Güngör Utkan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı gungorutkan@gmail.com 1
İÇERİK Kemoterapi zorlukları ve önemi Organ disfonksiyonları Hepatik Renal Kardiyak Pulmoner Sonuç 2
Kanser Tedavi Yöntemleri Cerrahi Radyoterapi Kemoterapi (sitostatikler) Hormonal tedavi Monoklonal antikorlar (anti-cd20, Anti-VEGF) Yeni tedavi yöntemleri İmmünoterapi-Biyolojik tedavi Anjiogenez inhibitörleri Sinyal ileti sistemi inhibitörleri Gen tedavisi 3
BU KADAR RİSKLİ İSE BİZ BU İLACI ALMAYALIM! ÇOK RİSKLİ DEĞİL DEMİŞTİNİZ! 4
Kemoterapi (KT) ama nasıl?? KT vermek gereklimi? Ne verelim? Nasıl verelim? Hasta nelere dikkat etmeli? Ben nelere dikkat etmeliyim 5
TAM ETKİLİ MAKSİMUM FAYDA YAN ETKİSİ YOK MİNİMUM YAN ETKİ 6
KEMOTERAPİ FAYDA 7
8
Mukozit Alopesi Bulantı/Kusma Diyare Sistit Sterilite Miyalji Nöropati Pulmoner fibrozis Kardiyotoksisite Lokal reaksiyon Renal yetmezlik Myelosupresyon Flebit 9
Kemoterapi (KT) uygulaması - Kesin tanı sağlanması (doku tanısı) Hasta ve tümörle ilgili parametrelerin bilinmesi İlaçlarla ilgili özelliklerin bilinmesi Tedaviden beklenen faydanın tanımlanması - Yanıt kriterlerinin belirlenmesi - Destekleyici tedavi olanaklarının saptanması 10
KEMOTERAPİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRME ANEMNEZ BİR ÖNCEKİ TOKSİSİTE FİZİK MUAYENE! (PS?) LABORATUVAR (VİTAMİN EKSİKLİĞİ, HEPATİT?) HASTANIN SOSYAL KOŞULLARI, MENTAL DURUMU 11
KEMOTERAPİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRME ONAM FORMU HASTAYA UYARILAR VE BİLGİLENDİRME KRİOPRESERVASYON 12
Genelde organ disfonksiyonunda doz nasıl ayarlanır? KANITA DAYALI AMPİRİK 13
Ampirik doz ayarlaması sonuçları İyi (yanıt) Kötü (yanıt) Çirkin (yanıt) 14
ORGAN DİSFONKSİYONUNDA KT Prospektif çalışma az KULLANIMI Faz 1 çalışmalar yol gösterici olabilir (Dose limiting toxicities, maximal toletrated dose) BSA göre doz hesaplanması farmakokinetik ve organ disfonksiyonunu kapsamaz Calvert formülü bir istisnadır. CALVERT: (Cr Cl + 25) x AUC GFR= (140-yaş) X vücut ağırlığı / serum kreatinin X 72. 15
KT ajanları Renal atılım Karaciğerden atılım Karaciğerde metabolize edilip renal atılım 16
HEPATİK DİSFONKSİYON Viral Toksik Metastaz-tumor Konjenital Diğer (alternatif tıp ve alternatif komplikasyonları ) 17
HEPATİK DİSFONKSİYON Hepatosit up-take inde bozulma Hepatik kan akımında azalma Biliyer eksresyonda bozulma Metabolik aktivitede değişme Albuminde azalma sonucu serbest miktarda artma Portal hipertansiyon sonucu absorbsiyonda artma 18
HEPATİK DİSFONKSİYON Kansere bağlı nedenle diğerlerini ayırt etmelimi? 19
HEPATİK DİSFONKSİYON HANGİ FONKSİYON??? Bilirubin (her zaman hasarı göstermez) veya AST/ALT (hepatik fonksiyonu tam yansıtmayabilir) düzeyine göre ilaç dozu ayarlanır. Dinamik testler: Galaktoz eliminasyon kapasitesi, anti-pirin test. 20
HEPATOTOKSİSİTE HAFİF KCFT YÜKSELMESİ; ARA-C; NİTROZ ÜRELER FİBROSİS; MTX HEPATİK ARTER İNF -5FU: KOLANJİTİS VOD: DTİC, 6MP, ARA-C; CYC, BUSULFAN, MİTO-C 21
HEPATİK TOKSİSİTE İLAÇ TOKSİK DOZ SONUÇ L-asparaginaz Konvansiyonel doz Transaminaz, ALP yükselme, diffüz yağlı metamorfozis, pıhtılaşma faktör yapım eksikliği (F 2,5,7,9,10) Nitrozüreler Transaminaz ve ALP yüksekliği 6-merkaptopurin Transaminaz ve ALP yüksekliği, hepatosellüler hasar Metotreksat Transaminaz yüksekliği,portal fibrozis, 1.5 gram.dan fazla ise siroz Ara C Transaminaz yüksekliği Hidroksiüre Transaminaz ve ALP yüksekliği Mitramisin (pilikamisin) >30mg/kg/gün veya >10 doz Transaminaz, ALP yüksekliği, hemorajik diatez,doza bağımlı pıhtılaşma faktörlerde azalma (F 2,5,7,10) Dakarbazin Konvansiyonel doz Transaminaz yüksekliği, hepatoselüler nekroz ve hepatik ven trombozu
HEPATİK DİSFONKSİYON Doksorubisin: Bilirubin 1.2-3 mg arası ise; > KCFT x 3 : %50 Bilirubin 3-5 mg arasında ise: %75 doz azalt Bilirubin 5 mg üzerinde ise VERMEYİNİZ. 23
Epirubisin Bilirubin 1.2-3 mg arası ise; < KCFT x 3 : %50 Bilirubin 3-5 mg arasında >KCFT x 4 ise: %75 doz azalt Renal disfonksiyon: aynı doz?, kreatinin 5 mg üzerinde ise doz azalt 24
Gemstabine Sitidin de aminaz ile inaktif metabolite dönüşerek böbrek yolu ile atılır. Bilirubin normal iken transaminaz yüksekliğinde doz değişikliğine gerek yok. Ancak hafif a bilirubin yüksekliği varsa %20 azaltılması önerilir. 25
HEPATİK DİSFONKSİYON İrinotekan: Aktif metobolite dönüşerek etkir. Karaciğer disfonksiyonunda febril nötropeni ve diare sık. Bilirubin 1.5-3 arasında ise %25 doz redüksiyonu yapılmalıdır. Topotekan: Bilirubin 15 mg a kadar olan çalışmada doz redüksiyonu gerekmemiş. 26
Etoposid Bilirubin <1.5-3 veya AST/ALT > 3 X ise: %50 doz Düşük albumin: doz azalt? Kreatinin klirens 15-50 arasında ise: %75 doz Kreatinin klirens <15arasında ise: veri yok 27
Oksaliplatin Karaciğer disfonksiyonunda doz ayarlaması gerekmez. Proteinlere %85 bağlandığındaın düşük albümün dizeyi ile etkilenir. Kreatinin klirensi 30 üzerinde ise doz ayarlaması gerekmez. 30 altında tartışmalı. 28
Vinkristin, vinblastin Bilirubin 1.5-3 : %50 doz azalt Bilirubin > 3/5 mg : verme Renal disfonksiyon: etkisi yok 29
Paklitaksel ALT/AST < 10 X ; Bilirubin 1.2-2 kat : 135 mg/m2 Bilirubin 2-5 kat : 90 mg/m2 Bilirubin 5 kat üzerinde ise verme Renal disfonksiyon: etkisi yok 30
Docetaksel AST/ALT < 5 X VE/VEYA ALP < 2.5-5 X %80 DOZ AST/ALT VE VEYA ALP > 5 kat : VERMEYİNİZ 31
HEPATİK DİSFONKSİYON Doz redüksiyonu gerekenler Docetaksel Doksorubisin Epirubisin Gemstabine İrinotekan Paklitaxel Vinkristin Vinblastin Vinorelbin 32
Böbrek Hasarı Böbrek metabolizmasındaki değişiklikler Renal ekskresyondaki değişiklikler Böbrek kan akımıında tümörün yol açtığı değişiklikler Postrenal nedenler 33
RENAL TOKSİSİTE İLAÇ TOKSİK DOZ SONUÇ Sisplatin 50-200mg/m2 Nefrotoksisite doz sınırlayıcıdır.renal tüplerde hem doz bağımlı hemde kümülatif etkiler var. Hipomagnezemi,hipokalemi Karboplatin Konvansiyonel doz Renal bozukluk (sisplatinden çok daha az) Siklofosfamid >50mg/kg Hemorajik sistit, tübüler hasar, su tutulumu İfosfamid 1.2g/m2x5 gün Hemorajik sistit Metotreksat Değişik dozlarda İlaç ve metabolitin çökmesi Mitomisin C >30mg/m2 (total doz) Renal yet, hemolitik üremik sendrom
Kapestabine prodrug Kreatinin klirensi: %30-50: Dozu %25 azalt Kreatinin klirensi: < 30 ise verme Hepatik disfonksiyonda doz ayarlamaya gerek yok 35
Mtx Kreatinin klirensi: 45-60 : %35 azalt 10-50: %50 doz <10: verme Bilirubin 3-5 mg, AST 180 ise: %80 doz azaltarak ver Bilirubin >5mg ise verme 36
Siklofosfamid Kreatinin klirensi >10 ise %100 doz verilebilir <10 ise %75 doz ver Bilirubin 3-5 mg arasında ise %75 doz 5 mg üzerinde ise önerilmiyor. 37
ifosfamid Renal yetmezlik: Kreatinin klirensi >10 ise %100 doz verilebilir <10 ise %75 doz ver Karaciğer yetmezliği:? bilirubin >3 ise %75 doz azalt 38
Bleomisin Kreatinin klirensi: 40-50: %30 azalt 30-40: %40 azalt 20-30: %45 azalt 10-20: %55 azalt 39
Florurasil Bilirubin >5 mg : verilmemesi öneriliyor Renal yetmezlikte doz aynı, dialize giriyorsa %50 doz verilir. 40
PULMONER TOKSİSİTE İLAÇ TOKSİK DOZ SONUÇ Bleomisin Mitomisin C Karmustin (BCNU) Busulfan >400 Ü (total doz) Konvansiyonel doz >1g/m2 (total doz) Konvansiyonel doz İnterstisyel pnömonit,fibrozis,(öksürük,dispne,raller) Doz ve yaşa bağımlı toksisite İnterstisyel pnömonitis İnterstisyel pnömonitis, gecikmiş pulmoner fibrozis Bronkopulmoner displazi, aylar-yıllar sonra fibrozis Siklofosfamid Yüksek dozda İnterstisyel pnömonitis, fibrozis Klorambusil Konvansiyonel doz Melfalan Yüksek dozda Ara C Konvansiyonel doz Akciğer ödemi Metotreksat İnterstisyel pnömonitis Fludarabin
Akciğer Toksisitesi Bleomisin Zeminde akciğer hastalığının olması riski artırır. Toksik doza ulaşmadan da olabilir (%1) Toksik doza ulaştıktan sonra %10 olabilir Daha çok alt loplarda 42
KARİDOTOKSİSİTE NEDENLERİ Yaş Zeminde kalp hastalığı RT-sol Elektrolit imbalansı Kemoterapi ajanları, premedikasyonlar Veriliş şekillleri (kısa uzun antrasiklin) Kombinasyon arasındaki süre (paklitaxelantrasiklin) Hipo-hipertansiyon, aritmi Ilımlı Trombositopeni 43
KARDİYOTOKSİSİTE Doksorubisin Mitoksantron Siklofosfamid >550mg/m2 (total doz) <550mg/m2 >100-140mg/m2 (total doz) 100-120mg/kg/2 günde Kalp yet (kümülatif etki), aritmi Ek risk faktörlerle kardiotoksisite Kalp yet. Sol vent. EF düşüş Kalp yet.hemorajik miyokardit/perikardit 5-FU Konvansiyonel doz Angina pektoris, MI Vinkristin MI Sisplatin MI Paklitaksel, dosetaksel Bradikardi, hipotansiyon İnterferon Altaki kalp hastalığını alevlendirir IL-2 Akut miyokard hasasrı, aritmi,hipotansiyon Herseptin 4mg/kg ---- 2mg/kg/hf Sol vent.bozukluğu (Kalp yet)
KARDİOTOKSİSİTENİN ERKEN SAPTANMASI EKO MUGA Troponin Tıssue Doppler İmaging Natriüretic peptid İnterleukin (IL)-6 ve soluble receptor (sil-6r) Glutathione peroxidase Endothelin-1 45
46
Kardiotoksisiste riskini azaltmak Liposomal doksorubisin Sürekli infuzyon Diğer kardiotoksik ajanlardan kaçınılması 47
KARDİOTOKSİSİTE Trastuzumab Antrasiklin :%27 Paklitaxel: %13 Monoterapi %5 48
49
50
51
DİSLİPİDEMİ Erken tanı Daha iyi bakım Daha sık küratif tedaviye ulaşabilme olasılığı Daha uzun sağkalım Sık kardiovasculer komplikasyonlar 52
OBESİTE Özellikle adjuvant tedavide kilo alımı ve negatif etkisi Doz hesaplamasında hekimin kanaati ile olan ayarlamalar. Yağda eriyen ajanların geç eliminasyonu Farmakokinetik bilgi çok az, farklı farmakokinetik yapı Sağ kalım genellikle daha kısa. 53
TOKSİSİTE OBESİTE YETERSİZ TEDAVİ 54
DM VE KEMOTERAPİ Kolon, meme, akciğer; prognoz daha kötü Toksisite daha sık Hospitalizasyon daha sık Nötropeni, Anemi Sağ kalım? Sonuç: Diabetik hasta daha yakından izlenmeli. 55
Diğer Diyaliz; Haftada kaç kez, Albumin düzeyi Co Morbidite?,Yüksek doz? Hepatit Kısa Barsak Syndromu 56
SORULAR 57
Soru 1 65 yaşında erkek hasta; met. kolon ca tanısı ile izlenmekte olup kretinin klirensi 35 ml/dk olarak bulunmuştur. Oksaliplatin için doz öneriniz nasıl olurdur? a) Tam doz b) %75 c) %50 d) %25 e) vermezdim 58
Soru 2 Metastatik kolon ca tanısı ile izlenen 54 yaşnıdaki erkek hastanın bilirubin düzeyi 2.2 mg/dl olarak gelmiştir. Kapesitabine verilmesi planlanmıştır. Nasıl bir doz ayarlaması yapardınız? a) Tam doz b) %25 c) %50 d) %75 e) vermezdim 59
Soru 3 45 yaşında meme kanseri ile izlenen kadın hastaya adjuvant olarak siklofosfamid adriamisin planlanmış ancak yapılan tetkiklerinde kreatinin düzeyi yüksek olması üzerine ölçülen kreatinin klirensi 30 ml/dk olarak saptanmıştır. Siklofosfamid için nasıl bir yaklaşımınız olurdu? a) Tam doz veririm b) %50 doz azaltırım c) %75 doz azaltırım d) Siklofosfamid verilmez e) Sevk ederim 60
SONUÇ Gebelik konusunda sorgulayın ve uyarın İnfertilite riskinden bahsedin Menstruasyon üzerine olabilecek etkilerden bahsedin Mutlaka onam alın Tedavi öncesi hepatit markerlarını bilin Mümkün oldukça yazılı bilgilendirin Kemoterapi sonrasında geç yan etkileri izleyin 61
Doz ayarlaması yapmanızı gerektirmeyen hastalarla karşılaşmanız dileği ile 62