ASTIM ATAK KOAH ALEVLENME Yrd.Doç.Dr.Dr.. Ayhan AKÖZ Erzurum Atatürk Üniversitesi Acil Tıp T p AD ASTIM Nöbetler şeklinde öksürük, dispne, hışıltılı solunum, göğüste tıkanıklık yakınmaları Diffüz, değişken, genellikle reverzibl hava yolu obstrüksiyonu Bronş aşırı duyarlılığı Kronik hava yolu inflamasyonu RİSK FAKTÖRLERİ PATOGENEZ Kişisel Etkenler Genetik; atopi, bronş hiperreaktivitesi Obesite Cinsiyet Çevresel Etkenler Allerjenler Hava kirliliği Enfeksiyonlar Diyet Mesleki duyarlaştırıcılar Sigara GENETİK FAKTÖRLER İNFLAMASYON REMODELLİNG ÇEVRESEL RİSK FAKTÖRLERİ Havayolu hiperreaktivitesi TETİKLEYİCİLER Diffüz reverzibl havayolu obstrüksiyonu SEMPTOMLAR Anamnez Fizik Muayene TANI Solunum Fonksiyon Testleri Diğer: İnflamatuar belirteçler: Allerjinin değerlendirilmesi: Prik deri testleri, Spesifik IgE, Total IgE, Eozinofili Anamnez Astım Semptomları Nefes darlığı Öksürük Hışıltılı / hırıltılı solunum Göğüste sıkışma, baskı hissi
Anamnez Solunum Fonksiyon Testleri Semptomların Özellikleri Tekrarlayıcı karakterde, nöbetler halinde Daha çok gece ve/veya sabaha karşı Kendiliğinden veya ilaçlarla hafifler veya kaybolur Mevsimsel ve günlük değişkenlik FEV 1 FVC FIV 1 0 1 2 3 4 sn SPİROMETRE: FEV 1, FEV 1 /FVC Obstrüksiyon: -FEV 1 < %80 -FEV 1 /FVC < %75-80 PEF metre: PEF değişkenli kenliği>%20i>%20 ASTIM TEDAVİSİ İNHALER UYGULAMA YOLLARI Kontrol Edici İlaçlar İnhale steroidler Uzun etkili beta-2 agonistler Lökotrien reseptör antagonistleri Uzun etkili teofilin Anti IgE Sistemik steroidler Semptom Giderici İlaçlar Hızlı etkili beta-2 agonistler Teofilinler (oral ve i.v.) Antikolinerjikler Sistemik steroidler İNHALER KULLANIM NEDENLERİ İstenen yerde etki Daha az dozda ilaç Daha az yan etki İNHALER KORTİKOSTEROİDLER (İKS) En etkin kontrol edici, sürekli kullanılmalı Sigara içenler ve uyumsuzlarda daha yüksek doz Yüksek doza çıkmak yerine ikinci bir kontrol edici Yan Etkiler: Lokal: disfoni, öksürük, kandidiyazis Sistemik: uzun süre yüksek dozda; ciltte incelme, ekimoz, sürrenalde baskılanma, osteoporoz
LÖKOTRİEN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ (LTRA) Hafif bronkodilatör ve antiinflamatuar Hafif persistan astımda tek başına İKS e alternatif İnhaler steroid dozunu yükseltmek istenmediğinde Aspirin ve egzersiz astımında, düşük-orta doz inhaler steroidle birlikte Allerjik rinit+astımda Yan etkiler: UZUN ETKİLİ -2 AGONİSTLER (LABA) Tek başına kullanılmamalı İKS eklenmesi ile klinik kontrol daha hızlı Formoterol+budesonid kombinasyonu hem semptom giderici hem kontrol edici Yan Etkiler: Oral forma göre daha az sistemik yan etkiler: taşikardi, aritmi, hipotansiyon, tremor, kramplar, hipopotasemi Sistemik veya İKS dozunun azaltılması ile ortaya çıkan Churg- Strauss Sendromu TEOFİLİN Hafif antiinflamatuar ve hafif bronkodilatör İKS ile kontrol sağlanamazsa eklenebilir, ancak LABA lara göre daha az etkili Yan etkiler: Yüksek dozlarda: Bulantı, kusma, aritmi, konvülsif nöbet, uykusuzluk ANTİ IgE 12 yaş ve üzeri allerjik astımlı, deri testi + Total IgE düzeyi (30-700 IU/mL) Yüksek doz IKS + LABA tedavisine rağmen semptomları süren Astım kontrolü ve steroid dozu azaltılmasında Yan etki: Anaflaksi KISA ETKİLİ İNHALER -2 AGONİSTLER (SABA) Bronkospazmı önler Gereken en düşük doz ve sıklıkta kullanılmalı Kullanımın sıklaşması astım kontrolünde kötüleşme Alevlenmelerde yanıt alınamaması sistemik steroid gerektiğinin işareti Yan etki: ANTİKOLİNERJİKLER Beta-2 agonistlere göre etkileri daha zayıf, daha geç ortaya çıkar Beta-2 agonistlerle birlikte kullanılması SFT de belirgin düzelme ve hastaneye yatışlarda azalma Yan Etkiler; Ağızda kuruluk, acı tat, prostatizm LABA benzer ancak tremor ve taşikardi daha sık
SİSTEMİK STEROİDLER Polenler KORUNMA Ağır astım ataklarının tedavisinde Alevlenmenin ilerlemesini, hastaneye yatışı azaltır, morbiditeyi önler 4-6 saat sonra etki, oral tercih edilir Hamam böcekleri Küf mantarları Oral tedavi 40-60 mg/gün prednizolon 7-10 gün Ev hayvanları Yan Etkiler; Sıvı retansiyonu, hiperglisemi, hipertansiyon, ülser, aseptik femur nekrozu, aydede yüz, obesite, psikolojik değişiklikler Aldington S, Beasley R. Asthma exacerbations -5: Assesment and management of severe asthma in adults in hospital. Thorax 2007; 62:447-58 Ev tozu akarları KORUNMA HASTALIK AĞIRLIĞININ SAPTANMASI İlaçlar İnfeksiyonlar Sigara Egzersiz Hava kirliliği Hafif intermitan Hafif persistan Orta persistan Ağır r persistan TEDAVİ ÖNCESİ KLİNİK ÖZELLİKLER Semptomlar Noktürnal Semptomlar FEV1 veya PEF < Haftada 1 Ataklar dışında asemptomatik, normal PEF > Haftada 1 Ancak her gün değil Her gün Fiziksel aktivitede etkilenme Sürekli Günlük aktivitede kısıtlanma Ayda 2 > Ayda 2 Beklenenin % 80 Değişkenlik < % 20 Beklenenin % 80 i Değişkenlik % 20-30 > Haftada 1 Beklenenin % 60 80 i Değişkenlik > % 30 Sık Beklenenin % 60 ı Değişkenlik > % 30 Astımda basamaklı tedavi şeması 1.Basamak 2.Basamak 3.Basamak 4.Basamak 5.Basamak Düzenli kontrol ediciye gerek yok Hasta Eğitimi ve Çevresel Kontrol Gerektiğinde hızlı etkili β 2 -agonist Düşük doz İKS İLK SEÇENEK KONTROL EDİCİ TEDAVİ Düşük doz İKS + LABA Orta-yüksek doz İKS+LABA 4. basamak tdv+ oral KS alternatif tdv alternatif tdv ve gerektiğinde ve gerektiğinde LTRA Orta doz İKS LTRA Anti-IgE tdv veya Düşük doz İKS + LTRA veya Düşük doz İKS + oral teofilin ve/veya Oral teofilin Astım tedavisinde deneyim sahibi bir üst merkeze sevk et Astım tedavisinde deneyim sahibi bir üst merkeze sevk et ASTIM ATAĞI Astımlı hastalarda nefes darlığı, öksürük, hırıltılı/hışıltılı solunum, solunum güçlüğü ve göğüste tıkanıklık gibi yakınmaların ortaya çıkması ile solunum fonksiyonlarında bozulmaların oluşması LTRA: Lökotrien reseptör antagonisti LABA: Uzun etlili beta agonist İKS: İnhaler kortikosteroid
ATAK NEDENLERİ Tetikleyicilerle karşılaşma Viral enfeksiyonlar, allerjenler, ilaçlar, egzersiz, soğuk hava, emosyonel faktörler... Antiinflamatuvar tedavinin yetersiz kalması Ani ortaya çıkan ataklardan çoğunlukla viral enfeksiyonlar ve allerjenler sorumlu iken, yavaş gelişen ataklarda öncelikle antiinflamatuvar tedavinin yetersizliği sorumlu Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2007 Rodrigo GJ, Rodrigo C, Hall JB. Acute Asthma in Adults: A Review. Chest 2004;125:1081-102. Ölümcül ataklar için risk faktörleri 1 Atak nedeniyle entübasyon ve mekanik ventilasyon öyküsü Son 1 yılda astım nedenli hastaneye yatış veya acile başvuru öyküsü Sistemik steroid kullanan veya kullanmayı yeni bırakmış hastalar Ölümcül ataklar için risk faktörleri 2 Aşırı β2 agonist kullanan hastalar (>1 kutu/ay) Psikiyatrik hastalık veya psikososyal problem Tedaviye uyumsuz hastalar Düşük sosyo-ekonomik düzey Eşlik eden hastalık varlığı Expert Panel Report 3(EPR-3): Guidelines for the diagnosis and management of asthma-full Report 2007, J Allergy Clin Immunol 2007;120:s94-s138 HAFİF ORTA AĞIR HAYATI TEHDİT EDEN Konuşma Cümleler Kısa cümleler Kelimeler Bilinç Huzursuz olabilir Çoğunlukla huzursuz Çoğunlukla huzursuz Solunum hızı Artmış Artmış >30/dk Yardımcı solunum kasları Hışıltılı solunum ASTIMDA ATAK AĞIRLIĞI Çok huzursuz /Konfüzyon Genellikle YOK Genellikle VAR Genellikle VAR Torakoabdominal paradoks sol. Ekspirasyon sonunda Belirgin Belirgin Sessiz akciğer Nabız <100/dak 100-120/dak >120/ dak Bardikardi PEF >%80 %60-80 <%60 SaO 2 >%95 %95-91 <%91 EVDE ATAK TEDAVİSİ PEF ölçümünde %20 den az azalma, gece uyanma ve β2 agonist kullanımında artış ile karakterli hafif-orta ataklar evde tedavi edilebilir Hastalara nasıl ve ne zaman atağı tedavi edeceğini gösteren yazılı bir eylem planı verilmiş olması, tedaviye evde başlamayı kolaylaştırır PaCO 2 <45 mmhg <45 mmhg >45 mmhg Mc Fadden ER. Acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:740-59
EVDE ATAK TEDAVİSİ Bronkodilatör: İlk bir saat içinde 20dk ara ile 2-4 puf SABA yanıta göre 1-4 saat ara ile sürdürülür Steroid: 0,5-1mg/kg/gün ilk bir saatte SABA ya cevap vermeyen olgularda gerekebilir Diğer: Allerjen ve irritanlar uzaklaştırılmalı Ağır ataklı hastada atağın ciddiyeti hızlı değerlendirilmeli ve tedaviye başlamada gecikilmemeli Hızlı ve kısa bir anamnez alınmalı Fizik incelemede dikkat edilmesi gereken hastanın genel durumu Travers A, Jones AP, Kelly K, Barker SJ, Camargo CA, Rowe BH. Intravenous beta2-agonists for acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2):CD002988) Cairns CB. Acute Asthma Exacerbations: Phenotypes and Management.Clin Chest Med 2006;27:99-108 ACİLDE ASTIM ATAK TEDAVİSİ Oturur durumda, yatamayacak kadar genel durumu bozuk hasta ağır atağı düşündürür Yardımcı solunum kaslarının kullanımı, solunum sayısı ve nabız artışı, pulsus paradoksus, siyanoz varlığı ve konuşma güçlüğü dikkatle değerlendirilmeli İlk Tedavi: Oksijen (SaO 2> %90 tutacak biçimde) İnhale kısa etkili β 2 agonist (SABA), ilk 1 st içinde 20 dk ara ile 4-8 puf 1 saat sonra değerlendirme (FM, PEF, SaO 2 ve gerekirse diğer testler) Orta Atak : PEF :%60-80 beklenen/kendi en iyi değeri FM: orta düzeyde yakınmalar, yardımcı solunum kasları kullanımı Tedavi: Oksijen SABA ve inhaler antikolinerjik (4-8 puf /nebül) saat başı Oral steroid İYİ YANIT 1-2 saat sonra değerlendirme KISMİ YANIT Ciddi Atak : PEF : < %60 beklenen/kendi en iyi değeri Ölümcül atak riski taşıyor FM: ciddi yakınmalar, retraksiyonlar İlk tedaviye yanıtsızlık Tedavi: Oksijen SABA ve inhale antikolinerjik (nebül ) Sistemik steroid İv magnezyum, teofilin infüzyonu YANITSIZ Evde Tedavi Hastaneye yatır Yoğun Bakıma Yatır Diğer tedaviler Heliox: Helyum ve oksijen karışımından oluşur. Rutin olarak kullanımını destekleyecek yeterli veri yok, standart tedaviye yanıtsız astım ataklarında Antibiyotik: Bakteriyel enfeksiyonu Yoğun bakıma yatış ve mekanik ventilasyon endikasyonları 1 Acil serviste tedaviye yanıtsız veya gittikçe bozulan ağır astım atakları Solunum yetmezliğine gidiş: Oksijen desteğine rağmen düzelmeyen hipoksemi (PaO2< 60 mmhg) ve/veya hiperkapni (PaCO2 > 45 mhg) düşündüren ateş, pürülan balgam, pnömoni, sinüzit gibi durumlarda
Yoğun bakıma yatış ve mekanik ventilasyon endikasyonları 2 Bilinç bozukluğu, siyanoz ve sessiz akciğer, uzamış nefes darlığı ve bitkin düşmüş hasta Kalp veya solunum durması Bilinci açık ve hava yolunu koruyabilen hasta, stabilse, maske-yüz uyumu ile ilgili sorunları yoksa NIMV adayı Rodrigo GJ, Rodrigo C, Hall JB. Acute Asthma in Adults: A Review. Chest 2004;125:1081-102 Astım ataklarının seyri CO2 yükselmesine bağlı bilinç bozukluğu etkili ventilasyon ile düzeleceğinden NIMV için kontrendikasyon oluşturmaz Şok, miyokard infarktüsü veya üst GIS kanaması gibi nedenlerle stabil olmayan hastaya NIMV uygulanmamalı Atakların çoğu 2-3 saat içinde düzelir ve AS den evlerine gönderilir Bu hastaların %3 ü 24 saat, %7 si ise bir hafta içinde AS e tekrarlayan atakla geri dönerler Hastaların %20-30 u AS tedavisine iyi yanıt vermez ve hastaneye yatırılmaları gerekir KOAH Tam olarak geri dönüşümlü olmayan, ilerleyici hava akımı kısıtlanması ile karakterize Hava akımı kısıtlanması zararlı gaz ve partiküllere (özellikle sigara) karşı gelişen enflamatuvar yanıtla ilişkili Enflamasyon sadece akciğerlerle sınırlı değil (sistemik) Eşlik eden hastalıklar hastalık seyrini etkiler Dünyada KOAH lı hastaların %25-40 I, ülkemizde %8.4 ü tanı almakta Ölüm nedenlerinden dünyada 4., ülkemizde 3. Dünyada 40 yaş üstü prevalansı %20, ülkemizde %19.1 Jeffrey PK. Remodelling in asthma and chronic obstruc- tive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: S28-S38. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidi- ties of COPD. Eur Respir J 2009; 33: 1165-85. Rebublic of Turkey Ministry of Health Refik Saydam Hygiene Center Presidency School of Public Health. Turkey Burden of Disease Study 2004. Ankara, Turkey, 2006. Kocabas A, Hancioglu A, Turkyilmaz S, et al. Prevalence of COPD in Adana, Turkey (BOLD-Turkey Study). Proceedings of the American Thoracic Society 2006; 3 (Abstract Issue): A543.
KOAH PATOGENEZİ KOAH ve astımda enflamasyondaki farklılıklar KOAH için Risk Faktörleri Tütün en önemli risk faktörü, kadınlar daha duyarlı Konakçı Antitripsin Eksikliği AC gelişimini etkileyen faktörler Duyarlılık Tütün Çevresel Mesleki Tozlar ve Kimyasallar İç / DışD Ortam Hava Kirliliği Enfeksiyonlar KOAH lıların % 31 inde mesleki maruziyet (+) Kırsal alanda biomas (ısınma-yemek pişirme için organik yakıtların kullanılması) önemli bir neden Hava kirliliği çocuklarda akciğer gelişimini etkiliyor ve enfeksiyon riskini artırıyor Silverman EK, Weiss ST, Drazen JM, et al. Gender-related differences in severe, early-onset chronic obstructive pulmo- nary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2152-8 KOAH tanısı için spirometre gerekiyor Postbronkodilatör değerler Semptomlar Öksürük (genellikle prodüktif) Balgam (genellikle mukoid-atakta pürülan) Dispne (kronik-ilerleyici) KOAH Tanısı VE/VEYA Risk faktörleri ile karşılaşma öyküsü Tütün dumanı Mesleki toz ve kimyasallar Evde ısınma/pişirme dumanı Hastalığın tanısı FEV 1 /FVC < %70 Şiddeti / İzlem / Prognoz SPİROMETRİ Hava akımı obstrüksiyonu (Bronkodilatatör sonrası FEV1/FVC %70) Bulgulardan herhangi birinin varlığında KOAH düşünülmeli Bulgular tek başına tanısal olmamakla beraber, birden fazla bulgunun bir arada olması KOAH olasılığını artırır
Spirometrik olarak KOAH ağırlığı Hafif KOAH Kronik öksürük ve balgam Önemsenmez (sigaraya, yaşlanmaya, kondüsyon kaybına bağlanır) Orta KOAH Nefes darlığı sıklıkla var Günlük aktiviteleri etkiler Genellikle bu evrede tanı (+) Hafif-orta KOAH olup öksürük, balgam ve nefes darlığı hissetmeyen olgular ASY enfeksiyonu veya ağır obstruksiyon gelişince hekime başvurur Ağır KOAH İstirahatte bile nefes darlığı Öksürük-balgam (+) Ek semptom ve bulgular (kilo kaybı, hipoksemi, kor pulmonale bulguları) Türkiye de 18 yaş ve üzeri nüfusta sigara kullanımı yaygın 70.00 60.00 50.00 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 1993 2003 2006 Kadın 13.50 19.45 16.60 Erkek 57.8 52.9 50.6 Toplam 33.6 33.79 33.4 Kadın Erkek Toplam KOAH TEDAVİSİ Dört temel yaklaşım : Hasta eğitimi Risk faktörlerini azaltmak Stabil KOAH tedavisi Alevlenmelerin tedavisi KOAH tedavisi Eğitim/Sigaranın bıraktırılması Farmakolojik tedavi Bronkodilatörler Glikokortikoidler Diğer tedaviler Non-farmakolojik tedavi Pulmoner Rehabilitasyon Uzun süreli oksijen tedavisi Noninvaziv mekanik ventilasyon Cerrahi tedaviler
KOAH ALEVLENME KOAH alevlenmelerinde **Hastalığın doğal seyri sırasında günlük-olağan değişimlerin ötesinde nefes darlığı, öksürük ve/veya balgamda değişiklik **Tedavide değişiklik gerektirecek kadar belirgin akut olay En sık neden trakeobronşiyal enfeksiyonlar (%80) ve hava kirliliği (%10) Bakteriyal etkenler %40-50, viral etkenler %30-40, atipik bakteriler %5-10 Sapey E, Stockley RA. COPD exacerbations 2: Aetiology. Thorax 2006; 61: 250-8. Yaşam kalitesi daha kötü Mortalite daha yüksek Ne zaman infektif alevlenme düşünelim? Ne zaman antibiyotik başlayalım? Sık alevlenme varsa Dispne Balgam miktar Balgam pürülansı 3 semptom Antibiyotik 2 semptom Pürülans varsa antibiyotik 1 semptom Genellikle önerilmez Anthonisen NR. Ann Intern Med 1987 Havayolu inflamasyonu daha fazla Akciğer fonksiyonları daha kötü CRP yüksekliği + semptomlardan en az biri ANTİBİYOTİK KOAH alevlenmelerinin gruplandırılması Klinik öykü Düzey I (Evde tedavi) Düzey II (Hastanede tedavi) Düzey III (Yoğun bakımda tedavi) Anlamlı ek hastalık# + +++ +++ Sık alevlenme öyküsü + +++ +++ KOAH'ın şiddeti Hafif/orta Orta/ağır Ağır Hemodinamik değerlendirme Stabil Stabil Stabil/unstabil Yardımcı solunum Yok ++ +++ kaslarının kullanımı, takipne, paradoksal solunum, siyanoz Bilinç düzeyinde değişiklik Yok Yok Var Sağ kalp yetersizliği bulguları Başlangıç tedavisinden sonra semptomların sürmesi Yok ++ +++ Hayır ++ +++ +: muhtemelen yok; ++: olması olası; +++: büyük olasılıkla var; #: alevlenmelerde kötü prognozla ilişkili en yaygın ek hastalıklar, konjestif kalp yetersizliği, koroner arter hastalığı, diabetes mellitus, karaciğer ve böbrek yetmezliği; Alevlenmelerde tedavi başarısızlığı/erken nüks için risk faktörleri Komorbidite Ağır KOAH (FEV1<%50) Son bir yılda üçten fazla alevlenme Son üç ayda antibiyotik kullanımı
Semptomlarda tedavi deşikliği gerektirecek akut olaylar Anlamlı komorbidite Ayaktan tedaviye yetersiz yanıt Dispnede belirgin artış Kan gazında kötüleşme Mental durumda değişiklik Tanıda kuşku Yetersiz ev bakımı Ağır dispne Mental durumda değişiklik PaO2<40 ve/veya PaCO2>60, ph <7.25 Hemodinamik instabilite KOAH Alevlenme Tedavisi EVDE TEDAVİ HASTANEDE TEDAVİ YOĞUN BAKIMDA TEDAVİ Bronkodilatör (SABA+SAAC) Steroid (oral prednizolon 30-40mg/gün 7-10 gün) Antibiyotik(gerekirse) Oksijen NIMV Antibiyotik LMWH Steroid (yüksek doz inhaler veya sistemik 0.5-1mg/kg/gün) Brokodilatör (SABA+SAAC) Teofilin (5-6mg/kg yükleme 0.5mg/kg/h idame) NIMV/İMV Steroid antibiyotik KOAH alevlenmelerinde hastanede yatış endikasyonları 1 Yeni ortaya çıkan bulgular (siyanoz, periferik ödem, bilinç düzeyinde bozulma, aritmi vb.) KOAH ın şiddetli olması veya evde uzun süreli oksijen tedavisi alıyor olması Alevlenmelerin sık olması ve tedaviye yanıt vermemesi Komorbit hastalıklar olması Nedeni açıklanamayan ve hastane yatışı gerektiren alevlenmelerde: PE (%25), KY, LVSD yetmezliği, MI, AF KOAH alevlenmelerinde hastaneye yatış endikasyonları 2 Tanıda belirsizlik, ileri yaş Evde tedavi koşullarının olmaması, yalnız yaşama, hastalıkla başa çıkamama AKG da ph < 7.35 veya PaO2 < 60 mmhg veya SaO2 < %90 olması KOAH alevlenmelerinde NIMV Yardımcı solunum kaslarının kullanıldığı ve paradoksal abdominal hareketlerin gözlendiği nefes darlığı Kan gazında asidoz (ph<7.35) ve/veya hiperkapni (PaCO 2 >45 mmhg) Solunum sayısı >24/dakika Genel durum ve aktivite seviyesinin kötü olması Alevlenmelerde Yoğun Bakıma Yatış Endikasyonları Tedaviye yanıtsız şiddetli nefes darlığı Mental durumda değişiklikler (konfüzyon, letarji, koma) O2 ve NIMV altında kötüleşen/düzelmeyen AKG (PaO2<40 mmhg ve/veya PaCO2>60mm Hg ve/veya ph<7.25) IMV gereksinimi ÖZET VE SONUÇ Rehberlere uygun tanı ve tedavi uygulanmalı Gelecekte yeni tedavilere ve kişiye özgün düşünmeye gereksinim var KOAH Hemodinamik instabilite (vazopressör gereken)
Teşekkürler