Dr. Mahmut TOKAÇ Sağlık k Bakanlığı İlaç ve Eczacılık k Genel MüdürüM İn vivo ve in vitro BY/BE çalışmaları başvuru dosyalarının, n, yürürly rlükte olan 27 Mayıs s 1994 tarih ve 21942 sayılı Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşde değerliğinininin Değerlendirilmesi erlendirilmesi Hakkında Yönetmelik ilkelerine uygun bir şekilde sunulması gerekmektedir. İn vivo çalışmalar için i in Ön Çalışma Protokollerinin yine aynı yönetmelik ve Sendika Dernekler aracılığı ığı ile duyurulan Prensip Kararları doğrultusunda hazırlanmas rlanması gerekmektedir. Ön Çalışma Protokollerinin, çalışma başlamadan önce Genel Müdürlüğümüzün n ilgili şubesince onaylanması her iki tarafın n da yararına olacaktır. 1
Genel MüdürlM rlüğümüze sunulan başvuru dosyalarında karşı şılaşılan eksiklikler Çalışmanın n yapıld ldığı merkezlere ait GCP ve GLP belgeleri dosyada yer almalıdır. Klinik ve biyoanalitik çalışmaların n yapılaca lacağı merkezlerin EN 45001 veya ISO 17025 veya OECD-GLP akreditasyon sertifikalarıyla GCP-ICH kurallarına uyum belgelerinin resmi onaylı kopyalarının sunulması gerekmektedir. Etkin maddenin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerine ait özet bilgi dosyada yer almalıdır. Ürüne ait kısa k tanıtım m bilgilerinin (Birim formül, üretim yeri, ruhsat sahibi vs.) verilmesi gerekmektedir. Genel MüdürlM rlüğümüze sunulan başvuru dosyalarında karşı şılaşılan eksiklikler Biyoeşde değerlikerlik çalışması tamamlanan dosyaya onaylanmış protokolün n ilave edilmesi gerekmektedir. Referans ürünle karşı şılaştırmalı in vitro çözünme testleri analitik metod validasyonlarını da içerecek i şekilde, in vivo BE çalışmaları ile aynı dosyada verilmelidir. İthal ürünler için, i in, yurt dışıd ışından sağlanan bilgilerin ülkemiz mevzuatına uyarlanarak sunulması gerekmektedir. Bu tür t r dosyalarda çoğunlukla yapılan hata, bilgilerin yurt dışıd ışından geldiği şekliyle ve kontrol edilmeden Genel Müdürlüğümüze sunulmasıdır. Bu da gereksiz zaman ve karşı şılıklı emek kaybına neden olmaktadır. 2
Test Ürününün n Seçimi: Test ürünü örnekleri en az 100.000 birimlik üretimden veya gerçek ek serinin 1/10 ölçeğindeki bir seriden alınmal nmalıdır. Test ürünün n seri kalite kontrol bulguları bildirilmelidir. Test ve referans ürünlerin seri numaraları,, son kullanma tarihleri mutlaka belirtilmelidir. Referans Ürün n Seçimi: Referans ürün öncelikle ürünü orijinal ürün n olmalıdır. ilk geliştiren firmadan temin edilen Bu durum sağlanam lanamıyorsa aynı firma tarafından Avrupa Birliği ne üye ülkelerden herhangi birinde üretilen ürün n temin edilebilir. Bu koşul da sağlanam lanamıyorsa aynı firmanın n Avrupa Birliği üyesi ülkelerden herhangi birinde lisans altında üretilen ürünü referans olarak seçilebilir. Referans ürün n seçimindeki kriterler geçerli erli olmak koşulu ile TürkiyeT rkiye ye ithal edilen orijinal ürün n referans olarak alınabilir. Referans ürüne ait resmi onaylı temin belgesinin başvuru dosyasında bulunması gerekmektedir. 3
Doz Seçimi: Birden fazla dozu bulunan hemen salım m sağlayan farmasötik ürünlerde in vivo biyoeşde değerlikerlik çalışması en yüksek dozda yapılmal lmalıdır. Yüksek doz dışıd ışında başka bir dozda yapılmak istenen çalışmaların nedenleri bilimsel olarak açıklanmalıdır. Düşük k dozlar için i in muafiyet durumu: Yüksek dozun BE onayının n bildirilmesi, Formül l içeriklerinin i karşı şılaştırmalı olarak verilmesi, Karşı şılaştırmalı çözünme profillerinin validasyonları ile birlikte verilmesi gereklidir. Benzerlik faktörü (f 2 ) hesapları yapılırken en az 6 nokta içeren i çözünme profilleri karşı şılaştırılmalıdır. Profil, etkin maddenin % 85 inin çözünd ndüğü noktadan sonra sadece bir nokta içerecek i şekilde çizilmelidir. 4
Ana İlaç veya Metabolit Ölçümü: Kullanılan lan analitik yöntem y ile ana ilacın ölçülemeyeceği i durumlarda aktif veya inaktif metabolitlerden herhangi biri ölçülebilir. İstatistiksel Değerlendirme: erlendirme: İstatistik hesaplar için i in kullanılan lan yöntem y ve program belirtilmelidir. Çalışmada kullanılan lan veriler, çalışmanın n analizi yeniden bilgisayarda tekrarlanabilecek şekilde ayrınt ntılı biçimde imde verilmelidir. Örnekleme zamanlarına na karşı her deneğe e ait plazma ilaç konsantrasyonları tablo halinde verilmelidir. Hem test hem referans ürün n için i in özet parametre tahminleri ile birlikte, ortalama, standart sapma ve değişim im katsayısı da verilmelidir. Test ve referans ürünün n karşı şılaştırılmaları ile ilgili parametrelerin ayrınt ntılı istatistiksel analizleri (varyans( analizi tablosu, % 90 güven g aralığı vb.) yapılmal lmalıdır. 5
Farmakokinetik Parametrelerin Kabul Aralığı ığı: Test ve referans ürünlerin AUC ve C maks düzeyinde 0.80-1.25 arasında olmalıdır. için in kabul aralığı ığı,, %90 güven g Dar terapötik tik indekse sahip ilaçlar lar için i in bu sınır s r daraltılabilir. labilir. İlacın n etkinliği i ve güvenlig venliği i dikkate alınarak, etkin maddenin yüksek y ksek birey içi i i değişkenlik gösterdig sterdiğinin inin bilimsel olarak kanıtland tlandığı durumlarda bu aralık k sadece C maks için in 0.75-1.33 olarak kabul edilebilir. Biyoanaliz ve Biyoanalitik Validasyon: Yöntem (cihaz, ölçüm şekli, işlemler) i ayrınt ntılı olarak verilmelidir. Validasyon parametreleri: geri kazanım m (recovery( recovery), en düşük d k saptama sınırı (LOD) ve kantitatif tayin sınırı s (LOQ), özgünlük k (specificity( specificity), doğruluk (accuracy( accuracy), kesinlik (precision( precision), duyarlılık k (sensitivity( sensitivity), seçicilik (selectivity( selectivity), çalışma konsantrasyon aralığı ığı,, regresyon eşitlie itliği ve stabilite verilmelidir. Ham veriler, çalışmanın n yapıld ldığı tarih, çalışma ismi, merkezin ismi ve analizi yapan kişinin inin imzası ile birlikte verilmelidir. 6
Örnek Alma: Örnekleme süresi s etkin maddenin terminal yarılanma ömrünün n en az üç katı veya daha fazlasını kapsamalıdır. C maks ve terminal eliminasyon fazını ifade edecek sıkls klıkta kta örnek alınmal nmalıdır. Aşırı Sapan Değerlerin erlerin (Outlier( Outlier) ) Hesapları: Sapan değer er alet hatası, ölçüm m hatası veya ölçümün n yapıld ldığı anda deneğin hasta olmasından kaynaklanıyorsa yorsa söz s z konusu denek hesap dışı tutulabilir. Bu nedenler dışıd ışında sapan değer er varsa, istatistiksel olarak sapan değerler erler testi yapılmal lmalı ve test ile ilgili sonuçlar ayrınt ntılı biçimde imde verilmelidir. Sapan değerlerle erlerle karşı şılaşıldığında, sapan değeri eri içeren i ve içermeyen i hesapların n ve ulaşı şılan sonuçlar ların n birlikte verilmesi gerekir. 7
Biyoyararlanım dosyaları aşağıda verilen bilgileri içerecek i şekilde hazırlanmal rlanmalıdır: r: Ürünün n adı Birim formülleri ve dozları Üretim yeri Ruhsat başvuru sahibi Etkin maddenin fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikleri Ürünün orjinalliğinin inin belgelendirilmesi Ürünün n imal veya ithal olup olmadığı BY çalışması/çalışmalarının n TürkT rkçe özet bilgisi (çal( alışmanın n yapıld ldığı yer v.s.) ve %20 ham veriler Biyoanalitik validasyon bilgileri Teşekk ekkürler mahmut.tokac@saglik.gov.tr Katkılar larından dolayı İlaç ve Eczacılık k Genel MüdürlM rlüğü BY/BE Şube MüdürüM sayın Ecz. Ahmet GECİKEN ile şube çalışanı sayın Ecz. Neslihan KARAHAN a ayrıca teşekk ekkür r ederim. 8