ile kar flt r - l r. Üflüme, ürperme, bunlar aras nda en s k görülendir, bilinç kayb yoktur, bunlar nöbetten kolayca ay rt edilebilir, öykü al rken de iyi sorgulanmal d r. Febril konvülziyonlu tüm hastalarda hasta stabilizasyonu sa land ktan sonra; Konvülziyon ve ateflin ayr nt l öyküsü al nmal Basit-komplike febril konvülziyon ay r m yap lmal Risk faktörlerinin varl araflt r lmal Antibiyotik kullan m sorgulanmal Atefle neden olabilecek hastal klar araflt r lmal Tüm sistem muayeneleri ayr nt l olarak yap lmal d r. 61
Adnan Yüksel Febril konvülziyonlu çocuklarda metabolik bozukluk oldukça nadirdir, böyle çocuklarda fizik muayene ile baz ip uçlar yakalanabilir. Kusma, ishal, s v kayb, elektrolit dengesizli i görülebilir. Febril konvülziyonla gelen çocukta nöbet sebebi olarak en önemli faktör menenjit ve ensefalit oldu u için, özellikle süt çocuklar nda meningeal bulgu olmaks z n menenjitin ilk belirtisi konvülziyon olabilece i için hasta iyi de erlendirilmeli, afla daki kriterlere göre lomber ponksiyon yap lmal d r. Çocuk 18 aydan küçük ise Önceden antibiyotik kullan yor ise Fizik ve nörolojik muayenede patolojik bulgu var ise(ense sertli i, fontanel kabar kl, fokal nöbet, döküntü, siyanoz, hipotansiyon gibi) Atefl oda bulunam yor ise En önemli endikasyon deneyimli klinisyen taraf ndan yap lan de erlendirmedir. Hastaneye yat r lan çocuklara ateflin ve nöbetin nedenini araflt rmak üzere çeflitli tetkikler yap lmal d r. Ateflin nedeni için; Kan say m, idrar tahlili, kan, bo az ve idrar kültürü, akci er grafisi Duruma göre; kalsiyum, magnezyum, fosfor, elektrolitler, üre, fleker Nörolojik muayenede patoloji var, veya komplike tekrarlayan nöbetler var ise kranial görüntüleme istenmelidir. Elektroensefalografi (EEG) tedavi edilip edilmemeyi gösteren bir belirteç de ildir. Hem basit hem komplike ilk febril nöbetlerde EEG çekilme endikasyonu yoktur. EEG bozuklu u tespit edilmesinin ne nöbet tekrarlamas ne de epilepsi için belirleyici özelli i yoktur. Baz olgularda ilk 3 hafta içerisinde çekilen EEG lerde fokal ve generalize diken dalga deflarjlar görülebilmektedir. Tedavi Konvülziyon ile gelen hastada; 62
Febril Konvülziyonlara Güncel Yaklafl m Nöbetin durdurulmas Ateflin kontrolü ve atefl oda n n saptanmas ve tedavisi Atefl düflürücü ve nöbet önleyici tedavi yap l r. Hasta nöbet halinde getirilmifl ise; Solunum yolu aç l r. Hava maskesi ile 4-6 L/ dak. gidecek flekilde oksijen verilir. Damar yolu aç l r. Diazepam 0.2-0.3 mg / kg dozunda intravenöz yolla 3-5 dakika sürede verilir. Nöbet 30 dakikay geçerse status epileptikus tedavi protokolü uygulan r. Il k uygulama ve antipiretik ilaçlar yard m yla ateflin düflürülmesi sa lan r. Nöbet durduktan sonra tetkikler planlan r. Koruyucu tedavi; Febril konvülziyonlu çocu un uzun süreli antiepileptik ilaçlar ile tedavi edilmesi konusunda tart flma halen sürmektedir. Amerikan pediatri akademisi her olguda intermitan veya devaml tedavinin fayda ve riskleri iyi bir flekilde hesaplanmas gerekti ini bildirmektedir. Aral kl ( ntermitan) profilaksi: Enfeksiyonun bafllad ilk günden itibaren 2-3 gün süre ile oral 0.2 mg / kg doz, veya rektal 0.3-0.5 mg / kg doz da diazepam, günde 2-4 kez verilmelidir. Ayn amaçla midazolam 0.2 mg / kg doz verilebilir. Ayr ca nöbet bafllad nda diazepam kullanma fleklinde uygulamalarda vard r, son y llarda bu yöntem daha fazla önerilmektedir. Son yap lan çal flmalarda ateflin bafllad birkaç gün içerisinde 0.3 mg / kg her 8 saatte oral veya rektal diazepam verilmenin devaml profilaksi kadar etkili oldu u bulunmufltur. Basit febril konvülziyonda ise ne intermitan tedavi nede devaml tedavi önerilmemektedir. 63
Adnan Yüksel Devaml profilaksi: Nöbet s ras nda ailede panik hali ve gerekli müdahalenin yap lamama durumu var ise T bbi müdahale yap lacak merkeze uzak ise Febril konvülziyonun tekrarlamas için üçten fazla risk faktörü var ise hastaya iki y l veya befl yafl na kadar antiepileptik ilaç önerilmektedir. Profilaksi amac ile kullan lan antiepileptik ilaçlar epilepsi geliflme riskini azaltmazlar, sadece febril nöbetin tekrarlama riskini azalt rlar ve de kullan ld klar sürece etkilidirler. Devaml profilaksi için tercih edilen ilaçlar; fenobarbital ve sodyum valproatt r. Fenobarbital 4-5 mg/ kg /gün verilir, hiperaktivite ve ö renme güçlü ü gibi yan etkileri vard r. Di er ilaç sodyum valproat 20-30mg/ kg/ gün verilir, hepatotoksisite, pankreatit ve hematolojik yan etkileri vard r. Atefl düflücü ilaçlar n hastal n erken döneminde verilmesinin febril konvülziyon riskini azalt p azaltmad hakk nda tart flma halen sürmektedir. Prognoz; Febril konvülziyonlar n ço u selim olmakla beraber, risk faktörleri varl - nda nöbetin tekrarlama riski çok yükselmektedir. Tüm febril konvülziyonlar n yaklafl k üçte biri tekrarlama özelli i gösterirler, bunlar nda yar s 3. kez nöbet geçirirler. Olgular n % 50-75 i ikinci nöbetini bir y l sonra, hemen hemen tümü iki y l içerisinde geçirirler. Tekrarlayan nöbetler için kabul edilen risk faktörleri flunlard r; lk nöbetin erken yaflta ortaya ç kmas (major faktör) Nöbet s ras nda ateflin yüksek olmamas Ailede febril konvülziyon öyküsü Hastal n bafllang c ile nöbet aras nda geçen sürenin k sa olmas 64
Febril Konvülziyonlara Güncel Yaklafl m Ayr ca baz çal flmalarda nöbetin fokal olmas, nöbet öncesi geliflim gerili- i, ailede epilepsi olmas, ayn hastal k döneminde çok say da nöbet geçirilmesi ve nöbetin uzun sürmesi de tekrarlayan nöbetlerde risk faktörü olarak bulunmufltur. Ancak komplike febril konvülziyon özellikleri nöbet tekrar için risk faktörü olarak kabul edilmemektedir. Risk faktörü ne kadar fazla ise nöbetlerin tekrarlama riski de o oranda fazlad r. Hiç risk faktörü olmayan çocuklarda tekrarlama riski % 14 iken, 4 risk faktörü olan çocuklarda oran % 76 ya ç kmaktad r. lk nöbetini 1 yafl ndan önce geçirmifl çocuklarda tekrarlama oran % 50, bir yafl üzerinde ise oran % 30 bulunmufltur. Uzam fl febril nöbetler hekim ve aileyi kayg land rmaktad r. 30 dakikadan uzun süreli nöbet geçiren çocuklarda yap lan çal flmalarda önceden nörolojik bozuklu u olan çocuklar n nöbet tekrar için risk grubu oluflturdu u, bunun d fl nda uzam fl nöbetlerin risk oluflturmad bulunmufltur. Entellektüel fonksiyonlarda bozulma ve davran fl sorunlar gibi nörolojik sekeller tekrarlayan febril nöbetlerde son derece nadir görülmektedir. Baz çal flmalarda özellikle komplike febril konvülziyon geçiren çocuklar n uzun süreli izlemlerinde özel ö renme güçlü ü, okul performans nda azalma bildirilmifltir. Bildirilen nadir olgularda da komplike febril nöbet öyküsü mevcuttur. Febril konvülziyonlu hastalarda epilepsi riski toplum riskine göre daha fazlad r. Basit febril konvülziyonda risk toplum riskine göre çok hafif yüksektir (%1.1), komplike febril konvülziyonda ise %6-8 e yükselmektedir. Risk faktörleri say s artt kça oran % 10 lara kadar yükselmektedir. Uzam fl febril nöbetlerin temporal lob epilepsisine yol aç p açmad konusu halen aç kl a kavuflmam flt r. Temporal lob epilepsisi mevcut hastalar n öykülerinde % 13.2 oran nda süt çocuklu u döneminde febril konvülziyon geçirmifl olduklar bulunmufltur. Ayr ca febril konvülziyon öyküsü ile hipokampus küçüklü ü aras nda iliflki gözlenmifltir. Serebral görüntüle incelemelerinde fokal ve uzam fl komplike febril nöbet geçirenlerde hipokampal anomali gözlenirken generalize febril nöbet geçirenlerde bir anomali saptanmam flt r. Uzam fl febril nöbetlerin hipokampus hasar na yol açarak mezial temporal 65
Adnan Yüksel skleroza yol açt savunulmakla birlikte baz çal flmalarda bu hastalarda önceden mezial temporal bölgede geliflimsel bozukluk oldu u bildirilmifltir. KAYNAKLAR 1. Barlow, WE, Davis, RL, Glasser, JW, et al. The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles, mumps, and rebella vaccine. N Engl J Med 2001; 345: 656. 2. Berg, AT, Shinnar, S, Darefsky, AS, et al. Predictors of recurrent febrile seizures. A prospective cohort study. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151: 371. 3. Carroll, W, Brookfield, D. Lumbar puncture following febrile convulsion. Arch Dis Child 2002; 87: 238. 4. Chin, RF, Neville, BG, Scott, RC. Meningitis is a common cause of convulsive status epilepticus with fever. Arch Dis Child 2005; 90: 66. 5. Daoud, AS, Batieha, A, Abu-Ekteish, F, Gharaibeh, N. Iron status: a possible risk factor for the first febrile seizure. Epilepsia 2002; 43: 740. 6. Dube, C, Chen, K, Eghbal-Ahmadi, M, et al. Prolonged febrile seizures in the immature rat model enhance hippocampal excitability long term. Ann Neurol 2000; 47: 336. 7. Fishman MA. Febrile seizures. 2006. www.uptodate.com (versiyon 14.3; ulafl m tarihi: 13 Ekim 2006) 8. Heida JG, Pittman QJ. Causal link between brain cytokines and experimental febrile convulsions in rat. Epilepsia 2005;46: 1906-13 9. Nelson, KB, Ellenberg, JH (Eds). Febrile Seizures, Raven Press, New York, 1981 10. Kawakami, Y, Fukunaga, Y, Kuwabara, K, et al. Clinical and immunological significance of neopterin measurement in cerebrospinal fluid in patients with febrile convulsions. Brain Dev 1999; 21: 458. 11. Matsuo M, Sasaki K, Ichimaru T, Nakazato S, Hamasaki Y. Increased IL-1 beta production from dsrna- stimulated leukocytes in febrile seizures.pediatr Neurol.2006;102-6. 12. Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL. Febrile seizure, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, 2006 13. Millar JS.Evaluation and treatment of the child with febrile seizures. Am Fam Physician.2006; 15: 761-4 14. Nakayama J, Arimani T. Molecular genetics of febrile seizures.epilepsy Res.2006;70;190-8 15. Nakayama, J, Yamamoto, N, Hamano, K, et al. Linkage and association of febrile seizures to the IMPA2 gene on human chromosome 18. Neurology 2004; 63: 1803. 16. Nakayama, J, Fu, YH, Clark, AM, et al. A nonsense mutation of the MASS1 gene in a family with febrile and afebrile seizures. Ann Neurol 2002; 52: 654. 17. Pavlido E, Tzitiridou M, Ramantani G, Panteliadis C. Indications for intermitent diazepam profilaxis in febrile seizures. Klin Padiatr 2006;264-9. 18. Practice Parameter: Long-term treatment of the child with simple febrile seizures. American Academy of Pediatrics. Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Febrile Seizures. Pediatrics 1999; 103: 1307. 19. Thoman, JE, Duffner, PK, Shucard, JL. Do serum sodium levels predict febrile seizure recurrence within 24 hours?. Pediatr Neurol 2004; 31: 342 20. Uhari, M, Rantala, H, Vainionpaa, L, Kurttila, R. Effect of acetaminophen and of low intermittent doses of diazepam on prevention of recurrences of febrile seizures. J Pediatr 1995; 126: 991. 66