Yeniden Önem Kazanan Hepatit E Dr. A. Arzu Sayıner Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD İzmir
Epidemiyoloji Yılda 20 milyon olgu - 3.3 milyon semptomlu 56 000 EX Gelişmekte olan ülkelerde yaygın Büyük salgınlar Asya Orta Doğu Orta Amerika Su ve hijyen koşulları sorunları ile ilişkili Göçmen kampları Doğal afetler sonrası toplu yaşam yerleri WHO (2015), Hepatitis E
Hughes et al. Clin Infect Dis 2010; 51: 328 334 İnsidans: İngiltere %0.2 ABD %0.7 2.2 milyon yeni enfeksiyon / yıl
HEV - Türkiye 2.4 3 3.5-3.8 2.7 7.7-34 4.3 Ort: %6 (2.4-34) Kaynak Olgu sayısı Bölge Anti-HEV Thomas, 1993 1350 İstanbul, Trabzon, Adana, Aydın %5.9 Badur, 1995 1580 İstanbul, Trabzon, Adana, Aydın %5.3 Olcay, 2003 910 Manisa, Ankara, Diyarbakır %6.3
HEV - İzmir İzmir ili merkez ilçeleri Basit rastgele tabakalandırılmış örneklem 424 kişi (7-70 yaş, median=41) Anti HEV IgG (Dia Pro Diagnostics Bioprobes, İtalya) Seroprevalans: % 6,6 Risk: Kalabalık yaşam ve düşük sosyoekonomik koşullar
HEV - gebeler Kaynak l Olgu sayısı Anti-HEV Otlu, 1999 Malatya 429 %14.7 Çevrioğ lu, 2004 Afyon 245 %12.6 Pehlivanoğ lu, 2010 stanbul 72 %1.4 HEV ile karş ılaş ma riski, artan yaş, düş ük eğ itim ve gelir durumu, köyde yaş am ile iliş kili. Çevrio lu et al, J Obstet Gynaecol Res, 2004
HEV çocuklar Sıdal, 2001 stanbul Maral, 2010 Ankara Atabek, 2004 Konya Ş encan, 2004 Düzce Gölyaka (Deprem çadırları) n: 909 (6 ay 15 yaş ) n: 515 (6-13 yaş ) n: 210 (1-18 yaş ) n: 476 (2-15 yaş ) %2.1 %1.7-2.1 % 5.7 D G %4.7 17.2
HEV Özel gruplar Kan donörleri %4-11.7 arası Ankara, 1996 1351 kişide %7.6 Antalya, 1996 90 kişide %11.7 Hemodiyaliz Antalya, 1996 38 kişide %13.4 Hatay, 2009 92 kişide %20.6 Çiftçiler Atık su kullananlarda %34.8 (n:46, Diyarbakır) Kontrol grubu %4.4 Sezer ve ark, Mikrobiyol Bült, 1996 Çetinkaya ve ark, Viral Hepatit Derg, 1996 Ceylan et al, Epidemiol Infect, 2003 Uçar ve ark, Mikrobiyol Bült, 2009
HEV Zarfsız (+) RNA virüsü 27-34 nm 7.2 kb ss RNA Hepeviridae (Orthohepevirus A) Replikasyon sitoplazmada KC Barsak (ince ve kalın) Lenf bezleri
CMR 2014; 27
Genotip 1 Genotip 2 Genotip 3 Genotip 4 Coğrafi yayılım Asya, Afrika Meksika, Batı Afrika Bulaşma yolu Yüksek riskli grup Su kaynaklı fekal-oral İnsandan insana Su kaynaklı fekal-oral Gelişmiş Ülkeler Yiyecek ile Genç erişkin Genç erişkin >40 yaş Erkek İmmunsüprese bireyler Çin, Tayvan, Japonya Yiyecek ile Genç erişkin Zoonotik bulaş Yok Yok Var Var Kronik enfeksiyon Salgın Yok Yok Var Yok Daha ciddi enf? Sık Yağmur sezonu (Domuz, geyik, tavşan, midye,..) Küçük ölçekli Nadir Nadir Gebelerde artmış mortalite yok.
HEV - Bulaşma İnaktivasyon: 71 C de 20 dk Curr Infect Dis Rep 2014
Akut Enfeksiyon İnkübasyon: 15-60 gün (40 gün) Semptomlu / semptomsuz oranı : 1/2, 1/3 Semptomlar: Ateş, iştahsızlık, bulantı, kusma, sarılık (%40-75), eklem ağrısı, Bulaştırıcılık Dışkı ile sarılıktan bir hafta önce başlar, bir ay sonrasına dek sürer. Fatalite %1-4 Kronik KC hastalığı, alkol, immunsüpresyon, transplantasyon Gebelerde son trimestrde %10-30 Tanı: IgM + IgG +/- RNA (+) Reinfeksiyon: IgM (-), IgG (+), RNA (+)
Kronik Enfeksiyon Plazma ve/veya dışkıda 3-6 ay HEV RNA (+) Sadece genotip 3 İmmunsüprese hastalar SOT (%1-3) %50-60 kronik hepatit gelişimi %10 hızla fibroz / siroz Tacrolimus kullanımı Düşük trombosit düzeyi hızlı gidişte risk faktörleri KCFT hafif/orta derece yükselme HIV (+) Allojenik kök hücre transplantasyonu 328 olguda %2.4 Yanlış tanılar: GVHD, ilaca bağlı toksik hepatit Bir olguda reaktivasyon (14 hft sonra) Blood 2013; 122 Emerg Infect Dis. 2012;18 Gastroenterology 2011;140
Ekstrahepatik Hastalıklar Pankreatit Akut trombositopeni Aplastik anemi Böbrek hastalığı Glomerüler tutulum Nörolojik hastalık HEV (+) olguların %5 de nörolojik bulgular ön planda Nörotrop varyantlar? Bazı olgularda BOS HEV (+) Guillian Barre sendromu Hollanda da %10 GBS da HEV(+) Myelit Brakial nörit
Akut KC Yetmezliğinde HEV Gelişmekte olan ülkelerde %20-40 AKY de etken HEV Almanya tek merkez %10 HEV (+) İlaca bağlı KC hasarı Yaşlı, çoklu ilaç kullanan kişiler Altta yatan HEV!? %3-13 Clin Gastroenterol Hepatol 2015 CMR 2016
Gebelik ve HEV Son trimestrde ölüm %20-30 (genotip 1 ve 2) Hemoraji, eklempsi Fulminan hepatit HEV(+) gebelerde İmmünolojik ve hormonal değişiklikler Daha yüksek viral yük MHC farkı (Mısır da gebelerde benign gidiş) HEV 1 türümsü farkları Vit D ve çinko eksikliği, anemi?
Tanı Serokonversiyon: 28 gün (17-48) Antikor (-) PCR (+)
Tanı Testleri NAT Altın standart (serum/dışkı) Akut enf İmmunsüprese Ag Testi Duyarlılık %60 Özgüllük %86 İdrarda Ag > RNA Özgül Antikor Saptama 1 serotip 4 genotip Ag farkı Rekombinant ORF2/3 pr Kısa ve uzun peptidler Farklı genotipler (1+2, 1+3) Tasarım farkı İndirekt EIA μ capture EIA İmmunblot
Duyarlılık : %52 81 Özgüllük : % 84 - >99 CMV, EBV, HAV, HCV ile yalancı IgM pozitifliği
Anti-HEV IgG testleri Sağlık çalışanları (n:200) %4.5 %18 %29.5 Akut HEV olgularında (n:30) %83.3 %96.7 %100 JID 2013:207 HEV IgG seroprevalansı Eski çalışmalar: %1-2 İngiltere %12 Güney Fransa %52
Örnekler: Genotip 3 Hedef bölge: ORF3 WHO referans örnek: 3a Lab yapımı testlerde duyarlılık değişken Analitik Duyarlılık ve Kesinlik Test 1: 100-500 IU/ml 77/96 örnek Ct CV: %2.42 Test 2: 20-100 IU/ml 90/96 örnek Ct CV: %3.4
Örneklerde RNA saptanabilme : %46 Tiplendirme başarısı ORF1 (306 bp) genotip belirlemede başarılı Subtip için kapsid bölgesi gerekli ancak duyarlılık daha kötü
Kan ile Bulaşma Fransa 5 olgu - kan transfüzyonu ile bulaşma HEV (+): 1/2218 ünite İngiltere HEV(+): 1/2848 18/43 (%42) alıcıda enfeksiyon Almanya HEV (+) 1/4525 ünite %10 plazma havuzu İsveç 1/7986 ünite Çin 1/1430 ünite Lancet 2014; 383 Lancet 2014; 384
Tedavi İmmunsüpresyonun azaltılması 1/3 olguda yeterli Peg-IFN Ribavirin Minimum 3 ay Doz? 200 1200 mg/gün Polimeraz G1634R mutasyonu, Replikasyon kapasitesini arttırarak ribavirin etkinliğini azaltmakta Gastroenterology 2014
HEV Genotip 1, ORF2 kökenli 56-kDa pr içerir. HEV 239 Genotip 1, ORF2 kökenli 26-kDa pr içerir Genotip 1 ve 4 e karşı etkili Genotip 3? Çin de onaylı Faz 3 (3 doz İM) %94-100 koruyucu Lancet 2010 CMR 2014 Aşı
Sonuç Yaygınlığı ve önemi fark ediliyor. Tanıda sorunlar Virolojik tanı testlerinin kullanımı nadir Tanı kitlerinin performansı arasında farklar Yeni rezervuarlar ve bulaşma yolları Avrupa da yerli HEV olgularında artış HEV olasılığı daha sık düşünülmeli ve aranmalı SOT da (immünsüpresif olgularda) Akut KC yetmezliği, ilaca bağlı KC hasarı olgularında Kan transfüzyonu ile bulaşmaya dikkat Spontan iyileşme oranı yüksek İmmunsüpresif alıcılarda kronikleşme