TÜBERKÜLOZ BULAŞMA, TANI, KORUNMA VE TEDAVİ
TB dünyanın en eski hastalıklarından birisidir. Avrupa da neolitik insan vertebralarında, Mısır mumyalarında TB lezyonlarının gösterilmesi hastalığın milattan 4 bin yıl önce bile yeryüzünde varlığını göstermektedir. TB basili ilk olarak 1882 yılında Robert Koch tarafından bulunmuş ve bulucusunun ismi nedeniyle Koch basili olarak anılmıştır.
M. Tuberculosis in Mikrobiyolojik özellikleri M.tuberculosis complex: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M microti Aside dirençli boyanırlar Dokuda granülamatöz yanıta neden olurlar.
Mycobacterium Tuberculosis Üremesi için hem in vivo hem in vitro ortamda oksijene gereksinim duyan zorunlu aerob, hareketsiz ve istemli intrasellüler bir mikroorganizmadır. Mycobacterium Tuberculosis (Myc TB) çoğalma süresi 12-24 saat olan, yavaş üreyen bir basildir. Çoğalmadan varlığını uzun zaman sürdürebilen dayanıklı bir basildir
Solid ve likid özel besiyerlerinde ürer. 3-6 haftada koloniler oluşturur. Yumurtalı besiyerinde (Loewenstein Jensen) ve oleik asid-albumin agarı besiyerinde; optimal ısı: 33-39 0C, ph: 6,5-6,8 olduğunda ve %5-10 CO2 li ortamda üremesi daha kolaydır.
Mikobakteriler ısıya duyarlıdır. Kuru yerlerde 2-8 ay canlı kalabilmesine karşın, direkt güneş ışığı altında 2 saat içinde ölürler. Balgam içindeki basil ise güneş ısısı altında 20-30 saat dayanıklı kalabilir.
Biyokimyasal çalışmalar, mikobakteriyel hücre duvarı iskeletinin temel yapısının üç makromolekülden oluştuğunu göstermektedir; peptidoglikanlar, arabinogalaktanlar ve mikolik asitlerdir.
Mycobacterium Tuberculosis Hücre duvarı özellikleri A: Plazma membran H A C D E * * G B B: Komplex polimer C: Peptidoglikanlar D: Arabinogalaktan E: Mikolik asit H: Lipoarabinomannan(LAM) * : Plazma membranında, peptitoglikan tabaka ve pl. mb. arasında ve duvar çeperinde değişik proteinler vardır. P.Brennan, F.Collins: Colorado State University
EPİDEMİYOLOJİ Dünyada 2 milyar insan verem mikrobu ile infekte. Dünyada toplam 20 milyon hasta var. Her yıl 9 milyon yeni hasta oluşmakta. Her yıl 3 milyon insan bu hastalıktan dolayı ölmekte. Dünyada tüm ölümler içinde 5. sırada.
TÜRKİYEDE TÜBERKÜLOZ Yılda 1 000 ölüm, Yılda 20 000 yeni kayıt Türkiyede; Tbc insidansı(1970 de 100 binde 126,1997 de 31,5) ve enfeksiyon prevelansı(1959 da %56,1981 de %25) azalma yeterli değildir. Gelişmiş ülkelerde(örnğ.hollanda da tbc insidansı 100 binde 8, enf.prevelansı %2) Ülkemizde sorunun boyutlarının devam ettiği görülmektedir.
BULAŞMA Tüberküloz hastası her öksürük ile; 1-5 mikron çapında, 1-3 adet basil içeren, 3500 kadar enfeksiyöz parçacığı etrafa saçar.
BULAŞMA Tüberküloz basili havada asılı kalabilen damlacıklar aracılığı ile solunum yoluyla bulaşır. Her damlacıkta 3-10 basil bulunur. Damlacıkların sadece %6 sı alveollere ulaşmakta ve enfeksiyon oluşturmaktadır.(primer enfeksiyon)
Bulaşmayı Etkileyen Faktörler Hastaya ait Çevresel Basil Yükü Semptom Tedavi Basil Yoğunluğu Resirkülasyon ve Filtrasyon UV ışını Temaslıya ait Temas Derecesi ve Süresi Önceki Enfeksiyon İmmun Sistemin Yeterliliği
Hastalığın Gelişmesinde Risk Faktörleri Son 2 yıl içerisinde primer enf. geçirilmesi HIV infeksiyonu İmmünosupresif tedaviler Diabetes mellitus Silikozis Kanserler
Yayılma riskini artıran faktörler Hastaların tedavi almaması, tedaviye yeni başlanması, tedaviye yetersiz yanıt vermesi, etkenin çok ilaca dirençli olması.
TBC PATOGENEZİ TBC;tbc basilinin konağı istila etmesi ve konak yanıtıyla başlar. M.tuberkülozisle ile infekte birçok konağın yanıtı hem spesifik hem de non spesifiktir.
Konuşma Öksürme Hapşırma Tüberkülozlu Hasta (Yayma pozitif) Sağlıklı Kişi
Alveol ve respiratuvar bronşa ulaşan partiküller mukosilier transport sisteminin orijini ve alveol yüzeyi boyunca fagositler migrasyonu ile alveoler boşluktan çıkarılır ve alveoler makrofajlar içine alınır.
Eğer alveoler yüzeyde birkaç organizma mevcutsa alveolar makrofajlar ile tamamen temizlenir. Bununla birlikte tbc basili taşıyan damlacık çekirdeklerinin çoğu alveole ulaştığında buradaki makrofajlar(yerleşik ve immün olmayan alveoler makrofajlar) tarafından fagosite edilir.
Organizmaların öldürülmesi ve nonspesifik savunmaları yetersiz olduğunda basiller çoğalır. Genelikle etkenin sunumunda spesifik hücre aracılı immün cevap olur.
İMMUNİTE Tbc enfeksiyonu hücresel immun yanıt ile kontrol edilebilen hücre içi enfeksiyonların tipik bir örneğidir. Enfeksiyonun 3.haftasından itibaren makrofajlar kendi içlerinde işledikleri basilin antijenik yapılarını T helper(cd4+) lenfositlere sunarlar.t helperler aktive olarak Th1 yönünde diferansiye olurlar. Th1ortamda basil antijeni ile karşılaşınca (IL1,6,8,TNF,MİF,İNF,GM-CSF gibi) sitokinler üreterek alv.makrfajları aktive ederler.aktive olan makrofajların basilleri yok edebilme gücü artar,böylece konakçıda basile karşı bir İMMUNİTE gelişmiş olur. Bu dönemde, aktive Th1 belirli bir büyüklüğe erişince de, geç tipte aşırı duyarlılık ortaya çıkar.bunu PPD cilt testinin müsbet olmasıyla anlarız.
Bu lezyon spontan olarak iyileşir ve yeni parankimal odak kalsifiye olur.(ghon odak) Hiler lenf nodlarda kalsifikasyon oluşur ve bu iki kalsifasyon birleşerek ghon complexini oluşturur.
Primer enfeksiyonun akibeti 1-Basiller spesifik immün yanıtla tamamen yok edilir.primer enfeksiyon düzelir. 2-Basillerin çoğalmaları durdurulur, ama yok edilemezler.basiller dormant hale geçerler.latent infeksiyon. 3-İnfeksiyon devam eder.progresif primer tbc. 4-Basiller kana karışır, hastalık yapar.milier tbc. 5-Birden fazla odakta ve birden fazla organda çoğalmaya devam ederek hastalık.dissemine tbc. 6-Latent basillerin yeniden aktif hale geçmesi ve çoğalması.reaktivasyon tüberkülozu
Doku invazyonu fazı esnasıda makrofajlar içinde alveolar duvar boyunca organizmaların transportu lenfatikler aracılığıyla kana giriş olur ve ardından tbc basillemisi olur. Basillemi akışı sırasında organizmalar vücudun tüm organlarına ulaşabilir.
Basil inhalasyonu Basilin hemen öldürülmesi (PPD-) Primer kompleks (Enf) (PPD+) Latent TB (%95) Primer TB Hast (%5) MTB disseminasyonu Stabilizasyon (Latent TB) menenjit, miliyer TB Reaktivasyon (%5)
Tüberküloz Yerleşimi 50% 15% 11% Yayma (+)AC Yayma (-) AC Lenf bezi Plevra Kemik Eklem GÜS 4% 1% 2% 3% 3% 4% 7% Miliyer Menengit Periton Diğer
Patogenez Evreleri I.Evre: İlk Karşılaşma II.Evre: Erken Proliferasyon ve Yayım III.Evre: Hücresel İmmünite ve Geç Tip Aşırı Duyarlılığın Gelişmesi IV.Evre: Likefaksiyon, Kavitasyon, Basil Proliferasyonu ve Endobronşiyal Yayım
ÖZETLE PATOGENEZ Tüberküloz basili havada asılı kalabilen damlacıklar aracılığı ile solunum yoluyla bulaşır. Her damlacıkta 3-10 basil bulunur. Damlacıkların sadece %6 sı alveollere ulaşmakta ve enfeksiyon oluşturmaktadır. (Primer enfeksiyon) Primer enfeksiyonu takiben enfekte olanların %5-10 unda ilk iki yıl içerisinde Progresif Primer Hastalık gelişmektedir.(çocuk Tipi Tüberküloz)
Tb basili ile hiç karşılaşmamış birey Hasta Enfekte birey
Progresif Primer Tüberküloz; bulaştırıcılık açısından büyük önem taşımaz. İmmün sistem zayıflayınca;endojen veya eksojen reaktivasyon ile reenfeksiyon tüberkülozu (postprimer TB,erişkin tipi AC TB) gelişir.bu hastaların %50 si yayma + akciğer tüberkülozudur.asıl bulaştırıcı olan gruptur.
Yayma (+) Akciğer Tüberkülozu Yayma (-) Akciğer Tüberkülozu Akciğer Dışı Organ Tüberkülozu? Rieder HL. Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control. IUATLD. First Ed.1999 s.22
1 Enfeksiyöz hasta 20 Enfekte birey %10 unda ilk 2 yıl içinde 2 Hasta Yayma(+) Akciğer tbc. PPD +
Tanı Anamnez Fizik Muayene Hemogram ve Biyokimyasal Tetkiler Balgam (Yayma/ Kültür) Tüberkülin testi Akciğer Grafisi İleri Yöntemler
HASTALIĞIN BELİRTİLERİ 15 günden fazla süren öksürük. Balgam çıkarma. Kanlı balgam. Ateş. Gece terlemesi. Zayıflama. İştahsızlık.
Bulgular Özel bir fizik muayene bulgusu yoktur. Laboratuar: Balgam direkt bakı Sedimantasyon: orta düzeyde Tüberkülin testi: Hastalığı göstermez Radyoloji: Spesifik değil, Kavite, bilateral lezyonlar, apikal yerleşim
Akciğer Grafisi Yayma (-) hastaların tanısında önemi vardır Hiçbir radyolojik imaj akciğer tüberkülozuna özgü değildir Hiçbir radyolojik lezyon tüberkülozun aktif veya inaktif olduğunu göstermez
POSTPRİMER TBC
KAVİTER TBC
MİLİER TBC
Toraks BT Görüntüleme yöntemleri TB için kesin tanı koydurucu değildir, tanıya yardımcı testlerdir. Kaviteli infiltrasyon TB dan şüphe edilmesini sağlar.
Aktif TB nin HRCT bulguları Santrlobüler,peribronşial nodüller Peribronşial kalınlaşma Asiner nodüler Tomurcuklanmış ağaç görünümü Buzlu cam görünümü Büyük lobüler konsolidasyon
Tüberküloz Tanısı Bakteriyolojiktir Yayma Kültür
Tüberkülin Deri Testi Tüberküloz basilinin antijenlerinden hazırlanmış, standardize edilmiş, purifiye protein derivesinden(ppd) 5 ünite ön kol derisine verilmesi 48-72 saat sonra değerlendirme
TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ (PPD) Deri içine enjeksiyon yapılır. 48-72 saat sonra oluşan kabarıklık ölçülür.
PPD TESTİ POZİTİFLİĞİ BCG lilerde (T.C Sağlık Bakanlığı TB Kılavuzu) BCG olmayanlarda 0-5 mm NEGATİF 6-14 mm BCG ye bağlı 0-5 mm NEGATİF 6-9 mm ŞÜPHELİ tekrarlanır 15mm ve üzeri POZİTİF 5mm ve İmmünsupresif kişilerde pozitif 10 mm ve POZİTİF üzeri 06.11.2013
Test aşağıdaki durumlarda yalancı negatif sonuç verebilir: Viral kızamık, HIV İmmünosupresif ilaç kullanımı Hodgkin lenfoma, lösemi Sarkoidozis Miliyer tbc.
Tanı Tüberkülin Cilt Testi Aktif hastalık bulgusu değildir Kişinin tüberküloz basili ile karşılaştığını gösterir Quantiferon-tb testi Elisa yöntemi ile yapılır BCG den etkilenmez ELİSPOT testi RDI geninin ürünü olan ESAT-6 (Early secreted antijenic target 6) ve CFP 10 na (Culture filtrate proteşn 10) karşı oluşan özgül T hücre yanıtının ölçülmesi esasına dayanır BCG den etkilenmez
Yeni Tanı Yöntemleri Hızlı kültür yöntemleri BACTEC MGIT Moleküler biyolojik yöntemler Amplifikason testleri PCR Serolojik testler
Korunma Tarama Kemoproflaksi BCG
Özel Bakteri Populasyonları Teorisi (Mitchison DA 1985) Yüksek Bakteri Çoğalma Hızı Düşük A Grubu Sürekli Çoğalan D Grubu Dormant H (R,S) Z B Grubu Asit Ortam R C Grubu Aralıklı Çoğalan
Kemoterapi Dönemi (1952) 1947 Streptomisin 1948 PAS 1950 İsoniyazid 1954 Pirazinamid 1956 Etambutol H+S+PAS (18-24 ay) Ayaktan tedavi araştırmaları (1960-1970) Kısa süreli tedavi araştırmaları (1970-1986) 1969 Rifampisin Doğrudan Gözetimli Tedavi (DGT)
Tedavi Şeması Hastalığın Tipi Başlangıç Fazı İdame Fazı Yeni Yayma (+) AC TB, Yayma (-) ve AC dışı organ TB ağır formları Kategori I 2 HRZE 2 HRZS 4 HR Nüks, ara verip dönen ve tedavi başarısızlığı hastaları Kategori II 2 HRZES/1HRZE 5 HRE Yayma (-) ve AC dışı organ TB hafif formları Kategori III Kronik TB hastaları Kategori IV 2 HRZ 2HRZE 2 HRZS Özel merkezlerde tedavi 4 HR
Temel antitüberküloz ilaçlar İzoniyazid ve rifampisin en güçlü bakterisidal ilaçlardır, bütün TB basil topluluklarına karşı etkilidir. Rifampisin, varolan en güçlü sterilize edici ilaçtır. Pirazinamid ve streptomisin de bazı TB basil topluluklarına bakterisidaldir. Pirazinamid sadece asit ortamda etkilidir. Streptomisin hızla çoğalan tüberküloz basillerine karşı bakterisidaldir. Etambutol ve tiasetazon, dirençli basillerin ortaya çıkışını önlemek için, daha güçlü ilaçlarla birlikte kullanılır.
İlaç yan etkileri İzoniyazid: Hepatit, periferik nöropati, cilt döküntüleri, nörolojik bozukluklar Rifampisin: Bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, baş ağrısı,cilt döküntüleri, hepatit, flu-like send, böbrek yetmezliği, trombositopeni, hemolitik anemi Pirazinamid: Hepatit, cilt döküntüleri, ürik asit yükselmesi, artralji, gut, Etambutol: Optik nörit Streptomisin: işitme kaybı, vertigo-nistagmus, nefrotoksisite, baş dönmesi ve ağız çevresinde uyuşukluk