BAZI 6-[ 4-(2-FENİL-4-ARİLİDEN-5-0KS0-2-İMİDAZO:LİN-1-İL)FENİL]-4,5-DİHİDRO- 3(2H)-PİRİDAZİNON Tt~VLERlldNSENTEZİVE ANTİHİPE:B.T ANSİF' ETKİLERİNİ.N ARAŞTIRILMASI Ecz. A.Qayum. NURZAİ Anadlu Unversites Merkez Kütüphane
BAZI 6-[ 4-(2-FENİL-4-ARİLİDEN-5-0KS0-2- İMİDAZOLİN-1-İL)FENİL]-4,5-DİHİDRO- 3(2H)-PİRİDAZİNON TÜREVLERİNİN SENTEZi VE ANTİHİPERTANSİF ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Ecz. A. Qayum Nurzai Anadlu Üniversitesi Sağlk Bilimleri Enstitüsü Lisansüstü Öğretim Yönetmeliği Uyannca Farmasötik Kimya Anabilimdal'nda YÜKSEK LiSANS TEZi Olarak hazrlanmştr. Danşman: Prf. Dr. Şeref DEMİRAYAK Eylül2001
A. Qayum Nurzai'nin YÜKSEK LiSANS tezi larak hazrladğ "BAZI 6-[4-[2- FENİL-4-ARİLİDEN-5-0KS0-2-İMİDAZOLİN-1-İL) ]FENİL ]-4,5-DİHİDR0-3(2H) PİRİDAZİNON TÜREVLERİNİN SENTEZi VE ANTİHİPERTANSİF ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI" başlkl bu çalşma jürimizce Lisansüsüt Öğretim Yönetmeliğinin ilgili maddeleri uyarnca değerlendirilerek kabul edilmiştir. ~?..t.9.9.j~ ~ Üye: Prf. Dr. Şeref DEMİRAYAK Üye: Prf.Dr. Zafer CESU Üye: Y.Dç.Dr. Kadriye BENKLİ Anadlu Üniversitesi Sağlk Bilimleri Enstitüsü Yönetim Kurulu'nun.. ~.r..?..:.. 2.Q.Çl ( gün ve... 4f.<J...... sayl kararyla naylanmştr. Enstitü Müdürü Anadlu Ur ve. M 1 ' rstes erkez Kütüphane
ÖZET Piridazinn türevlerinin kardiyvasküler sistem üzerinde çk önemli etkileri lduğu bilinmektedir. 6-Aril-3(2H)piridazinn yapsnn söz knusu etkiler için bir farmakfrik grup lduğu göz önüne alnarak, bu çalşmada, antihipertansif etki elde etmek amacyla türevleri sentezlenmiştir. Bunun için, 3-( 4-aminbenzil)prpanik asid, hidrazin ile reaksiyna skularak, 6-( 4-aminfenil)-3(3H)piridazinn elde edilmiştir. Bu bileşikle 2-fenil-4-ariliden- 5-ksazln türevleri kndenzasyna tabi tutularak ulaşlmştr. Elde edilen bileşiklerin yaplan elementel analiz ve UV, IR, NMR ve MS spektral verileri kullanlarak kantlanmştr. Bileşiklerin antihipertansif etkileri, in viv larak tail cuff metdu ve in vitr larak sheep cartid ringleri kullanlarak araştnlmştr. Bileşiklerin, kayda değer derecede antihipertansif etki gösterdikleri saptanmştr. ANAHTAR KELiMELER Piridazinn, ksazln, sentez, yap aydnlatma ve antihipertansif etki
SUMMARY Pyridazinne derivatives are knwn with their effects n cardivascular system. Cnsidering 6-aryl-3-(2H)pyridazinne residue the pharmacphric grup, in this study se aimed the synthesis f new derivatives f this residue t btaine antihypertansive activity. Fr this purpuse, 3-(4-aminbenzyl)prpanic acid was reacted with hydrazine t btaine 6-(4- aminphenyl)-3(2h)-pyridazinne and the latter was cndensed with 2-phenyl-4-aryliden-5- xazlnes t btain fnal prducts. The structure elucidatin f the cmpunds was perfrmed by elemental analyses results and UV, IR, NMR and MS spectral data. Antihypertensive activities f the cmpunds was examined in viv by tail cuff methd and in vitr by sheep cartid rings. It was bserved that ur cmpunds psses ntabi e antihypertensive activity. KEYWORDS Pyridazinne, xazlne, synthesis, structure elucidatin and antihypertensive activity
İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET... i SUMMARY... ii 1. Giriş ve amaç... 1 2. Kaynak Bilgisi.... 4 2.1. Kardiyevasküler sistem ile ilgili kaynak bilgisi.....4 2.2. Bileşiklerin sentez yöntemleri... 6 2.2.1. Arilprepaneik asidierin el des i.... 6 2.2.2. 6-Aril-4,5-dihidre3(2H)-piridazinen türevlerinin eldesi..... 9 2.2.3. 2-Fenil-4-benziliden-5(4H)-eksazelen türevlerinin eldesi... 9 2.2. Piridazinen türevleri üzerinde yaplmş çalşmalar... 24 3. Deneysel Bölüm... 24 3.1. Materyal ve yöntemler... 24 3.1.1 Kullanlan aletler... 24 3.1.2. Kullanlan kimyasal maddeler... 24 3.2. Başlangç maddelerin elde edilmeleri... 25 3.2.1. Hippürik asid eldesi.... 25 3.2.2. 2-Fenil-4-ariliden-5-eksazelen türevlerinin eldesi için genel yöntem... 25 3.2.3. 3-[ 4-( asetilamine )benzeil]prpaneik asi d eldesi... 30 3.2.4. 3-[4-(amine)benzeil]prepaneik asid eldesi.....30 3.2.5. 6-( 4-aminefenil)-4,5-dihidre-3(2H)piridazinen eldesi..... 30
3.3. 6-[ 4-[2-Fenil-4-ariliden-5-ks-2-imidazlin-l-il)]fenil]-4,5-dihidr- 3(2H)-piridazinn Türevlerinin Edesi İçin Genel Yöntem... 31 3.4. Fannakljik deneyler... 42 4. Snuç ve Tartşma... 43 4.1. Bileşiklerin eldesi.... 43 4.2. Bileşiklerin yap tayini... 46 4.2.1. UV Spektrumlarnn değerlendirilmesi..... 4 7 4.2.2. IR Spektrumlannn değerlendirilmesi......47 4.2.3. 1 H-NMR Spektrumlarnn değerlendirilmesi....49 4.2.4. MS Spektrumlarnn değerlendirilmesi... 49 4.3. Fannakljik snuçlarn değerlendirilmesi.~...49 5. Referanslar... 54 Ekler
1. GİRİŞ VE AMAÇ Günümüzde en çk krkulan hastalğn kanser lmasna rağmen, ölüm ranmn en yüksek lduğu hastalklar, kardiyvasküler sisteme bağl hastalklar lduğu bilinmektedir 1 ' 2 Bu hastalklardan biri lan hipertansiyn, sebebi pek çk faktöre bağl lan ve henüz nedenleri tam larak aydnlatlamamş ve çk yaygn bir şekilde görülen bir hastalktr. Hipertansiynun tplumda görülme sklğ % 15-20 kadardr. Ancak bu ran krk yaşn üstünde yaşn ilerlemesiyle artmaktadr. 60 yaşn üstünde bu ran% 50 yi geçmektedi~. Hipertansiyn tedavisi, klinikte diüretik, kalsiyum kanal blkasynu, anjiytensin knvering enzim inhibisynu, anjiytensin reseptör blkasynu, ~-adrenerjik reseptör blkasynu, a.-adrenerjik reseptör blkasynu, santral etkiyle kan basncnn düşürülmesi, direkt etkiyle vazdilasyn gibi etkilerle palyatif larak yaplabilmektedir 1-6. Piridazin halka sistemini taşyan pek çk bileşiğin kardiyvasküler sistem üzerinde baz önemli farnakljik etkilere sahip lduğu bilinmektedir 7 ' 8 Söz knusu halka sistemini içeren bileşikleri üç grupta incelemek mümkündür. İlk grupta, hidrazin substitüe piridazinler düşünülebilir. Bu bileşiklerin en tannmş prt tipleri birer ftalazin türevi, I, lan hidralazin ve dihidralazindir. Bu bileşiklerdeki hidrazin grubu farmakfrik grup larak kabul edilmiştir. Bu grupta ilaç larak geliştirilmiş ve klinik kullanm lan piridazin türevleri, Il, ksadralazin, pildralazin, kadralazin ve mpidralazin larak saylabilir. İkinci grubu, ~-blke edici farnakfrik grub larak bilinen 3-sübstitüe amin-2-hidrksiprpilksi kalmts içeren bileşikler, luşturmaktadr 9 Prizidill, III, dramedill, IV, TZC-1370'de, V, hidrazinpiridazin kalnts geliştirilmiştir. yer alrken hidrazin grubu içermeyen piridazinn grubu türevler de, VI,
NHNHz R I Hidraiazin H Dihidra1azin NHNHz R--0-Rz N-N Oksadralazin ~ IR_ ro H -N ~ OH -NHNH Pildralazin ;-( OH -N CH3 ' CH3 -NHNH Kadralazin,-(OH -N CH 3 \_CH3 -NHNHCOCH3 Mpidralazin r\ F\ c~9 O N~ rnhn ~ \_/ N-N Cllj Sn grupta, 4,5-dihidrpiridazinn türevi bileşikler, VII, bulunmaktadr. Bu bileşikler daha önceki iki grupta lduğu gibi klasik hiptansif farmakfrik grup lan hidrazin grubunu içermezler. Çalşma knumuzu da bu grup bileşikler, yani, 6-aril-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn türevleri luşturmaktadr. 6-Aril-3(2H)-piridazinn türevlerinin kard~yvasküler sistem Ozerinde pzitif intrpik, antihipertansif, platelet agregasyn inhibasynu etkilerinin lduğu bilinmektedir 9 10 2
NHNH 2 Prizidill ~H +H III N~ 1\ CH3 1 1 O~ fnh-n==< H OH N-N CH 3 IV V VI 3
R\0>0 VII H Bunun dşnda, analjezik, antiinflamatuvar, antiülser, antidepresan, anksiylitik, trankilizan, antiknvülzan, miyrölaksan, antitümör, immünsüpresan, antiviral antibakteriyel, antifungal ve antialerjik etkiler gösteren bileşikler sentenlenmiştir 9 " 18 Bir bakma, bu bileşikler, ilk söz edilen grupla hidrazin türevlerinin ve ikinci grupta söz edilen P-blkör farnakfrik grubu taşyan türevlerin başlangç maddeleridirler. Bu sentez klaylğ nedeniyle ve 6-sübstitüe fenil-4,5-dihidr-3(2h)-piridazinn yapsnn hiptansif etki için bir farmakfrik kalnt lduğu görüşünün ağrlk kazanmas, piridazinn türevlerinin, hem kimyasal hem de farnakljik açdan büyük ilgi görmelerine neden lmuştur 9 Bu çalşmada, 6-[ 4-(2-fenil-4-ariliden-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr- 3(2H)-piridazinn türevlerinin sentezlenmesi ve antihipertansif etkilerinin araştnimas amaçlanmştr. 2. KAYNAK BiLGİSİ 2.1. KARDİYOVASKÜLER SiSTEMLE İLGİLİ KAYNAK BiLGİSİ Hipertansiyn, sistemik arteriyel kan basncnn devaml yükselmesi ile rtaya çkan bir kardiyvasküler hastalktr. Hipertansiyn zamanla arterlerde irreversibil zedelenmelere neden larak ciddi kardiyvasküler kmplikasynlara yl açar. Hipertansiyn, primer (esansiyel) ve seknder larak ikiye ayrlr. Temel nedenleri belli lmayan primer hipertansiyn, lgularn yaklaşk %95'ini luşturur. Geri kalan %5 layda hipertansiyn böbrek rahatszlklar, renvasküler hastalklar ve baz endkrin hastalklar (tirid, adrenal, paratrid ve ön hipfz hastalklar gibi lmak üzere arteriyel kan basncn yükselttiği bilinen primer patalajik bzukluklara bağldr. Kullanlan baz ilaçlarda da hipertansiyna yl açabilir. Trmbksan A 2 (TxA 2 ), etkin bir platelat agrege edici ve vazknstriktör ajandr. intravasküler sistemde platelet agregasynun luşumu, miykardial ve serebral sirkülasyn 4
düzensizlikleri venöz trmbzlar kardiyak ve serebral enfarktüsler ve arteriysiklerz gibi yaygn larak kardiyvasküler hastalklarda önemli patjeik bir faktördür. Bu nedenle, TxA'nin aktivitesini ve/veya sentezini suprese eden bileşikler platelet agregasyn inhibitörü ve güçlü antitrmbtik ajanlar larak geliştirilmişlerdi?. Platelet agregasynun indirekt etkilerle hipertansiyna neden lduğu göz önüne alnrsa, 6-aril-4,5-dihidr-3(2H)-piridazinn türevlerinin hem antihipertansif etkiyi hem de platelet agregasyn inhibisynu etkiyi bir arada hibrit drg larak gösterebilmesi knunun önemini vurgulamak açsndan ayrca önem taşmaktadr. Bu bileşiklerin yüksek ve uzun etki süreli hiptansif etki göstermeleri nedeniyle, bu etkinin a-reseptör blke edici etkiden kaynaklandğ düşünülmüş ve araştrmalar snunda bileşiklerin a 1 -blke etme ve hiptansif aktiveteleri arasnda iyi bir krelasynun bulunduğu gösterilmiştir 1-6. Snuç larak ister m-blke edici etkinin, ister ~-blke edici etkinin isterse platelet agregasynu inhibitör etkinin tezahürü ile lsun, antihipertansif etki bu bileşiklerin en önemli özelliğini luşturmaktadr.bu bileşiklerin kardiyvasküler sistem ile ilgili bir diğer önemli etki de brnkdilatör etkidir. Bu etki, TxA sentetaz inhibisynu ve ~-blke edici etkinin bir snucu larak rtaya çktğ kabu1 edilmektedi~. Knjestifkalp yetmezliği, kardiyvasküler hastalklarnn belki de en önemlisidir. Zira kardiyvasküler hastalklarla ilgili ölüm laylarnn çğu bundan kaynaklanmaktadr. Bu hastalğn tannnas ve tedavisi için 200 yldr çaba gösterilmektedi~. Bir bileşiğin pzitif intrp etkisinin araştnlabilmesi için değişik mekanizmalar araştnlmştr. Bunlardan en önemlileri kalp hücrelerinde bulunan siklik adeninnnfsfat (camp) ve fsfdiesteraz (PDE) inhibisynudur. camp ve PDE inhibitörü larak geliştirilen Amrinn ve Milrinn gibi türevlerin biyizsterleri larak piridazinn yaps düşünülmüş ve primbendan'a ulaşlmştr. Primbendann etkili bir pzitif intrp ajan lduğu görüldükten snra piridazinn yaps üzerinde önemle durlmaya başlanmştr 1-6 Amrinn R =H R= NH Mihinn R = CH3 R =CH3 5
~N N.:::::/ İmazdan Pimbendan 2.2. BİLEŞİKLERİN SENTEZ YÖNTEMLERİ 6-Aril-4,5-dihidr-3(2H)-piridazinnlarn başlangç maddeleri birer arilil prpanik asit türevleridirler. Arilprpanik asitler başlca beş değişik yöntemle elde edilebilirler 19 21 2.2.1. ARİLPROPRONOİK ASİDLERİN ELDESİ a) Armatik bir bileşik ile süksinik anhidrid veya türevlerinin alilininyum klrür ile Friedel-Crafts reaksiynu şartlarnda reaksiyna skulmasyla arilil prpiynik asid türevleri elde edilebili~ 2 23 b) Asetfenn türevleri, önce dimetilamin ve fnnaldehit kullanlarak Mannich reaksiynu şartlarnn uygulanmasyla ~-dimetilaminprpiyfenn türevlerine 6
çevrilir, daha snra NaCN ile reaksiyna skularak elde edilen P-siyanprpiyfenn türevi hidrliz edilerek arililprpanik asid türevine ulaşlr 24 NaCN,. R hidrliz R COOH c) a-brmasetfenn türevlerinin, dietil malnat ile kndanse edilmesiyle elde edilen ürünün hidrlizi ve dekarbksilasynu ile yine arilil prpanik asid türevleri elde edilebilir 5 ~c/br ~\\ + R O CO O Et X::::!/ \\ COOH R O ) hidrliz,. ~cl\ 2)- CO d) Benzaldehit türevleri asetn içinde bazik rtamdaki benzalasetnu verir. Benzalasetnun Willgerdt reaksiynu şartlarnda mrflin ile verdiği 2-( 4- mrflinil-5-ariltiyfen bileşiklerinin asit rtamda hidrlizi ile arililprpiynik asid türevleri elde edilebilir 6 ~CH R r\ Ss, -t. '-' 7
e) Armatik aldehitlerin Stetter reaksiynu şartlarnda, akrilnitril veya etil akrilat ile verdikleri P-siyanprpiyfuran türevi veya etil arililprpiynatn hidrlizi ile arililprpiynik asidler elde edilebilir 7. 8 @- H /"en~ c,., ------ \\ + R R O rcoet -----------. NaCN,AMF R hidrjiz f) Asetfenn türevlerinin gliyksilik asid ile kndanse edilmesi ile elde edilen aldl ana ürünü amnyum hidrksidli rtamda hidrazin ile siklizasynu snucu piridazinnu verir 19 fi-(ch R O R OH NROH... [ R OH ] NHNHz~ [ R OH ] R 8... '
2.2.2. 6-ARİL-4,5-DİHİDR0 3(2H)PİRİDAZİNON TÜREVLERİNİN ELDESİ Arililprpanik asidin kendisi veya esteri hidrazin veya mn substitüe hidrazin türevleriyle etanl içinde reaksiyna skulmasyla 6-aril-4,5-dihidr-3(2H)piradazinn türevleri elde edilebilif3 31 ~COOH R~~, + HN-NH-R R Bu yöntem piridazin türevlerinin sentezi için uygulanan en yaygn yöntemdir. Elde edilen 4,5-dihidr-3(2H)piridazinnlar dehidrjenasynla 3(2H)piridazinnlara çevrilebilirler. Bu reaksiyn da, 4,5-dihidr türevinin asetik asid içinde brmla reaksiyna skulmas ile klayca uygulanabilir 19-21 R-{)= N-N H Br R-C)= N-N H :;;r:::::=::!!!:: R~OH N-N PO Cb R~Cl N-N R-n N-N 2.2.3. 2-FENİL-4-ARİLİDEN-5(4H)-OKSAZOLONON TÜREVLERİNİN ELDESİ Oksazln türevlerine azlaktnlar da denir Bu bileşiklerin eldesi için kullanlan en eski ve en çk uygulama alan bulan yöntem, Erlenmayer Yöntemidir 32 Bu yönteminde bir a.- 9
açilamin asidden su çekilmesi suretiyle halka kapanmas sağlanr. Su çekici ajan larak genellikle asetik anhidrit kullanlr. Ekzsiklik dymamş grup luşumunu sağlamak için ise azlaktn, bir armatik aldehid ile susuz sdyum asetat veya ptasyum asetat gibi bir baz karşsnda asetik anhidrit içinde stlr. Sdyum asetat-asetik anhidrit sistemi yerine perklrik asid, plifsfrik asid, dimetilfrinamid-kükürtriksit, bizmut triasetat-asetik anhidrit veya ptasyum flrür-aluminyum triksit-asetik anhidrit sistemleri kullanlabilit 3-34 Çalşmalarmzda kullandğmz bulunan2-fenil-4-ariliden-5( 4 H)-ksazln türevle ri, hippürük asid ile uygun bir armatik aldehidin asetik anhidrit içinde susuz sdyum asetet karşsnda stlmasyla elde edilmişlerdir. f H H,...N O 2.3. PİRİDAZİNON TÜREVLE Rİ ÜZERİNDE YAPlLMlŞ ÇALIŞMALAR Piridazinn türevleri üzerinde yaplan çalşmalarda, elde edilen türevlerin sübstitüentlerine göre etki türünü kesin snrlarla snflandrmak mümkün lamamştr. Bu nedenle piridazinn, kardiyvasküler sistem üzerinde lan etkileri esas alnarak, yaplan çalşmalarn incelenmesi esas alnmş ve aşağda verilmiştir. lo
Mc Evy ve Allen(l974), 5-sübstitüe 6-aril-4,5-dihidr-3(2H)piridazinn türevleri üzerinde yaptklan çalşmada, 6-alkilaminfenil türevlerinin yüksek antihipertansif aktiviteye sahip lduklann göstermişlerdir. Bu türevlerin açillenmeleriyle aktitetenin ya ayn kaldğ ya da daha da arttğ saptanmştr 35 R-N R R = CH3, CHCH3, (CH)CH3 R= H, COCH3, COCHCH3, COCF 3 R3 = H, CH3, CHCH3 R=H,CH3 Curan ve Rss (1974), genel sentez yöntemleri lan a ve f yöntemlerini kullanarak 6- sübstitüe fenil veya substitüe tiyfenil piridazinn türevlerini sentezleyerek nrmtansif tavşanlarda arteriyel kan basncna lan etkilerini incelemişler ve hiptansif etkilerini saptamşlard? 6 R R= hal, NO, OH, COOH, CN, CH3CONH, Ary NH R, R3 = H, CH3 R = H, Aikil, Aril Thyes ve arkadaşlannn(1983) yaptğ bir araştrmada, asetanilit ve uygun süksinik anhidrid türevleri kullanlarak 6-( 4-arilaminfenil)-4,5-dihidr-3(2H)-piridazin türevleri sentezlenmiş ve elde edilen bileşiklerin platelet agregasyn inhibisynu ve hiptansif aktiveteleri incelenmiştir 37
H R-Cll R= H, CHO, CH3CO, Cl-CH3-CO, Cl (Br) CH-CO R2, R3, R = H, CH3 R Elde edilen türevlerin, kllajen-indüklenmiş ve ADP-indüklenmiş platelet agregasynu in viv larak tavşanlarda incelenmiştir ve 0.63-47.5 mg/kg dzda EDs'lerinin kan basncna lan etkileri, anastezi yaplmş tavşanlarda araştrlmş ve hidralazinin etkisine göre 0.34-5.63 rannda kan basncn değiştirdiği gözlenmiştir. Abu-Zeid'in (1995) yaptğ iki araştrmada, 6-(4-aminfenil)-5,6-dihidr- 3(2H)piridazinun amin grubu kullanlarak baz amid ve imid yapsnda bileşikler sentezlenmiş,elde edilen bileşiklerin kardiyak siklik AMP ve fsfdiesteraz (PDE) inhibitörü etkileri araştrlmştr. İlk çalşma aşağda şema edilmiştir 38-39 H2N ~ ~cl cyc-n +Cl -- R R R =H, CH3 12
2. Çalşma şu şekilde özetlenebilir. ll w Crsan ve arkadaşlannn(1989, 1992) 6-(alkilaminfenil)piridazinn türevleri üzerinde yaptğ çalşmada, elde edilen 6-[4-(metil-1,4-benzdiksan)aminfenil]-4,5-dihidr- 3(2H)-piridazinn'un anesteziye edilmiş kedilerde arteriyel basnç üzerine lan etkileri araştnlmştr 40 ' 41 Okushima ve arkadaşlan(1987), bir seri 6-[4-(sübstitüe metil)aminfenil]piridazinn türevi bileşik sentezleyerek elde ettikleri bileşiklerin in vitr larak intrpik etkilerine, in viv larak kardiyehemdinamik etkilerini araştrmşlardr, baz türevlerin, vazdilatör etki ile birlikte kuvvetli pzitif intrpik aktivite gösterdiklerini saptamşlardl 2 R N C>-NH 13
Buchman ve arkadaşlan(l980), genel sentez yöntemleri dşnda bir yöntemle elde ettikleri 5,6-diarilpiridazin-3-n türevlerin de spntane hipertansif tavşanlarda kan hasmen düşürdüğünü gözlemişlerdi~. R NHNH RCHCON~ ~CHCOOR R R =H, CH3, hal, CH30, R= Ari1, COCH3, COOH, CN, R3 =Alkil, Sircar ve çalşma grubu(1985, 1987), bir seri 4,5-dihidr-6-[4-(1H-imidazl-1- il)fenil]-3(2h)piridazinn türevi bileşiğin guinea pig ventriküler kaslanndan izle ettikleri PDE'nin değişik frmlarnn in vitr inhibisynunu incelemişler ve bileşiklerin tamamna yaknnn ptent kardiyak tip III fsfdiesteraz inhibitörü lduklann göstermişlerdir 43 44 R : H, CH3, CH-Ph, CHCHOH, R: H, CH3, CONHz, CONHNHz, NH R3 : H, CH3, CHzCH3 R- : H, CH3, SH, SCH3, SOCH3, CHzCH3, Rs: H, CH3, CHOH 14
Crsan ve grubu(l995) bir başka çalşmalarnda, 6-(1H-imidazl-l-il)-3(2H) piridazinn türevi bileşikler hazrlayarak, piridazinn halkasnda N-alkilasynla yeni türevler sentezlemişlerdir. Elde edilen türevlerin platelet agregasyn inhibitörü etkilerini araştrmşlardr 45 ~N N~ R : Alkil ve aralkil Cm bs ve arkadaşlarnn( 1990) yaptğ bir çalşmada, 6-aril grubu, ksazin veya ksazinn halka sistemiyle kndanse edilmiş ve elde edilen benzksazin-piridazinn birleşiklerinin pzitif inptrp ve periferik vazdilatör etkileri incelenmiş ve uzun etki süreli ve ral etkili larak kullanabilecek kardiytnik ajanlar lduklar görülmüştür. Piridazin halkasnn 5. knumunda metil grubu getirildiği saptanmştr 46. zaman daha etkili bileşiklerin elde edildiği R = SOCH3, COCH3, R =~H, CH3, COOH, ' R R =H, CH3, R= H, CH3, COOH, 15
Oksazinn yaps yerine daha dar halka sistemleri lan furan veya pirl yaplarmn getirildiği etkili bileşikler de sentezlenmiş ve etkileri kamtlanmştr. Mertens ve arkadaşlar bir seri indlildihidrpiridazinn türevi bileşik hazrlayarak pzitif intrpik aktivitelerini araştrmşlardr. Bileşiklerin çğu sçanlarda dza bağl larak miykardiyal kntraktiliteyi artrmşlardr 47 R / H N R : COOCHs, aril, 3~piridil,4-piridil, 4-piridazinil, 4-tiyazlil, R: H, CH3 Rbertsn ve arkadaşlar(1985, 987),,3~dihidr~3,3~dimetil-5~,4,5,6~tetrahidr~6~ kz-3-piridazinil-2h-ind-2-n'un ldukça etkili ve uzun etki süreli bir kardiytnik lduğunu saptamştr. Bu bileşik klinik değerlendirmede de başarl bulunmuştur 48, 49 NaOH COOH NHNH 16
6-Fenil grubu yerine biyizster grup larak tiyenil kalntsnn getirilmesi de düşünülmüştür. Mnter-Lastres ve arkadaşlannn(l999) yaptğ bir çalşmada, fenil ve 2- tiyenil gruplarnn yer aldğ iki bileşiğin platelet agregasynu üzerine lan etkilerini incelenmiştir. İki bileşiğin etki düzeylerinin yaklaşk ayn lduğu saptanmştr 50 OH-CH H N Hidralazin'in temel alndğ, 4,5-kndanse piridazinn türevleri üzerinde de geniş bir şekilde çalşlmştr. Bu çalşmalarda benzftalazinn türevleri yannda benzen halkasnn biyizeteri lan tiyfen, izksasl ve pirazl gibi hetersiklik yaplada kndanse piridazinn türevleri de çalşlmştr. Bu yaplarnn (J)TxA sentetaz inhibisynu etki yannda brnkdilasyn etki de gösterdikleri belirtilmiştir. Özellikle brnkdilasyn için 2. knumun 2-(imidazl-1-il)etil (ll) ile substitüe edildiği gösterilmiştirs-ss. zaman etkinin maksimum lduğu R /--... /--... ( ' ( ' 1 1 1 1 ' ( ' ( R I II ~ N-N ~- -N Yamaguchi ve çalşma grubu(1993-1995), araştrmalann bu yönde yğunlaştrmştr. Ptalazinn türevlerinin ele alndğ çalşmalarla ftalazinn halkasnn 4. knumuna substitüe fenil ve nun biyizsteri lan tenil ve piridil gruplann getirmişlerdir. Bunun yannda brnkdilasyn için farmakfrik grup larak nitelenebilecek (imidazl-1-il), alkil gruplanyla sübstitüe edilmiştir. Çalşmalann ana hatlan aşağdaki şemada özetlenmiştirs-ss. 17
Armatik Bileşik NHNH Friedel Crafts Ar COOH Ar Ar R = ~- R ()-, 2-, 3- ve 4- piridil ~2 R = haljen, a1kil; CH30, CH3S, CF3 R= CH3, CH30, CH3CO, haljen Bir diğer çalşmalarnda (1993) ftalazinn halkasnn 4. knumundaki hetersiklik bileşiklerin çeşitlerneleri artnlmş ve 2.knumdaki imidazlil alkil grubu yerine başka yaplar getirilmiştir. R R= aril, renil, pi:ilil, inidazl-1-il, triazl-2-il, tiyazl-2-il, pirimidin-s-il R= SOR3, COR, Ayn çalşma grubu(1995), bir diğer çalşmada ftalazinn yapsndaki benz kalntsmn biyizesteri lan furan ve tiyfen ile yer değiştirmiştir. 18
X=O,S R =H, CH, CH3 Dal Piaz ve arkadaşlan(1991,1994 ve 1997), ftalazinn halka sistemindeki benz kalnts yerine biyizester larak izksazl ve pirazl kalntlarnn getirilmesi üzerine yğunlaşmşlardr6-28.çalşmarda, izksazl[3,4-d]piridazin-7 ( 6H)n türevlerinden hareketle izksazl halka kalntsnn açlmasyla 4,5-disubtitüe piridazinn türevleri hazrlanmş ve hiptansif etkileri incelenmişti 5 6-58 1 \ 19,. nadlu Universites Merkez Kütüphaw
Mntesan ve arkadaşlan(1998), isksazl[3,4-d]piridazin-7(6h)n türevleri ve bunlann yaplanndaki izksazl halka kalntsnn yerine halkasz analglarn hazrlayarak a adrenseptör selektif antagnist etkilerini incelemişlerdir. Baz türevlerin önemli derecede a 1 a, a b ve a d reseptörler üzerinde etkiye sahip lduklan gösterilmiştit 9 \ N-~ 1\ (CH)n-N\ /N H3CO ~-~CH~-~(~~}~ H3CO Haider ve grubu (1996, 1999) ftalazinn yapsn biraz daha genişletmiş ve brnkdilasyn ve TxA 2 sentetaz inhibitör etki için farmakfrik yap lan (I)'in çeşitlendirilmesine katkda bulunmuşlardr. Elde edilen bileşiklerin in vitr larak TxA sentetaz inhibisynu aktivitesi araştnlmş ve etkili lduklan gösterilmiştir 60 ' 61 <) n= 1,2,3,4, 20
Birçk çalşmada piridazinn halkas ile fenil kalnts bir ara zincir ile bağlanarak trisiklik piridazinn türevleri elde edilmiştir. n= 1,2,3 Burada n=1,2 ve 3 lduğu duruma göre elde edilen yaplar, srasyla, inden[1,2- c ]piridazinn, benz[h]sinnlin ve benz[ 6, 7]siklhepta[1,2-c]piridazinn türevleridir. İnden[l,2-c]piridazinn da rijid bir halka sistemi söz knusudur. Halka gerginliği diğer iki trisiklikli türevde rtadan kalkmştr. Ancak, bu yaplar rijid bir yapya dönüştükleri için aril halkas ile piridazinn halkasn birleştiren bağda serbest dönmeleri engellenmiştir. Aslnda bu durumun, yani serbest dönmenin engellenmesi piridazinn halkasnn 5. knumuna bir substitüent getirildiği zaman da sağlanmştr. Bu tip yaplarda etki ptansiyalinin yükseldiği gözlenmiştir. Bu substitüentin CH3, CHOH, CHO, COOH, Br, Cl ve dialkilamin gibi gruplarn geldiği bileşikler sentezlenmiştir 62 63. R= CH3, CH 2 0H, CHO, COOH, Br, Cl, v.s. Sircar ve arkadaşlarnn(1986) yaptğ bir çalşmada, 2,3-dihidr-6-flr-1H-inden-1- n, imidazl ile nükleflik bir sübstitüsyn reaksiynu ile kndanse edilmiş, elde edilen 2,3- dihidr-6-(lh-imidazl-1-il)-lh-inden-1-n, sdyum hidrat karşsnda dimetil karbnat ile~ket ester türevi elde edilmiş, bunun da etil brmasetat ile alkilasynu snucu y-ket estere ulaşlmştr. y-ket esterin hidrazin ile reaksiynu piridazinn türevini vermişir 64 21
N ~NH + F ~ ~N N~ CO O Et l.nah BrCHCOOEt ~N N~ COOH 2.HC1!NH2NH2 ~N N~ edilmiştir. Ayn çalşmada tetraln türevleri kullanlarak benz[h]sinnlin türevleri de elde Bunun için tetraln türevi önce dimetil amin ile Mnnich reaksiynuna skulmuş elde edilen amin metil iydür ile katernize edilmiştir. Katemer amnyum türevi ptasyum siyanür ile y-kznitrile dönüştürülmüş, bunun hidrlizi ile de y-kz asid, piridazinn türevlerinin sentezinde kullanlmştr. HCHO H3C, _...CH3 O N l.mel Ac-N H MeNH COOH Ac-N H 2.KCN 3.HC1 H H-N NHNH )l H H-N Ac 2 0 H H-N 22
Elde edilen bu rijid bileşiklerin fsfdiesteraz (PDE) inhibitör aktiviteyle pzitif intrpik etki verdiği saptanmştr. Yukarda belirtilen yöntemin kullanlmasyla yaplmş ve benz[h]sinnlin türevlerinin sentezlendiği pek çk çalşma bulunmaktadr. Bu çalşmalarn bazlarnda y-kz asit türevinin sentezi değişik bir yöntemle yaplmştr. Bunun için tetraln türevi gliyksilik asid ile kndanse edilmiş elde edilen türev, hidrazin hidrat ile muamele edilerek 5,6- dihidrbenz[h]sinnlin-3-(2h)-n türevlerine, asetik asit içinde çink ile indirgenmesiyle elde edilen türevin, hidrazin hidrat ile reaksiynu snucu 4,4a,5,6-tetrahidrbenz[h]sinnlin- 3-(2H)-n türevlerine ulaşlmştr 65 73 COOH + OHC-COOH Red.... O COOH NHNH... Benz[h]sinnlin türevlerinde benzen kalnts yerine biyizsteri lan tiyfen kalnts getirilerek yaplan çalşmalar da bulunmaktadr. Bu çalşmalarda elde edilen tiyensinnlin3-n türevleri antitrmbtik ve antihipertansif larak değerlendirilmişlerdir 67-70 23
3. DENEYSEL BÖLÜM 3.1. MA TERY AL VE YÖNTEMLER 3.1.1. Kullanlan Aletler: Erime Derecesi tayini Cihaz Elementel Analiz Aleti UV-V iz. Spektrftmetresi IR Spektrftmetresi NMR Spektrmetesi Kütle Spektrmetresi (Elektrtermal9100 melting pint apparatus) (Lec CHNS Elementel Analiz Aleti) (Shimadzu UV-Vis-160A Spektrftmetre) (Shimadzu 435 IR Spektrftmetre) (Bruker DPX 400 NMR Spektrmetresi ) (VG Platfrm Kütle Spektrmetresi) 3.1.2. Kullanlan Kimyasal Maddeler Benzil klrür Sdyum hidrksit Glisin Hidrklrik asit Asit anhidrit Susuz Sdyum asetat Benzaldehit 2,4-Diklrbenzaldehit 3,4-Diklrbenzaldehit 3,4-Dimetksibenzaldehit Asetik asit Silikajel Pipernal Etanl (teknik ) 4-İzprpilbenzaldehit 2-Metksibenzaldehit 4-Hidrksi-3-metksibenzaldehit 24
3.2. BAŞLANGlÇ MADDELERİNİN ELDE EDiLMELERİ 3.2.1 Hippürik Asid Eldesi: Glisin(O.l ml, 8 g) 50 ml suda çözüldü. Üzerine sdyum hidrksitin(0.2 ml 8 g) 20 ml sudaki çözeltisi ilave edildi. Buz banysunda sğutulan çözeltiye damla damla benzil klrür(o.l ml, ) ilave edildi. Ortam seyreltik hidrklrik asid ile asidik yapld. Çöken ham ürün süzülerek alnd. Ham ürün, 100 ml karbntetraklrür ile 5 dakika kaynatlarak trmptan süzüldü, sudan kristallendirildi. E.n. 182-83 C 5.2.2. 2-Fenil-4-ariliden-5-ksazln Türevlerinin Eldesi İçin Genel Yöntem Hippurik asit (55 mml,) uygun bir benzaldehit (55 mml, ), susuz sdyum asetat (55 mml, 4.5 gr) 50 ml asetik anhidrit alnarak hafif alev üzerinde stlr. Kanşm tamamen çözündükten snra, da scaklğna kadar sğutulur. Karşma 00 ml etanl ilave edilerek su banysunda 30 dakika kadar karştnlr, sğutulur ve ham ürün süzülerek alnr. Ürün benzenden kristallendirilir. 2-F enil-4-benziliden-5-ksazln Hippürik asit (55mml, Og) ve benzaldehit (55mml, 5.83g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 65-67 C 25
2-F enil-4-( 4-metilbenziliden )-5-ksazln Hippürik asit (55mml, log) ile 4-metilbenzaldehit (55mml, 6.6g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 1140-142 C 2-Fenil-4-( 4-izprpilbenziliden )-5-ksazln Hippürik asit (55mml, log) ile 4-izprpilbenzaldehit (55mml, 8.14g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 121-123 C Lit. 76 E.n. 121 C 26
2-Fenil-4-(2-metksibenziliden )-5-ksazlnn Hippurik asit (55mnl, log) ile 2-metksibenzaldehit (55mnl, 7.48g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 165-166 C Lit. 77 E.n. 166 176 C 2-Fenil-4-( 4-metksibenziliden )-5-ksazln Hippürik asit (55mml, 1 Og) ile 4-metksibenzaldehit (55mnl, 7.48g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir E.n. 155-167 C 2-Fenil-4-(3,4-metilendiksi benziliden )-5-ksazln < Hippürik asit (55 mnl, 10 gr) ile 3,4-metilendiksibenzaldehit (55 mnl, 8.25 gr) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 165-166 C 27
2-F enil-4-(2-klrbenziliden )-5-ksazln Hippürik asid (55mml, log) ile 2-klrbenzalehit (55mml, 7.72g)genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 157-159 C Lit. 75 E.n. 159-161 C 2-Fenil-4-(3-klrbenziliden )-5-ksazln Hippürik asit (55mml, g)ile 3-klrbenzaldehit (55mml, 7.72g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 170-17 C Lit. 75 E. n. 72-73 C 2-F enil-4-( 4-klrbenziliden )-5-ksazln Hippürik asit (55mml, log) ile 4-klrbenzaldehit (55mml, 7.72g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. 28
E.n. 195-197 C Lit. 75 E.n. 195 C 2-Fenil-4-(2,4-diklrbenziliden)-5-ksazln Cl Cl Hippürik asid (55 nml, 10 gr) ile 2,4-diklrbenzaldehit (55 nml, 9.62 gr) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 161-163 C 2-F enil-4-(3,4-diklrbenziliden )-5-ksazln Cl Cl Hippürik asid (55nml, log) ile 3,4-diklrbenzaldehit (55nml, 9.62g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edilmiştir. E.n. 150-152 C 29
3.2.3. 3-(4-Asetilaminbenzil)prpanik Asid Eldesi Asetanilid (0.1 ml 13.5 gr) ve süksinik anhidrit(0.1 ml, 10 gr) 100 ml karbndisülfür içinde süspanse edildi. İyice kanştnlarak aluminywn klrür(l ml, 133.5 gr) ilave edilerek 2 saat geri çeviren sğutucu altnda kaynatld. Karbnsülfiir distile edildi. Kalnt bir buz banysuna yerleşticilerek buzlu seyreltik hidrklrik asid ile dekmpze edildi. Oluşan kat madde süzülerek alnd, dymuş sdywn bikarbnat çzeltisiyle muamele edilerek süzüldü. Süzüntü seyreltik hidrklrik asid ile asidik lana kadar asitlendirildi. Çökelek süzülerek alnd ve dimetilfrmamid-su kanşmndan kristallendirildi. E.n. 201-202 C Lit. 37 E.n. 202-203 C 3.2.4. 3-(4-Aminbenzil)prpanik asid eldesi 3-[4-(Asetilamin)benzil]prpanik asid(0.1 ml, 23.5 gr) 100 ml knsantre hidrklrik asid ile geri çeviren sğutucu altnda 30 dakika kaynatld. Çözelti sğutularak hacmi kadar suyla seyraltildi ve sdywn karbnat ile nötralize edildi. Çöken ürün süzülerek alnd. E.n. 188-189 C 3.2.5. 6-( 4-Aminfenil)-4,5-dihidr-3(2H)-piridazinn Eldesi 30
3-[4-(Amin)benzil]prpanik asid ((0.1 ml, 19.3 gr) ve hidrazin hidrat(0.12 ml, 6 gr) 200 ml etanl içinde geri çeviren sğutucu altnda 6 saat kaynatld. luşan ürün süzülerek alnd ve etanlden kristallendirildi. Karşm sğutuldu, E.n. 236-238 C Lit. 37 E.n. 237-238 C 3.3. 6-[ 4-(2-Fenil-4-ariliden-5-ks-2-imidazlin-l-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H)- piridazinn Türevlerinin Eldesi İçin Genel Yöntem Uygun bir 2-fenil-4-(sübstitüe ariliden)-5-ksazln türevi(l mml), 6-(4-aminfenil)- 4,5-dihidr-3(2H)-piridazinn (lmml), susuz sdyum asetat(3 mml) ve 30 ml asetik asid karşm, geri çeviren sğutucu altnda 5 saat kaynatlr. Karşm sğutulur, luşan ham ürün süzülerek alnr. Ham ürün etanlden veya etanl-dmf karşmndan kristallendirilir 6-[4-(2-Fenil-4-benziliden-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H)-piridazinn 2-Fenil-4-(benziliden)-5-ksazln (8mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn (8mml, 1.5g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, etanlden kristallendirildi, Verim: %72 E.n. 283-284 C Analiz Hesaplanan :C: 74.26 H:4.79 N: 13.32 Bulunan :C: 73.95 H:4.23 N: 13.18 31
UV(EtOH)A.(nm)(lge): 377(3.82), 297(3.89), 265(muz, 3.26) IR(K.Br)Umaks(cm-1) : 3264(N-H), 169l(İmidazln C=O), 1642 (piridazinn C=O), 1613-1486(C=N, C=C), 1374,1328(piridazinn). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-d6) (ppm): 2.49(2H, t, J: Hz, piridazinn C 4 -H), 2.99(2H, t, J: Hz, piridazinn C 5 -H), 7.31(1H, s, =CH-), 7.36(2H, d, J: 8.55 Hz, 6- arilpiridazinn'un aril kalnts C3, 5 -H), 7.42-7.60(8H, m, 2-fenilimidazln kalnts Ar-H ve benziliden C3,4,s-H), 7.84(2H,d, J: 8.53 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts 8.38(2H, d, J: 7.04 Hz, benziliden C 2,6-H), 10.97(1H, s, N-H) C,6-H), 6-[4-(2-Fenil-4-(4-metilbenziliden)-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn 2 2-Fenil-4-( 4-metilbenziliden)-5-ksazln (1.2mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5- dihidr-3(2h)-piridazinn (1.2mml, 2.31g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği elde edildi, etanlden kristallendirildi. Verim: %68 E.n. 291-292 C şekilde Analiz Hesaplanan :C: 74.63 H: 5.10 N: 12.89 Bulunan :C: 74.08 H:4.84 N: 12.77 UV(EtOH)A.(nm)(lge) :285(4.52), 297(4.50), 250(muz, 4.36) 32
IR(KBr)Umaks(cm-1) : 3208(N-H), 1719(İmidazln C=O), 1674 (piridazinn C=O), 1639-1512(C=N, C=C), 1374,1328(piridazinn). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-d6) ô (ppm): 2.40(3H, s, Ar-CH3), 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn Cs-H), 7.28(1H, s, =CH-), 7.33-7.58(9H, m, 2-fenilimidazln kalnts Ar-H, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C3,s-H ve benziliden CJ,s-H), 7.84(2H,d, J: 8.50 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C2,6-H), 8.27(2H, d, J: 8.20 Hz, benziliden C,6-H), 10.97(1H, s, N-H) 6-[4-(2-Fenil-4-( 4-izprpilbenziliden )-5-ks-2-imidazlin-l-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn 3 2-Fenil-4-( 4-izprpilbenziliden)-5-ksazln (6mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5- dihidr-3(2h)-piridazinn (6mml, 1.29g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, etanlden kristallendirildi. Verim: %62 E.n. 306-308 C Analiz Hesaplanan :C: 75.30 H: 5.66 N: 12.11 Bulunan :C: 75.40 H: 5.53 N: 11.93 UV(EtOH)A.(nm)(lg&): 377(4.28), 280(4.47), 270(4.48) IR(KBr)umaks(cm-1): 3163(N-H), 1710(İmidazln C=O), 1685 (piridazinn C=O), 1635-1500(C=N, C=C), 1372,1330(piridazinn). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-d6) ô (ppm): 1.26(6H, d, izprpil CH3), 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.96-3.01(3H, m, izprpil CH ve piridazinn Cs-H), 7.28(1H, s, =CH-), 33
7.35(2H, d, J: 8.64 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C3,s-H), 7.41-7.56(7H, m, 2- fenilimidazln kalnts Ar-H ve benziliden CJ,s-H), 7.84(2H,d, J: 8.62 Hz, 6- arilpiridazinn'un aril kalnts C,6-H), 8.30(2H, d, J: 7.04 Hz, benziliden C 2,6-H), 10.97(1H, s, N-H) 6-[4-(2-Fenil-4-(2-metksibenziliden)-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn 4 2-Fenil-4-(2-metksibenziliden)-5-ksazln (7mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5-. dihidr-3(2h)-piridazinn (7mml, 1.35g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, etanlden kristallendirildi. Verim: %70 E.n. 330-331 C Analiz Hesaplanan :C: 69.21 H: 5.16 N: 11.9 Bulunan :C: 68.93 H:4.99 N: 11.69 UV(EtOH)J...(nm)(lgE): 384(3.62), 296(3.63), 270(muz, 3.61) IR(KBr)umaks(cm-1): 3196(N-H), 1710(İmidazln C=O), 1671 (piridazinn C=O), 1638-1517(C=N, C=C), 1381,1348(piridazinn), 1284,1135(C-O). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-d6) ö (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn C 5 -H), 3.87(3H, s, O-CH3), 7.13(1H, d, J: 8.52 Hz, Benziliden C3-H), 7.28(1H, s, =CH-), 7.34(2H, d, J: 9.0 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts CJ,s-H), 7.41-7.58(6H, m, 2-34
fenilimidazln kalnts Ar-H ve benziliden C4-H), 7.84(2H,d, J: 8.54 Hz, 6- arilpiridazinn'un aril kalnts C 2,6-H), 7.90(1H, dd, J: 1.45 Hz, J: 1.47 Hz ve J: 8.38Hz, benziliden Cs-H), 8.25-8.27(1H, m, benziliden C 6 -H), 10.97(1H, s, N-H) MS(EI)M/z : 450(M+, %20), 435, 421,407, 393, 382, 365, 351, 337, 337, 323, 310, 295(%100), 281,267. 6-[4-(2-Fenil-4-( 4-metksibenziliden )-5-ks-2-imidazlin-l-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn 5 2-Fenil-4-( 4-metksibenziliden)-5-ksazln (7mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5- dihidr-3(2h)-piridazinn (7mml,l.35g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, etanlden kristallendirildi. Verim: %70 E.n. 277-278 C Analiz Hesaplanan Bulunan : C: 71.98 H: 4.92 :C: 71.49 H: 4.72 N: 12.43 N: 12.29 UV(EtOH)A.(nm)(lgE): 284(4.44), 298(4.39), 260(muz, 4.28) IR(K.Br)umaks(cm-1) : 3193(N-H), 1715(İmidazln C=O), 1669 (piridazinn C=O), 1640-1509(C=N, C=C), 1377,1349(piridazinn), 1255,1161(C-0). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-~) 8 (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn Cs-H), 3.87(3H, s, O-CH3), 7.1 1(2H, d, J: 8.96 Hz, benziliden C3,s-H), 7.28(1H, s, =CH-), 7.34(2H, d, J: 8.64 Hz, arilpiridazinn'un aril kalnts C3,s-H), 7.41-7.57(5H, m, 2-35
fenilimidazln kalnts Ar-H), 7.84(2H,d, J: 8.63 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C 2,6- H), 8.37(2H, d, J: 8.93 Hz, benziliden C,6-H), 10.97(1H, s, N-H) 6-[ 4-(2-Fenil-4-(3,4-metilendiksibenziliden )-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr- 3(2H)-piridazinn 6 < 2-Fenil-4-(3,4-metilendiksibenziliden)-5-ksazln ( 6mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)- 4,5-dihidr-3(2H)-piridazinn (6mml, 1.29g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, DMF-etanl karşmndan kristallendirildi. Verim: %75 E.n. 313-314 C Analiz Hesaplanan Bulunan :C: 67.19 H: 4.59 : C: 67.22 H: 4.84 N: 11.60 N: 11.86 UV(EtOH)J.(nm)(lgs): 382(4.19), 298(4.21), 270(4.13) IR(KBr)Umaks(cm-1) : 3192(N-H), 1715(İmidazln C=O), 1670 (piridazinn C=O), 1639-1512(C=N, C=C), 1376,1349(piridazinn), 1259,1131(C-O). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-~) ö (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn Cs-H), 6.16(2H, s, O-CH 2-0), 7.09(1H, d, J: 8.14 Hz, benziliden Cs-H), 7.26(1H, s, =CH-), 7.34(2H, d, J: 8.65 Hz, arilpiridazinn'un aril kalnts C3,s-H), 7.41-7.57(5H, m, 2- fenilimizazln kalnts Ar-H), 7.78 ve 7.81(1H, dd, J: 1.69 Hz, J: 1.49 Hz ve J: 8.39 Hz, benziliden C 2 -H), 7.84(2H, d, J: 8.83 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C,6-H), 8.29(1H, d, J: 1.48 Hz, benziliden C6-H), 10.97(1H, s, N-H) 36
6-[ 4-[ (-Fenil-4-(2-klrbenziliden )-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn 7 2-F enil-4-(2-klrbenziliden)-5-ksazln (7mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5-dihidr- 3(2H)-piridazinn (7mml, 1.33g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, DMF -etanl karşmndan kristallendirildi. Verim: %78 E.n. 310-311 C Analiz Hesaplanan Bulunan :C: 63.60 H: 4.92 : C: 63.70 H: 4.62 N: 11.41 N: 11.30 UV(EtOH)A.(nm)(lgE): 395(3.46), 295(3.76), 250(3.76) IR(KBr)umaks( cm-1) : 3199(N-H), 1721 (İmidazln C=O), 1666 (piridazinn C=O), 1641-1515(C=N, C=C), 1379,1350 piridazinn). 1 H-NMR(400 MHz)(DMS0-<4) ö (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn C 5 -H), 7.32(1H, s, =CH-), 7.36(2H, d, J: 8.58 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C3,4,s-H), 7.44-7.59(5H, m, 2-fenilimidazln kalnts Ar-H), 7.81(2H,d, J: 8.45 benziliden C3,4-H), 7.85(2H, d, J: 8.59 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C,6-H) 8.40 ve 8.41(1H, dd, J: 1.84 Hz, J: 1.83 Hz ve J: 8.01 Hz, benziliden C3-H), 8.64-8.65(1H, m, benziliden C6-H), 10.97(1H, s, N-H) 37
6-( 4-[2-Fenil-4-(3-klrbenziliden)-5-ks-2-imidazlin-1 -il)fenil]-4,5-dihidr-3(2h) piridazinn 8 2-Fenil-4-(3-klrbenziliden)-5-ksazln (7mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5-dihidr- 3(2H)-piridazinn (7mml, 1.33g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, DMF-etanl karşmndan kristallendirildi. Verim: %76 E.n. 269-271 C Analiz Hesaplanan Bulunan : C: 68.64 H: 4.21 : C: 68.02 H: 4.04 N: 12.41 N: 12.12 UV(EtOH)A.(nm)(lge): 398(4.61), 291(4.47), 260(muz, 4.46) IR(KBr)umaks(cm-1) : 3206(N-H), 1722(İmidazln C=O), 1672 (piridazinn C=O), 1643-1514(C=N, C=C), 1380,1348 piridazinn). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-d6) ô (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn C 5 -H), 7.31(1H, s, =CH-), 7.36(2H, d, J: 8.60 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C 3,5-H), 7.43-7.59(7H, m, 2-fenilimidazln kalnts Ar-H ve benziliden C4,s-H), 7.84(2H, d, J: 8.53 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C 2,6-H), 8.33-8.34(1H, m, benziliden C6-H), 8.48-8.49(1H, m, benziliden C 2 -H), 10.97(1H, s, N-H) 38
6-[ 4-(2-Fenil-4-( 4-klrbenziliden)-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn 9 2-Fenil-4-( 4-klrbenziliden)-5-ksazln 2g (7mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5- dihidr-3(2h)-piridazinn (7mml, 1.33g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, DMF-etanl kanşmndan kristallendirildi. Verim: %75 E.n. 3 10-312 C Analiz Hesaplanan Bulunan :C: 68.64 H: 4.21 :C: 68.76 H: 4.21 N: 12.41 N: 12.17 UV(EtOH)A.(nm)(lgE): 397(3.57), 314(4.39) IR(KBr)umaks(cm-1) : 3193(N-H), 1716(İmidazln C=O), 1667 (piridazinn C=O), 1638-1486(C=N, C=C), 1375,1347(piridazinn). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-~) ö (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C 4 -H), 2.99(2H, t, piridazinn C 5 -H), 7.32(1H, s, =CH-), 7.36(2H, d, J: 8.64 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C 3,s-H), 7.44-7.60(7H, m, 2-fenilimidazln kalnts Ar-H ve benziliden CJ,s-H), 7.83(2H, d, J: 8.63 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C 2,6-H), 8.40(2H, d, J: 8.65 Hz, benziliden C,6-H), 10.97(1H, s, N-H) 39
6-(4-(2-Fenil-4-(2,4-diklrbenziliden)-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil]-4,5-dihidr-3(2H) piridazinn 10 2-Fenil-4-(2,4-diklrbenziliden)-5-ksazln (9mml, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5- dihidr-3(2h)-piridazinn (9mml, 1.73g) kullamlarak genel yöntemde belirtildiği elde edildi, DMF-etanl karşmndan kristallendirildi. şekilde Verim: %85 E.n. 247-248 C Analiz Hesaplanan Bulunan :C: 57.46 H: 4.45 :C: 57.14 H: 4.80 N: 10.31 N: 11.88 UV(EtOH)A.(nm)(lgE): 406(4.05), 289(3.95), 265(3.95) IR(KBr)umaks(cm-1) : 3210(N-H), 1721(İmidazln C=O), 1667 (piridazinn C=O), 1667-1514(C=N, C=C), 1379,1349(piridazinn). 1 H-NMR( 400 MHz)(DMSO-d 6 ) ö (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn Cs-H), 7.36(2H, d, J: 8.57 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C3,s-H), 7.42-7.82(6H, m, 2-fenilimidazln kalnts Ar-H ve =CH-), 7.65 ve 7.67(H, dd, J: 1.99 Hz, J: 1.97 Hz ve J: 8.64 Hz, benziliden Cs-H), 7.81(1H, d, J: 2.09 Hz, benziliden C3-H), 7.85(2H, d, J: 8.57 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C 2,6-H), 9.04(1H, d, J: 8.66 Hz, benziliden C6- H), 10.97(1H, s, N-H) 40
6-[ 4-[ (-Fenil-4-(3,4-diklrbenziliden )-5-ks-2-imidazlin-1-il)fenil] -4,5-dihidr-3(2H) piridazinn ll c Cl 2-Fenil-4-(3,4-dik.lrbenziliden)-5-ksazln (9mnl, 2g) 6-( 4-aminfenil)-4,5- dihidr-3(2h)-piridazinn (9mml, 1.73g) kullanlarak genel yöntemde belirtildiği şekilde elde edildi, DMF -etanl karşmndan kristallendirildi. Verim: %76 E.n. 325-326 C Analiz Hesaplanan :C: 63.81 H: 3.70 N: 11.45 Bulunan :C: 63.79 H: 3.57 N: 11.40 UV(EtOH)A.(nm)(lg::): 386(3.49), 296(3.56), 269(muz, 3.72) IR(KBr)umaks(cm-1) : 3182(N-H), 1715(İmidazln C=O), 1691 (piridazinn C=O), 1666-1513(C=N, C=C), 1375,13504(piridazinn). 1 H-NMR(400 MHz)(DMSO-d6) 8 (ppm): 2.49(2H, t, piridazinn C4-H), 2.99(2H, t, piridazinn C 5 -H), 7.32(1H, s, =CH-), 7.36(2H, d, J: 8.57 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C 3,s-H), 7.44-7.59(5H, m, 2-fenilimidazln kalnts Ar-H), 7.81(1H, d, J: 8.46 Hz, benziliden Cs-H), 7.85(2H, d, J: 8.53 Hz, 6-arilpiridazinn'un aril kalnts C,6-H), 8.39 ve 8.41(1H, dd, J: 1.78 Hz, J: 1.81 Hz ve J: 8.54 Hz, benziliden Cs-H), 8.64(1H, d, J: 1.74 Hz, benziliden C 2 -H), 10.97(1H, s, N-H). 41
3.4. FARMAKOLOJİK DENEYLER Bileşiklerin antihipertansif aktiviteleri hem in viv hemde in vitr larak tayin edilmişlerdir 78 Bu yöntemler aşağda verilmiştir. in viv kan basnc ölçümleri: Tail Cuff metdu Çalşmada erkek ve dişi cinslerin her ikisinden 200±10g ağrlğnda albin sçanlar kullanld. Bunlar yedişerli gruplara ayrldlar. Bileşikler DMSO da çözüldü. Her bir bileşik 20mg/kg dzda 0,1ml hacimde intraperitneal larak verildi. Bu arada O,lml DMSO kntrl grubundaki hayvaniara ayn şekilde verildi. Bileşiklerin verilmesinden önce ve verildikten 30dk snra her bir sçann arteryel sistlik kan basnc indirekt bir yöntem lan nn invazif tail cuff yöntemi ile sçanlarn kuyruklarndan stnay takiben alnmştr. Bu işlem May 9610( Türkiyede üretilmiş) cihaz ile tmatik şişirme digital gösterge sistemi araclğ ile ardşk 3 ölçüm rtalamas tek değer kabul edilerek yaplmştr. Ölçüm esnasnda yeterli s rtam sağlanamadğnda elde edilen seyrek ve düzensiz kuyruk atmiarn takip eden ölçümler dikkate alnmamştr. Snuçlar rtalama± SEM larak verilmiştir. in vitr izle kartid ring ölçümleri Mezbahadan alnan kyun kartid arteri 0,3mm kalnlğnda halka şeklinde kesilerek Tyrde çözeltisi içerisinde(mml/l)(nacl 136,87; KCl 2,68; CaCl 1,80; MgS04 0,81; NaH 2 P04 4,16; NaHC0 3 11,9; Glukz 5,5;) bany scaklğ 37 C lacak şekilde ve %95 O %5 CO gaz karşm ile havalandrld. Preparat 60 dk süre ile 1g'lk ağrlkla çalşma öncesi gerime hazrland. Bu süre içinde 15 dk'lk periydlarla ykand. Preperatn kaslnas için bany knsantrasynu 8 mm lacak şekilde KCl uyguland Her işlemden snra kaslmalarn amplitüdünün sabitleurnesi için yeterli süre beklendi ve ardndan bileşikler uygulanarak gevşeme cevaplar alnd burada da stabil bir gerime düşene kadar beklendi ardndan preperat ykanarak dinlenme periyduna alnd. Kümülatif etki baklmamş lup tek dz tekniği ile bileşiklerin gevşeme cevaplar incelenmiştir.kaslma ve gevşeme cevaplar COMMAT 96 transducer Data Acq. Cihaz ile kaydedildi. Elde edilen snuçlar, Snuç ve Tartşma Bölümünde Tabl 1 ve 2'de verilmiştir. 42
4. SONUÇ VE TARTIŞMA 4.1. BiLEŞiKLERiN ELDESi İlkel madde larak kullanlan 3-( 4-asetilaminbenzil)prpanik asit, asetanilid ve süksinik anhidritten hareketle aluminyum klrür katalizörlüğünde Friedel-Crafts reaksiynu şartlarnda elde edilmiştir 2 CH 3 CONH- + ~= Daha snre elde edilen bileşik asit rtamda hidrliz edilerek 3-( 4-aminbenzil) prpanik asit elde edildi 22.)NROH 1 H-N-~ ~COOH h~ Piridazinn halkasnn luşturulmas için 4-aminbenzilprpanik: asit etanl içinde hidrazin hidrat ile reaksiyna skuldu 37 43
H-~~COOH H O NHNH H-N H.. HN-NH N-N H Böylece başlangç maddelerimizden birisi lan 6-(4-aminfenil)-4,5-dihidr- 3(2H)piridazinn elde edilmiş ldu. 4-Ariliden-2-fenil-5(4H)ksazln türevleri, diğer başlangç maddeleri grubumuzu luşturmaktadr. Bu bileşiklerin eldesi Erlenmeyer yöntemi kullanarak sağlanmştr. Hippurik asit, benzaldehit türevleriyle susuz sdym asetat katalizörlüğünde stlmştr. asetik anhidrid ile Reaksiynun ilk safhasnda hippurik asidden su çekilmesiyle azlaetn luşumu sağlanmştr 32 /\ ]>= H O \ f\b HO 1\ ;;N~D ~... ff 0 :OHOH.. Q--ll-:K H ""-OH 44
Reaksiynun ikinci sathasnda sdyum asetatn bazik katalizör etkisinde Perkin kndasynunun özel bir uygulamas larak azlaktnun metilen grubuyla benzaldehit kndanse larak iliden yaps luşturulmuştur. + Araştrma knumuzu luşturan 6-[4-[2-fenil-4-ariliden-5-ks-2-imidazlin-1- il)]fenil]-4,5-dihidr-3(2h)-piridazinn türevlerine ulaşmak için 6-(4-aminfenil)-4,5-dihidr- 3(2H)-piridazinn ile 2-fenil-4-ariliden-5( 4H)ksazln türevleri asetik içerisinde susuz sdyum asetat karşsnda stlmştr. 45
+ 4.2. BiLEŞiKLERiNYAPI TA YİNi Tüm bileşiklerimiz için yaplan C, H ve N analizlerinde elde edilen değerlerin, hesaplanan terik değerlerle uyum içinde lmas bileşiklerin yaplann dğrular yöndedir. Benziliden kalntsmn rt knumunda metksi ve klr gruplar bulunan bileşiklerle metilendiksi grubu bulunan bileşiğin, yani Bileşik 4, 6, 7 ve 10, kristal yaplarnda su bulundurduklar analiz snuçlarndan anlaşlmaktadr. Bileşiklerin IR, NMR ve MS spektrumlar Ekler bölümünde verilmiştir. 46
4.2.1. UV Spektrumlarnn Değerlendirilmesi Bileşiklerin UV spektrumlar incendiği zaman elde edilen spektrwnlar, maddelerin yaplanna bağl larak değişmesine rağmen genelde birbirleriyle benzerlik içindedirler. Spektrumlarda iki band dikkat çekicidir. Bunlar yaklaşk 377-406 nm ve 280-314 nmarasnda bulumnak:tadrlar. Spektrumlarda 250-270 nm civarnda baz bileşikler için belirgin bir band baz bileşikler için de bir muz şeklinde bir banda rastlanmaktadr. Literatürde ksazln türevleri ile yaplan bir çalşmada iki önemli banddan söz edilmektedir. Bu bandlarn 430-346 nm ve 310-256 nm civarnda geldiği belirtilmektedir. Bu değerler maddelerimiz için elde ettiğimiz değerlerle örtüşmektedir. Bu nedenle bileşiklerimizin UV absrbsiynunda, ksazlndan hareketle elde etmiş lduğumuz imidazln kalntsmn önemli katksmn lduğu söylenebilir 79 4.2.2. IR Spektrumlannn Değerlendirilmesi IR spektrumlarmn incelenmesi snucu, bileşiklerimizi karakterize edebilecek band gruplarmn saptanmas mümkün lmuştur. Bütün bileşiklerimizin ana yaps, benziliden kalnts dşnda aym lduğu için, spektrumlar da birbirine çk benzemektedirler. Bileşiklerimizi belirgin bir şekilde karakterize eden bandlar piridazinn kalntsndaki amid fnksiynunun N-H ve C=O gruplarna ve imidazln kalntsmn C=O grubuna ait bandlardr. Piridazinn halkasnn amid fnksiynunun N-H grubuna ait gerilim band 3260-3190 cm" 1 civarnda gözlemrken C=O grubuna ait bandlar 1690-1642 cm" 1 civarnda elde edilmiştir. İmidazln kalntsmn karbnil grubana ait bandlar ise daha yüksek frekanslarda ve 1722-1690 cm" 1 civarnda gözlenmişlerdir. Bu iki karbnil. grubuna ait bandlarn aynmmn yaplabilmesi için imidazln ve piridazinn yaplan üzerinde yaplan çalşmalarn IR spektral verilerinden yararlanlmştr. Her iki karbnil grubunun da amid fnksiynlannda yer almasna rağmen imidazln kalnts üzerindeki karbnil grubuna ait bandlar halka gerginliği ve tautmerik dengeye giremernesi nedeniyle beklendiği gibi daha yüksek frekanslarda elde edilmişlerdir. 47
Spektrumlarda dikkat çeken diğer iki rtak band grubu da 1380-1370 cm 1 ve 1350-1340 cm 1 civarnda gözlenen bandlardr. Bu bandlar, piridazinnn halka sistemi için karakteristik bandlardr. 4.2.3. 1 H-NMR Spektrumlannm Değerlendirilmesi Bileşiklerimiz için elde edilen 1 H-NMR spektrumlar incelendiği zaman spektrumlarn birbirlerine benzerlikleri açsnda iki gruba ayrlabilecekleri görülmektedir. Birinci grupda, sübstitüe lmamş ilk bileşiğimizle 4-sübstitüe benziliden kalnts taşyan bileşiklerimiz, yani, bileşik 1-3,5,9 ; ikinci grupta da diğer bileşiklerimiz, yani, bileşik 4,6,7,8,10,11 bulunmaktadr. Spektrumlardaki farkllaşmalar, benziliden kalnts üzerindeki süstitüentlerin karakterlerine göre ve dlaysyla söz knusu kalntya ait prtnlarn spektrumlardaki farkl yerlerde reznans vermelerine göre meydana gelmiştir. Bileşiklerimizin çözünürlüklerinin az lmas nedeniyle spektrumlarn alnmas srasnda bileşiklere ait pikierin görünür hale getirilmesi ve dlaysyla çözücü larak kullanlan DMSO-d 6 'y karakterize eden ve 2.5 ve 3.1 de gelen pikierin şiddetinin artnimas nedeniyle, bu piklerden ileri gelen yan piklerin de görülmesi nedeniyle spektrumun bu ksmnda karşklklara neden lmuştur. Piridazinn kalntsmn N-H prtnu 10.96 veya 10.97 ppm de ve beklendiği gibi singlet larak reznansa uğramşlardr. Tüm bileşiklerimiz için piridazinn kalntsnn C4-H ve C5-H prtnlarna ait pikler 2.49 ve 2.99 ppm de triplet larak gözlenmişlerdir. Ancak 2.49 ppm'de görülen pik ile çözücü larak kullamlan DMSO-~'mn reznans yerleri örtüştüğü için, 2.49 da gelen tripletin düşük alanda beklenen ucu gözlenememiştir. Piridazinn ve imidazln kalntlarm birbirine bağlayan 1,4-disübstitüe benzen kalntsna ait pikler genelde izle larak elde edilebilmişlerdir. Ancak baz bileşiklerde diğer armatik prtnlara ait piklerle mültiplet larak gözlenmişlerdir. Bu prtnlar, 7.34-7.36 ve 7.83-7.85 ppm civarnda ve 1-4-disübstitüe benzen türevlerini karakterize eden bir şekilde ikişer dublet larak reznans vermişlerdir 80 Bütün bileşikler için rtak lan bir diğer prtn da benziliden kalntsna ait metin prtnudur. Bu prtna ait pikler izle larak elde edilebildikleri zaman 7.28 ve 7.32 ppm civarnda ve siglet larak gözlenmişlerdir. Benziliden kalntsmn aril prtnlar, bu yapya bağl lan sübstitüentin karakterine bağl larak değişik yarimalara uğrayarak reznans vermişlerdir 80 48
4.2.4. MS spektrumunun Değerlendirilmesi Bileşik 4 için elde edilen EI-MS spektrununda mleküler iyn piki elde edilebilmiştir. Mlekülün önerilen parçalanma şemas, Şema ve 2'de verilmiştir. Her iki parçalanma ylunda da temel pik lan rnfz 295 iyna ulaşlabilmiştir. 4.3. FARMAKOLOJİK TEST SONUÇLARININ DEGERLENDİRİLMESİ Bileşiklerin antihipertansif etkileri, in vitr ve tail cuff yöntemiyle, in viv larak denenmiştir. Elde edilen snuçlar, klnidin ile kyaslanmş ve Tabl ve Tabl 2'de verilmiştir. Tabl 1. Sistlik kan basnc( mmhg). Gruplar Kntrl DMSO Bileşik 2 3 4 5 6 9 Ortalama 08.9±2.27 94.28±2.34 50.66±6.52 87.76±6.55 98.61±3.02 89.85±1.43 83.42±4.44 81.90±7.73 49 /~nadlu Universites Merkez Kütüphane
Sistlik Kan Basnçlar 120 100-80 O) :: E 60 E 40 20 Kntrl DMSO 2 3 4 5 6 9 Grup Şekil 1. Bileşiklerin verdiği sistlik kan basnçlar Tabl 2. Bileşiklerin kyun kartid halkacklarndan hazrlanan preparatlarda 8nM KCl ile luşturulan kaslnaya karş elde edilen gevşetme etkisi. Bileşik.( I 0 4 M) KCl kaslmasmn(8mm) % İnhibisynu. 7.30 ± 1.62 2 17.95 ± 15.25 3 33.04 ± 3.87 4 8.67 ± 7.03 5 18.27 ± 16.02 6 26.49 ± 22.59 7 5.78 ± 13.04 8 7.36 ± 8.87 9 13.56 ± 11.46 10 17.86± 19.57 ll 2.00 ± 33.13 Klnidin 78.5 ± 13.6 (10 4 M) 50
BiLEŞiKLERIN % RÖLAKSAN ETKISi 60 :iz 50 -w c 40 n ~ 30 n :0 n:: 20 <fl. 10 2 3 4 5 6 9 Gruplar Şekil 2. Bileşiklerin % rölaksan etkileri edilmiştir. İn viv kan basnc ölçümlerinde en anlaml düşme, Bileşik 2 çn elde Bu bileşik kan hasmen yaklaşk% 50 rannda düşürmüştür. Diğer göze çarpan düşme bileşik 6 ve 3 için elde edilmiştir. İn vitr kyun kartid riglerde yaplan test snuçlarna göre, klrndinin etki değeriyle kyaslannas snucu, bileşiklerimizin kayda değer derecede rölaksan aktivite gösterdikleri söylenebilir. En etkili bileşiğimiz, 8 mm KCl'in meydana getirdiği kaslmay % 33.04 rannda inhibe eden Bileşik 3'tür. Bunu, % 26.49 inhibisyn değeriyle Bileşik 6 izlemektedir. Bileşik 2, 5 ve 10 da yaklaşk% 18 inhibisyn değerleriyle dikkat çekicidir. Görülüyr ki, bileşikleri, etki açsndan sübstitüentlerine göre snflandrmak mümkün lamamştr. Ancak, metil ve izprpil sübstitüe lan bileşikler, 2 ve 3'te ve benzer şekilde 4- metksi ve 3,4-metilendiksi sübstitüe bileşikler, 5 ve 6'da sübstitüentin büyümesi ile etki şiddetinin de artmş lmas dikkate değer bulunmuştur. 51
~~ O+ O O 9" 1 N f ' ~ O -28 + ~ N f ' O ~ # ~ # 4~ 4~ +~~ r\. ()_ W i= ~- N~ 1 H!-28 -CO! 351 :~, H H~~ 323-28 269 379 295!-~~:~H +cr)-~ 267 Şema 1. 52
~N-{)-()=T / 19 /-N 2 -H =\ \- -28 u N-N\ _!~N~ 1=<, ~- -:r- ~~ Q 421 m-~ '>-. --..:18 -~H 365 "" + 366 (y)-~ 1 ~ ;j 351 337!-28 +H" -CH=CH ~ OCH3 =sn---+ - ~ ;j 323 310 +cr~):so: - N~ ~:~+ () A=\_'=j- 9 ~CH,=CH, '>-- 269 +C()-&-O 267 0-;j 281 Şema2. 53
5. REFERANSLAR 1. P. A. V. Zwieten, W. J. Greenlee, Antihypertensive drugs, Harwd Academic Publishers,. s:l- 528(1997) 2. G. Szasz, Z. Budvavi-Bavauy Pharmaceutical Chemistry f Antihypertensive Agents, CRC press. Bca Ratn, s:3-265 (1991) 3. Z. O. Kayaalp, Rasynel Tedavi Yönünden Tbbi Farmkji, Hacettepe-Taş Yaynlar Cilt 1, dkuzuncu bask,. s: 421-580 (2000) 4. W. O. Fye, T. L. Lenke, D. A. Williams Pirinciples fmedicinal Chemistry, 4 th ed. Williams and Wilkins, Lndn, s: 345-387,499-534 (1995) 5. M. E. Wlf. E., Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discvery 5 th ed. V 12, p:152-462. Jhn Wiley and sns New Yrk (1997) 6. Farmasötik Kimya, Hacettepe Üniversitesi Bezaclk Fakültesi Ankara,. s:773-944 (2000) 7. G. Heinisch, H. Pharmaclgically active pyridazine derivatives, Part I, Prg. Med. Chem., 27, 1-49 (1990) 8. G. Heinisch, H. Kpelent-Frank, Pharmaclgically active pyridazine derivatives, Part II, Prg. Med. Chem., 29, 141-183 (1992) 9. R. Buchman, J. A. Sczzie, Z. S. Ariyan, R. D. Heilman, Dnna J. Rippin, W. J. Pyne, Larry J. Pwers, and R. J. Mattews, Antihypertensive 5,6-Diarlpyridazin-3-nes, J. Med. Chem., 23, 1398-1405 (1980). 10. M. Pinza, G. Pifferi, Synthesis and bitransfrmatin f 3-hydrazinpyridazine drugs, Farmac., 49, 683-692 (1994). ll. E. A. Steck, R. P. Brundage and Lynn T.Fletcher, Pyridazine dravatives. I. sme amebicidal3-pyridaznes, J.Am. Chem. Sc., 75,1117-1118 (1953). 12. M. Takaya, M. Sat, K. Terashima, H. Tanizawa, A new nnsteridal analgesicantiinflamnatry agent, Synthesis and activity f 4-ethxy-2-methyl-5-mrflin-3(2H) pyridazinne and Related Cmpunds, J. Med. Chem., 22, 53-58 (1979). 13. T. Yamada, Y. Nbuhara, A.Yamaguchi, and M. Ohki, pyridazinnes, 1. Synthesis and antisecretry and antiulcer activites f thi arnide derivetives, J. Med Chem., 25, 975-982 (1982). 14. T. Yamada, Y. Nbuhara, H. Shimamura, Y. Tsukamt, K. Yshihara, A. Yamaguchi, and M. Ohki, Pyridazinnes. 2. Synthesis and antisecretry and antiulcer activities f thiurea and 2-cyanguanidine derivatives, J. Med Chem., 26, 373-381 (1983). 54
15. T. Yamada, H. Shimamura, Y. Tsukamt, A. Yamaguchi, and M. Ohki, Pyridaznes.3. Synthesis, Antisecretry, and antiulcer Activities f 2-Cyanguanidine derivatives, J. Med. Chem., 26, 44-49 (983). 6. J. M. Kanne, E. W. Huber, F. P. Miller and J. H. Kehne, Sntehesis and phannaclgy f 3-aryl-5,6-dihydr-6-x-1 (4H) pyridazine acetic acid derivatives, Pharmazie, 47, 249-250 (1992). 7. H. Tanaka, S. Kirihara, H. Y asumatsu, T. Y akushiji, T. Naka, Synthesis and evalutin f nvel 2-aryl-2,5,6,7-tetrahydr-3H-thien[2',3',:6,7]cyclhepta[,2-c]pyridazin-3-nes and 2- aryl-5,6-dihydrthien[2,3-h]cinnlin-3(2h)-nes as anxilytics, Eur. J. Med. Chem., 32, 607-65 (997). 8. M. J. Krnet and G. Shacklefrd, Micrwave synthesis and anticnvulsant activity f 2- benzyl-(2h)-phthalazinnes, J. Hetercyclic Chem., 36, 1095-1096 (1999). 19. M. Tishler, B. Stanvnik, pyridazines, Adv. Hetercyclic Chem., 9,121 (1968) 20. M. Tishler, B. Stanvnik, Recent Advanced in pyridazine chem, Adv. Hetercyclic Chem., 24,363 c 979) 21. M. Tishler, B. Stanvnik, Advances in pyridazine chem. Adv. Hetercyclic Chem., 49,385 (990) 22. J. P. English, R C. Clapp, Q. P. Cle. and J. Krapch, An imprved synthesis f y-(3,4- ureylene-cyclhexyl)-butyric acid, J.Am.Chem.Sc., 67,2264-2265 (1945). 23. N. P. Buu-Hi, N. Han, N. H. Khi, and N.D. Xung, 7-methylmercapt-1-tetralne, and its use in preparing sulfur-cntaining carbazles and acridines 1, J. Org. Chem., 15, 51 1-55 (1950). 24. E. B. Kntt, ~-Cyclylprpinitriles. part I. a general synthesis and cnversin int pyrrle dyes. J.Chem. S c., 67, 90-1195 (194 7). 25. D. W. H. MacDwell and T. D. Greenwd, A synthesis f 7-substituted benz[b]thiphene derivatives, J. Hetercyclic Chem., 2, 44-48 (1965). 26. C. D. Slater and D. L. Heywd, 2-(4-mrphlin)-5-phenilthene, a 2-t- aminthiphene derivative, J. Hetercyclic.Chem., 2, 315-3 6 (1965). 27. Hermann Stetter and Heinrch Kuhlnann, The catalzed nuclephilic additin f aldehydes t electrphilic duble b n ds, Org. Reactins, 40, 407-493 ( 99 ). 28. D. Bradley G. William, K. Blann, and C. W. Hlzapfel, Aryl y-ketesters as precursrs fr y-butyrlactnes in samari um (II) idide-mediated reactins, Synthetic.Cm., 3 (2), 203-209 (200). 29. W. J. Cated, A. McKlillip, One-Pt preparatin f 6-Substituted 3(2H)-Pyridazinnes frm Ketnes, Synthesis, 334-342 (993). 55
30. F. J. McEvy and G. R. Allen, Jr., A general synthesis f 3-(substituted benzyl)-3- substituted alkanic acids, J. Org. Chem., 38, 23, 4044-4048 (1973). 31. E. A. Steck, R. P. Brundage, and L. T. Fletcher, Pyridazines VI. sme 6-substituted 3(2H) pyridazinnes (1), J. Am. Chem. Sc., ll, 755-761 (1974). 32. I.J. Turcki, Ed., The Chemistry f Hetercyclic Chemistry, Oxazles, An intersciences Pub., Jhn Wiley and sns, s:361-729 (1986). 33. Y. Wang, D. Shi, Z. Lu, G. Dai, a cnvenient synthesis f 4-arylidene-2-phenylxazl-5- ne cataalyzed by Kf-Alumina, Synthetic.Cm., 30(4), 707-712 (2000) 34. K. A. Mnk, D. Sarapa and R. S.Mhan, Bismuth (lll) acetate: A new catalyst fr preparatin f azlactnes via the erlenmeyer synthesis, Synthetic.Cm.,30 (17), 3167-3170 (2000). 35. F. J. McEvy and G. R. Alien, Jr., 6-(substituted phenyl)-5-substituted-4,5-dihydr- 3(2H)-pyridazinnes., J. Med.Chem., 17, 3, 281-286 (1974). 36. W. V. Curran, and A. Rss, 6-Phenyl-4,5-dihydr-3-(2H)-pyridazinnes, A series f hyptensive agents, J. Med. Chem., 17, 3, 273-281 (1974). 37. M. thyes, H. D. Lehmann, J. Gries, H. König. R. Kretzschmar, J. Kunze, R. Lebkücher, and D.Lenke, 6-Phenyl-4,5-dihydr-3-(2H)-pyridazinnes, J. Med. Chem., 26, 800-807 (1983). 38. K. Abu-Zeid, K. M.Yussef, M. A. Shaaban, F. A. El-Telbany and S.H.Al-Zanfaly, Synthesis and phsphdiesterase inhibiting activity f sme 6-substituted-4,5-dihydrpyridazin-3(2H)-ne, Bull. Fac. Pharm. Cair. Univ., 33, 25-27 (1995). 39. K. Abu-Zeid, K. M. Yussef, M. A. Shaaban, F.A. El-Telbany and S. H. Al-Zanfaly,6- [ 4-(substituted-amin )phenyl]-4,5-dihydrpyridazin-3(2h)-nes as carditnic agents, Bull.Fac.Pharm.Cair. Univ., 33,9-28 (1995). 40. S. Crsan, G. Strappaghetti, and A. Cdagnne, Synthesis and antihypertensive prperties f benzdixane-pyridazinnes and benzdixane-dihydrpyridazinnes, Arch. Pharm., 322, 833-835 (1989). 41. S. Crsan, G. Strappaghetti, A. Cdagnne, R. Scapicchi, G. Marucci, Synthesis and pharmaclgical activity f sme new pyridazinnes, E ur. J. Med. Chem., 27, 545-549 (1992). 42. H. Okushima, A. Narimatsu, M. Kbayashi, R. Furuya, K. Tsuda, and Y. Kitada, A. nvel class f carditnics, Synthesis and pharmaclgical prperties f [4-(substitutedamin)phenyl ]pyridazinnes and related derivatives, J. Med. Chem., 30, 1157-1161 (1987). 43. I. Sircar, B. L. Duell, G. Bbwski, J. A. Bristl, and D. B. Evans, Carditnic agents. 2. Synthesis and structure-activity relatinships f 4,5-dihydr-6-[4-(1h-imidazl-1yl)phenyl]- 3(2H)-pyridazinnes, J. Med. Chem., 28, 1405-1413 (1985). 56
44. I. Sircar, R. E. Weishaar, D. Kbylarz, W. H. Ms, and J. A. Bristl, Carditnic agents, 7. Inhibitin f separated fnns f eye li c nucletide phsphdiesterase frm guinea pig cardiac m use le by 4,5-dihydr-6-[ 4-(1H)-imidazl-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinnes and related cmpunds, Structure- activity relatinships and crrelatin with in viv psitive intrpic activity, J. Med. Chem., 30, 1955-1962 (1987). 45. S. Crsan, R. Vezza, R. Scapicchi, S. Fresi, G. Strappaghetti, GG. Nenci, P. Gresele, New pyridazinne derivatives as inhibitrs f platelet aggregatin, Eur. J. Med. Chem., 30, 627-631 (1995). 46. D. W. Cmbs, M. S. Rampulla, S. C. Bell, D. H. Klaubert, A. J. Tbia, R. Faltic, B. Haertlein, C. Lakas-Weiss, and J. B. Mre, 6- benzxazinylpyridazin-3-nes, Ptent, lngacting psitive intrpe and peripheral vasdilatr agent, J. Med. Chem., 33, 380-386 (1990). 47. A. Mertens, W.-G. Friebe, B. Müller-Beckmann, W. Kampe, L. Kling, and W. vn der Saal, Nnsteridal carditnics, 3. new 4,5-dihydr-6-(1H-indl-5-yl)pyridazin-3(2H)-nes and related cmpunds with psitive intrpic activities, J. Med. Chem., 33, 2870-2875 (1990). 48. D. W. Rbertsn, J. H. Krushinski, E. E. Beedle, V. Wyss, G. D. Pllck, H. Wilsn, R. F. Kauffman, and J. S. Hayes, dihydrpyridazinne carditnics, The discvery and intrpic activity f 2,3-dihydr-3,3-dimethyl-5-(2,4,5,6-tetrahydr-6-x-3-pyridazinyl)-2H-indl-2- ne, J. Med. Chem., 29, 1832-1840 (1986). 49. D. W. Rbertsn, N. D. Jnes, J. H. Krushinski, G. D. Pllck, J. K. Swartzendruber, and J. S. Hayes, Mlecular structure f the dihydrpyridazinne carditnic. 1,3-dihydr-3,3- dimethyl-5-(2,4,5,6-tetrahydr -<i-x-3-pyridazinyl)-2h-indl-2-ne, A ptent inhibitr f cyclic AMP phsphdiesterase, J. Med. Chem., 30, 623-627 (1987). 50. A. Mnter-Lasters. N. Fraiz, R. Laguna, E. Can, I. Esteves, and E. Ravina, Pyridazines XVIII. 6-aryl-3(2H)-pyridazinnes inhibit calcium influx in stimulated platelets, Bil. Pharm. Bull., 22(12) 1376-1379 (1999). 51. M. Yamaguchi, N. Maruyama, T. Kga, K. Kamei, M. Akima, T. Kurkki, M. Hamana, and N. Ohi, Nvel antiasthamatic agents with dual activities f thrmbxane A synthetase inhibitin and brnchdilatin. V. thienpyridazinne derivatives, Ch em. Pharm. Bull., 43(2)236-240 (1995). 52. M. Y amaguchi, T. Kga, K. Kamei, M. Akima, N. Maruyama, T. Kurkki, M. Hamana, and N. Ohi, Nvel antiasthamatic agents with dual activities f thrmbxane A synthetase inhibitin and brnchdilatin. IV. 2-[2-(1-imidazlyl)ethyl]-4-(3-pyridyl)-1 (2H) phathalazinnes, Chem. Pharm. Bull., 42(9) 1850-1853 (1994). 53. M. Yamaguchi, T. Kga, K. Kamei, M. Akima, T. Kurkki, M. Hamana, and N. Ohi, Nvel antiasthamatic agents with dual activities f thrmbxane A synthetase inhibitin and brnchdilatin. III. 4-[2-(5-ethyl-2- thienyl)-2'-[2-(1-imidazlyl)ethyl]-1(2h) phathalazinnes, Chem. Pharm. Bull., 42(8) 1601-1604 (1994). 57