BENİGN VE MALİGN ENDOMETRİAL PATOLOJİLERDE POWER DOPPLER ULTRASONOGRAFİ İLE MİKRODAMAR YOĞUNLUĞUNUN KORELASYONU

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 2. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF: DOÇ. DR. M. CEM TURAN BENİGN VE MALİGN ENDOMETRİAL PATOLOJİLERDE POWER DOPPLER ULTRASONOGRAFİ İLE MİKRODAMAR YOĞUNLUĞUNUN KORELASYONU UZMANLIK TEZİ DR. GÖNÜL KOTİL İSTANBUL 2005

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bana yol gösteren ve tüm tıbbi bilgilerimi borçlu olduğum değerli klinik şeflerimiz Doç. Dr. M. Cem TURAN ve Doç. Dr. Orhan ÜNAL a teşekkürü bir borç bilirim. Değerli şef yardımcılarımız Dr. Birol CENGİZOĞLU ve Dr. Sadullah BULUT a; eğitimimizle ilk elden ilgilenen tüm uzmanlarımıza teşekkür ederim. Asistanlık arkadaşlarım Dr. Oluş APİ, Dr. Esra GÜNAY, Dr. Esra BÜYÜKBAYRAK, Dr. Neslihan ŞEKER, Dr. H. Seyhani KALENDER, Dr. Ali Osman KOYUNCUOĞLU, Dr. Neşe HAYIRLIOĞLU, Dr. Umut ÖZYURT, Dr. Candan DURMAZ, Dr. Elif Ganime AYGÜN, Dr. Nevriye ALKAN, Dr. Vedat UĞUREL, Dr. Orhan BALÇIK, Dr. Yasemin AFŞİN, Dr. Müge EMEKSİZ, Dr. Hasniye ÇELİK, Dr. Fatma TEKEOĞLU, Dr. Mine GÜRAY, Dr. Özcan KARA, Dr. Aybala AKIL, Dr. Çiğdem ASLAN arkadaşlarıma, tüm hemşire ve personellerimize sonsuz teşekkürler. Kaybının hiçbir zaman unutulamayacağı sevgili arkadaşımız Cevahir ÇAĞLAR a Tanrıdan rahmet dileğimle. 2

Ayrıca tez danışmanım olarak tıbbi ve bilimsel bilgileriyle bana yol gösteren Dr. Bülent KARS a; çalışmamızda teknik ve teorik desteğini esirgemeyen Sayın Yüksel AKKAYA ya; Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği nde görevli Dr. Aylin EGE GÜL e teşekkürlerimle. Tüm öğrencilik ve asistanlık hayatım boyunca iyi ve kötü günde her zaman yanımda olan 11 yıllık kadim dostum Dr. Uğur SUYUGÜL DOĞANÇE ye çok teşekkür ederim. Dr. Gönül KOTİL 3

İÇİNDEKİLER: TEŞEKKÜR 1 İÇİNDEKİLER 2 GİRİŞ VE AMAÇ 3 GENEL BİLGİLER 5 MATERYAL VE METOD 35 BULGULAR 43 TARTIŞMA 51 SONUÇ VE ÖZET 58 KAYNAKLAR 62 4

GİRİŞ VE AMAÇ Endometrium kavitesinden orijin alan malign yada benign hastalıklar erken klinik bulgu veren, erken tanı ve buna bağlı olarak da tedavi şansı olan hastalıklardır. Günümüz genel eğilimine uygun olarak endometrial kavite ile ilgili hastalıkların tanısında, noninvaziv fakat daha gelişmiş teknikler kullanılmaya başlanmıştır. Endometrial kavitenin benign patolojileri ultrasonografik olarak görüntülenmesi kolay hastalıklar olmasına rağmen, halen kesin tanı için invaziv girişimler gerekmektedir. Endometrial polip, endometrial hiperplazi, adenomyozis gibi hastalıklar ultrasonografik olarak malign hastalıktan ayırt edilemez (1). Doppler ultrasonografik inceleme malignbenign ayrımında bir ölçüde yardımcı olabilir (2). Endometrium kanseri kadınlarda akciğer, meme ve bağırsak kanserinden sonra dördüncü sırada yer almaktadır. Literatürde endometrium kanseri tüm jinekolojik kanserlerin yaklaşık yarısını oluşturmaktadır (3). Ülkemizde ise serviks kanserinden sonra ikinci sırada gelmektedir (4). Endometrium kanseri tanısı alan hastaların yaklaşık % 20 si bilinen tedavi yöntemleri uygulandığı halde 5 yıl içinde hastalığa bağlı olarak kaybedilmektedir. Karşılanmamış östrojenin hastalığın oluşum ve progresyonunda önemli rol oynadığı bilinmektedir (5). Hastalık genellikle ileri yaşlarda ortaya çıkmakta ve yaş artışı ile seyri kötüleşmektedir. Prognoz, nüks ve sağkalım esas olarak tümörün cerrahi evresine bağlıdır. Endometrium kanseri tanısı alan hastaların %70-80 i tanı esnasında Evre I dir. Hastaların sağkalımına etki eden değişkenler tümörün makroskopik ve mikroskopik yapısına bağlıdır. Tümörün histolojik tipi, histolojik grade i, myometrial invazyon düzeyi, servikal yayılımı, lenf nodu tutulumu, batına veya adnekslere yayılımı, boyutu, 5

lenfovasküler saha invazyonu ve hastanın yaşı prognostik değişkenler olarak belirlenmiştir (6). Tüm malign hastalıklar için geçerli olan anjiyogenez, hücresel ultrastriktürel yapıdaki değişimler, lokal hümoral faktörler, hücre genetik materyalinde oluşan aberasyonlar gibi tümöral mikroçevreyi ilgilendiren değişiklikler endometrium kanserleri için de son dönemde araştırılmaya başlanmıştır (7-10). Tüm bu çabaların sonucu olarak tümör morfogenezi, metastaza katkısı olan faktörlerin tespiti ve tedavi ile sağkalımda iyileşme sağlanması umulmaktadır. Tümör anjiyogenezi ve buna katkıda bulunan faktörlerin malign hastalıklarda önemli rol oynadıkları ve metastatik potansiyel, tümöral kitlesel gelişimde belirleyici oldukları iyi bilinen gerçeklerdir (11). Maligniteye sekonder anjiyogenezisin daha iyi anlaşılabilmesi; yeni tedavi modellerine imkan sağlayacaktır. Son dönemde neredeyse rutin kullanıma giren renkli akım Doppler inceleme, ultrasonografik tekniklerle damar yapı ve akışının tespitine imkan tanımaktadır (12). Mikrostriktürel çevrede damar yapı ve akımının tespiti; tedavinin önceden bireyselleştirilebilmesine imkan tanır. Malign lezyonlarda; intralezyonel Rezistans İndeks (RI) ve Pulsatilite İndeksi (Pourcelot s indeks, PI) değerleri değişmektedir. Belkide bu çalışmaların sonucunda mikrodamar yoğunluğu bir prognostik değişken olarak tanımlanacaktır (13-15). Çalışmamızda benign ve malign endometrial kavite patolojileri preoperatif dönemde power Doppler ultrasonografi ile değerlendirildi. İntralezyonel ölçülen Doppler indeks değerleri malign ve benign gruplarda karşılaştırıldı. Diğer bilinen bazı prognostik faktörlerle birlikte; Doppler ultrasonografik olarak tespit edilen intratümöral/intralezyonel RI, PI değerleri, postoperatif spesmenden mikroskopik olarak sayılan damar sayılarıyla; dolayısıyla anjiyogenez açısından istatistiki anlamlılık ölçeğinde karşılaştırıldı. 6

GENEL BİLGİLER Endometrium hem malign hemde benign hastalıklar oluşturabilme potansiyeline sahip; hormonal değişikliklere yanıt verebilen, stromal elemanlar ve glandüler yapılardan oluşan dinamik bir dokudur. Endometrial kalınlık ve yapı menarştan sonra östrojen ve progesteron düzeyindeki değişikliklere bağlı olarak değişkenlik (1-14 mm) gösterir. Postmenopozal dönemde ise hormonal desteğini yitirmesine bağlı olarak incelmiş (maksimum 8 mm) ve dönemsel değişikliklerini yitirmiş olarak görünür (16, 17). Endometrial patolojilerin tespitinde uygun öykü alma ve semptomların değerlendirilmesi dışında ilk akla gelen laboratuvar yöntem ultrasonografik incelemedir. Vajinal yada abdominal yolla yapılan ultrasonografik inceleme endometrial patoloji hakkında yeterince uyarıcı ve tatmin edicidir (17). Histopatolojik tanı gerekecek hastaları ayırmada yeterince sensitif ve spesifiktir. Postmenopozal dönemde 4 mm nin altındaki endometrial kalınlık malignite tanısından uzaklaştırırken reprodüktif dönemdeki kadınlarda endometriumun sonografik görünümü önem kazanmaktadır (16, 17). Tüm solid tümöral dokuların büyüme ve yayılımlarının; tümörün anjiyogenez yeteneğine bağlı olduğu çeşitli çalışmalarda ortaya konulmuştur. Anjiyogenezisin intratümöral mikrodamar sayısının tespiti ile belirlenebileceği ve bunun tüm anjiogenez adımları için kullanılabileceği iddia edilmektedir (18, 19). Tüm diğer branşlarda olduğu gibi ultrasonografi jinekoloji 7

pratiğindeki önemini ve vazgeçilmezliğini ispatlamıştır. Son dönemde renkli Doppler ultrasonografik görüntüleme ve power Doppler görüntüleme gibi tekniklerin kolay ulaşılabilir hale gelmesi sonucunda tümör içindeki damarsal yapılar hakkında sekonder bilgilere ulaşmak mümkün olmuştur (15, 20-22). Doppler ultrasonografik inceleme; ultrasonla kan akımının gösterilmesi ve akışın ölçülmesi ilkesine dayanmaktadır. Doppler incelemede kan akımı ultrason demeti yönünde hareket etmelidir. Doppler sinyalinin büyüklüğü kan akım hızına, ultrason frekansına, insonasyon açısına bağlı olarak değişkenlik gösterir. İnsonasyon açısı ultrasonik dalga ile akış çizgisi arasındaki açıyı belirlemektedir. Doppler cihazları düşük frekans ve yüksek amplitüdlü sinyalleri ayıklayabilmektedir. Sürekli akım Doppler incelemede; Doppler sinyaller Doppler demetinin geçtiği yolun üzerindeki tüm damarlardan toplanır. Bu nedenle özel lokalize akımları belirleyemez (23). Jinekoloji ve obstetride kullanılan Doppler cihazları pulsed akım ultrasonu kullanmaktadır. Bu çalışmada renkli akım görüntüleme ve ölçüm yapmak mümkündür. Pulsed akım Doppler incelemenin teknik kısıtlamaları da vardır. Herhangi bir frekansta ses dalgaları iletildiği zaman ölçülebilen maksimum Doppler frekansı, nabız frekansının yarısı olmaktadır. Eğer kan akım hızı ile ölçülen ultrason demeti/akım açısı toplamı, dalga frekansının yarısından fazla bir ölçülebilir maksimum Doppler frekansı verir ise, Doppler sinyalinde aliasing denilen belirsizlikler oluşur (24). Düşük tekrarlayan dalga frekansları; düşük hızlı akımları (örneğin venöz) ölçmede kullanılır. Yüksek akımlar için kullanıldığında ise aliasing etkisi oluşur. Renkli akım Doppler inceleme, geniş bir alanın kısıtlı bir kesimi hakkında, spektral analiz ise küçük alanlarda daha ayrıntılı bilgi sağlar. 8

Power Doppler inceleme aynı zamanda Doppler anjiyografi anlamına gelmektedir. Fakat incelemede akım yönü ve hız farklarını belirlemek mümkün değildir. Renkli Doppler, akımı yöne bağımlı olarak gösterdiği halde power Dopplerde akım yönden bağımsız bir bütünlük içinde temsil edilir. Korelatör tarafından hesaplanan akım verileri yönden bağımsız algılanmakta, katlanmakta, zamansal entegrasyonla renklendirilmekte ve sonuçta görüntüye dönüştürülmektedir. Tüm mevcut sinyallerin entegrasyonu ile gözle görülebilen bir sensitivite artışı ile sadece damar ana dalları değil dokuların kanlanması da ortaya konulabilmektedir. Power Doppler aynı zamanda Transparent Energy Mode olarak da bilinmektedir. Bu tarif, B-mod görüntüye renkli Doppler sonografide olduğu gibi akım olmayan yerlerde renk oluşturulmamasına benzer şekilde, power verilerinin yerleştirildiğini ifade etmektedir. Bu daha iyi bir anatomik oryantasyon sağlar. Kısaca: 1. Spektral Doppler bir noktadaki akımı ölçer. Akım dağılımının detaylı analizini yapar. İyi rezolüsyon-akım hızı dalga şekillerini ölçebilir. Hız ve indekslerin ölçümlerini sağlar. 2. Renkli akım Doppler bir bölgedeki genel akımın görüntülenmesini sağlar. Akım hakkında kısıtlı bilgi verir. Zayıf rezolüsyonu ve akım dinamiği vardır. 3. Güç (power)/amplitüd akım; düşük akımlara hassastır. Bazı modlarda akım yönü hakkında bilgi vermez. Rezolüsyonu 9

kötü ve artefakta açıktır. B-mod görüntü üzerine renk ile kodlanmış bir harita oluşturmaktadır. Ses dalgasına doğru yaklaşan akım kırmızı, uzaklaşan mavi şelindedir. Ayrıca yüksek frekanslarda renk daha belirgindir. Doppler ultrasonografi ile elde edilen kan akım hızı dalga formları açıdan bağımsız olarak periferal yada santral akım dinamiği hakkında bilgi sağlar. Dalga akım şekillerinin ölçümünde birçok farklı indeks kullanılabilir. Günümüzde sıklıkla RI, PI, sistol/diastol oranı (S/D) kullanılmaktadır. Bu indeksler maksimum Doppler akım şekillerine dayanmaktadır. Pulsatilite indeksi ölçümü dalga şeklinin ortalama yüksekliğine dayandığından dolayı daha uzun sürmektedir. Rezistans indeks: (peak sistolik akım hızı-diastol sonu akım hızı)/ peak sistolik akım hızı, Pulsatilite indeksi: (peak sistolik akım hızı-diastol sonu akım hızı)/ peak sistolik akım hızı ile diastol sonu akım hızlarının ortalaması, formülleri ile hesaplanmaktadır. Genel olarak yüksek PI ve RI oranları distal damar yatağındaki yüksek direnci, düşük değerler ise azalmış direnci gösterir (25). Malignitelerde artan neovasküler proses sonucunda oluşan yeni damarlarda kas tabakasının bulunmaması yada tunica media tabakasının oluşumundaki defektlere bağlı olarak damar direncinin azaldığı ortaya konulmuştur. Sonuçta arteryal diastolik kan akım hızı belirgin olarak artmakta ve Doppler indeks değerleri azalmaktadır (26, 27). 10

Renkli Doppler sonografi ile tümörlerde malign-benign ayrımı yapılabilmesi, yeni oluşan damarlardaki yüksek hız ve düşük empedanslı akımın saptanması ilkesine dayanır. Tümör neovaskülaritesinin tespiti tümörün büyümesi ve beslenmesi için gereken tümöral damarların tanınmasına dayanır. Neovaskülarite, var olan normal veya anormal damarlardan yeni damar gelişimini içerir. Normal arteriollerin organ perfüzyonunu düzenleyen müsküler tabakası yeni oluşan damarlarda yetersizdir. Normal fizyolojik süreçlere bağlı gelişen neoanjiyogenez geçici iken malign olgularda 3-5 mm nin üzerindeki tümöral büyümeler için kalıcı olmalıdır. Renkli Doppler inceleme vasküler paternin tanımlanması ve damarların lokalize edilmesinde yardımcıdır. Aktif tümöral büyümenin olduğu yerde kan akımının saptanması muhtemeldir. Dalga formu üzerinden hesaplanan PI ve RI değerleri ile diastolik notch bulunup bulunmadığı bakılarak malign-benign ayrımı yapılmaya çalışılır. Şu an için PI ve RI ın malignite için cuttoff kestirim- değerleri tespit edilememiş olmakla birlikte genel kanı PI<1.0 ve RI<0.4 sınırlarının kullanılması yönündedir (27). Normal fizyolojiye sahip damar duvarında diastol esnasındaki minimal rezistans, Doppler incelemeye diastolde çentiklenme olarak yansır. Fakat bu bulguda malign-benign ayrımı için kesin bilgi verememektedir. Kanserlerdeki metastatik ve invaziv potansiyelin önemli bir belirteci olarak kabul edilen neoanjiyogenezin primer tespit yönteminin histolojik olarak damarları ortaya konularak sayılması olduğu aşikardır. CD31, CD34, Faktör 8 Related Antijen gibi damar endotel hücrelerine özgül belirteçler ile tümöral yada normal damarsal yapılar görünür hale getirilebilmektedir (7-10). Damar sayı ve morfolojisinin tespiti endometrium kanserlerinde bağımsız bir prognostik değişken olabilme potansiyeline sahiptir (28, 29). 11

Endometrial kaviteyi ilgilendiren hastalıkların neredeyse standart öntanı aracı haline gelen ultrasonografideki teknolojik gelişmeler; tüm bu hastalıkların oluşturdukları yapısal değişiklikleri anlamamıza yardımcı olmaktadır. Endometriumun benign hastalıkları: Adenomyozis: Endometriumun benign hastalıkları endometrial stromal veya glandüler yapılardan orijin alabilir. Endometriumun myometrium içine malign olmayan invazyonu olarak tanımlanabilecek adenomyozis; endometriumdan 2-3 mm den daha derinde yerleşmiş endometrial elemanların gözlenmesidir. Tanı esas olarak histerektomi materyalinin patolojik incelemesi ile konulduğu için insidansına ait net bir veri bulunmamaktadır. %5-70 sıklıkta görüldüğünü bildiren yayınlar vardır. Adenomyozis çoğunlukla uterusu büyütür. Arka uterin duvar ön uterin duvara göre daha sık tutulmaktadır. Adenomyozis odakları; çevresi myometrial düz kas hücreleriyle çevrili endometrium bazal tabakasına ve stromasına benzer elemanlardan oluşur. Tüm adenomyozis odakları hormonal açıdan sensitif değildir. Hastalığın patogenezinde östrojene artmış duyarlılık, endometrit, doğum yapmış olmak öne sürülmüş olmakla birlikte hiçbirinin geçerliliği ispatlanamamıştır (4). Adenomyozisin tipik bir klinik tablosu yoktur. Semptomatik hastalarda dismenore ve menometroraji bulunabilir. Hastalığın belirgin bir tanı aracı yoktur. Ultrasonografide global olarak büyümüş bir uterus, arka endometrial tabakada kalınlaşma, uterus içinde 5-7 mm boyutlarında kistik alanlar gösterilmesi mümkündür. Tedavi ve kesin tanı için histerektomi 12

gerekir (30). Endometrial polipler: Endometrium polipleri, endometriumdan kaynaklanan ve bir pedikül ile endometriuma tutunan çeşitli büyüklüklerdeki tek yada multipl oluşumlardır. Nadiren serviks veya vajene kadar uzanabilirler. Mikroskopik olarak endometrial siklusa uygunluk göstermektedirler. Polipler üzerinde hiperplazi odağı görülebilir. Hiperplazi olanlar dışında malignite potansiyelleri yoktur. Genellikle asemptomatik olmakla birlikte en sık bulgu menometrorajidir. Çoğunlukla başka nedenlerle ultrasonografi yapılan hastalarda koinsidental olarak tespit edilmektedirler. Ultrasonografide endometrial kalınlık irregüler olarak artmış olup uterin kaviteye serum fizyolojik infüzyonu yapıldığında polip bariz olarak görüntülenebilir. Tedavide histeroskopik polip ekstirpasyonu, direkt görünen poliplerde torsiyone edilme, full küretaj yada histerektomi kullanılabilir(31). Endometrial hiperplaziler: Endometrial hiperplaziler karsinoma insitu ile normal stroma ve bezlerin hibernasyonunu da içeren spektrumu tanımlamak için kullanılmaktadır. Ciddi hiperplaziler östrojenin dengelenmediği hastalarda gelişmektedir. Lezyonun doğal gidişine, sitolojik ve yapısal özelliklerine göre sınıflandırılmaktadır: (Tablo I) (32). Tablo I: Endometrial Hiperplazilerin Sınıflaması 13

Hiperplazi Tipleri Karsinom Progresyonu % Basit (atipisiz kistik) 1 Kompleks (atipisiz adenomatöz) 3 Atipik Basit (atipili kistik) 8 Kompleks (atipili adenomatöz) 29 Endometrial hiperplazilerin karsinomaya dönüşüm riski atipinin varlığına bağlıdır (33). Kansere dönüşümde; yaş, altta bulunan over hastalığı, endokrinopati, obezite ve eksojen hormon kullanımı önemlidir (34). Progestin kullanımı atipisiz hiperplazilerin tedavisinde çok etkindir. Atipili hiperplazilerin tedavisinde daha az etkindir (35). Endometrial hiperplazide tüm anormal uterin kanama türleri yada amenore görülebildiği bildirilmiştir. Basitçe 4 mm ve altında endometrial kalınlığı olan hastalarda bunun östrojen etkisi ile prolifere olan endometrium olamayacağı düşünülebilir (16). Tanı; anormal ultrasonografik görünüme sahip (irregüler, kalınlığı artmış) endometrium örneklenerek histopatolojik olarak konur. Tedavide gestagen, danazol, progesteron sekrete eden rahim içi araç yada cerrahi olarak; histeroskopik endometrial ablasyon, histerektomi kullanılabilir (17). Submukozal myomlar ve bası atrofisi: Myomlar otuz yaş üzerindeki kadınların %20-30 unda görülürler. Uterusun kas ve bağ dokusundan köken alan benign tümörlerdir. En sık rastlanılan pelvik tümördür. Etiyolojide kesin olarak gösterilmiş 14

olmamasına rağmen östrojenin myom gelişiminde önemli rol oynadığını gösteren deliller mevcuttur. Klinik olarak menometroraji, pelvik ağrı ve basıya bağlı bulgular ortaya çıkmaktadır. Özellikle submukozal myomlar endometrial sirkülasyonun bozulması ve endometrium yüzey alanının genişlemesine bağlı olarak anormal uterin kanama nedeni olmaktadırlar (36, 37). Submüköz myomlar endometrium ile örtülüdür. İntrakaviter myomlar kanamaya daha yatkındır. Her iki yerleşim yerinde de myomlar endometrium ile direkt yada indirekt etkileşerek endometrial patolojiye benzer klinik ve ultrasonografik görünüme neden olurlar. Bu anlamda endometrial hastalıkların bir komponentini oluştururlar. Tedavide hormonal supresyon, histeroskopik yaklaşım, açık cerrahi operatif yaklaşım kullanılabilir (31). Hormonal etkili ilaçlara bağlı benign değişiklikler: Hormon replasman tedavisi yada östrojen benzeri etkileri olan Tamoksifen gibi ilaçların kullanımına bağlı olarak endometriumda değişiklikler meydana gelmektedir. Özellikle transvajinal ultrasonografide endometrial kalınlıkta artış yada düzensizleşme tespiti dikkatlice değerlendirilmelidir. Tedavi patolojik sonuca göre planlanır (37). Kavitede yerleşmiş koagulum yada yabancı cisim: Endometrial kavitedeki kanama yada yabancı cisimler ayırıcı tanıları kolay patolojilerdir. Seri ultrasonografik ölçümler ve detaylı klinik anamnez yeterlidir (38). Endometrial malign hastalık: 15

Endometrium kanseri ve varyantları: Endometrium kanserleri ABD istatistikleri göz önüne alındığında en sık görülen jinekolojik kanserlerdir. Yılda yaklaşık 36000 yeni olguya tanı konulmakta ve 6500 den fazla kişi bu hastalık nedeniyle kaybedilmektedir. Kadınlarda dördüncü sıklıkta görülen kanser olup, kansere bağlı ölümlerin yedinci sıklıktaki nedenidir. Genel olarak değerlendirildiğinde tüm kadınların %2-3 ünde hayatlarının bir döneminde endometrium kanseri gelişecektir (3). Ülkemizdeki insidansı hakkında veri bulunmamakla birlikte son yıllarda servikal kanser sıklığındaki rölatif azalmaya bağlı olarak jinekolojik maligniteler içinde ilk sıraya yerleşmiş gibi görünmektedir (4). Endometrium kanseri esas olarak postmenopozal kadınlarda görülen ve yaş arttıkça progresyonu hızlanan bir hastalıktır. Son yıllarda beklenen hayat süresindeki uzama, postmenopozal hormon tedavisi, servikal karsinomlarda erken tanı yapılabilmesi ve östrojen benzer etkileri olan ilaçların kullanımında artışa bağlı olarak insidansta gerçek ve rölatif anlamda artış kaçınılmaz olmuştur (31). Son birkaç on yıl içerisinde histopatolojik davranış, yayılım şekli, prognostik faktörleri daha iyi tanımlanmıştır. Bunun sonucu tedavinin bireyselleştirilmesi ve genel algoritmalar geliştirilebilmesi mümkün olmuştur. Epidemiyoloji ve risk faktörleri: Endometrium karsinomları iki farklı patogenetik tipte gelişim göstermektedir. Karşılanmamış östrojene maruz kalan genç perimenopozal hasta grubu ve östrojenik stimulus olmadan ortaya çıkan hasta grubu. Karşılanmamış östrojene bağlı gelişen tümörler hiperplazi zemininde başlayıp daha iyi diferansiye olmakta ve daha iyi sağkalım ile sonuçlanmaktadır. Östrojen bağımsız hastalık grubu atrofik endometriumda gelişmektedir. Zayıf ve ileri yaş grubu hastalarda sık görülmektedir. Endometrium kanserine ait tanımlanmış risk 16

faktörlerinin çoğu karşılanmamış östrojen uyarısına bağlıdır (5, 39). 1. Nullipar kadınlarda risk doğuranlara göre 3 kat artmıştır. 2. İnfertil ve adet düzensizliği olan hastalarda risk artar. 3. 49 yaşa göre 52 yaşında menopoza giren hastalarda risk 2.4 kat artmıştır. 4. 10-23 kilo fazlası olan hastalarda 3 kat, 23 kg üzerinde fazlası olan hastalarda 10 kat risk artmıştır. 5. Polikistik over sendromu, hormon salgılayan tümörü olan hastalarda risk artmıştır. 6. Menopozda progestin içermeyen tedavilerin kullanımı riski 4-8 kat arttırmaktadır. Etki doza bağımlıdır ve progesteron kullanımı riski bazal düzeye indirir (40). 7. Tamoksifen kullanımı riski 2-3 kat artırır (41). 8. Diabetes mellitus (DM) riski 1.3-2.8 kat artırır. Diğer sistemik hastalıklar için bu gösterilememiştir. Endometrium kanserinde bugün için geçerliliği ispatlanmış bir tarama programı bulunmamaktadır. Pap smear teknik olarak yetersizdir. Ayrıca endometrial sitolojinin değerlendirilmesi tanıya yardımcı olamamaktadır. Progesteron çekilme testi ise sadece östrojen ile uyarımın varlığını 17

gösterebilir. Endometrial biopsi taramada kullanılamayacak kadar pahalı bir yöntemdir. Tüm bu olumsuzluklara rağmen tümörün uterusta iken semptomatik hale gelmesi küratif tedavi için zaman kazandırmaktadır (42). Semptomlar: En sık görülme yaşı 60 ve 70 li yaşlardır. Endometrium kanserli hastaların %90 ında tek şikayet vajinal kanama veya akıntıdır. Bu belirti çoğunlukla yeterince endişe verici olduğu için hastalar 3 ay içinde hastaneye başvurmaktadır. Fakat servikal stenozu olan hastalarda semptomların baskılanabileceği dikkate alınmalıdır. Sekonder gelişen hematometra, pyometra kötü prognozla birliktedir (43). Perimenopozal ve postmenopozal anormal kanaması olan hastalarda semptomlar ne kadar az ve süresi ne kadar kısa olursa olsun değerlendirme dikkatle yapılmalıdır. Değerlendirme anal kanal, üriner sistem ve alt genital sistemi içermelidir. Östrojen yokluğuna bağlı atrofi kanamaları postmenopozal dönemdeki kanamaların çok büyük bir kısmından sorumludur. Atrofik endometrit bu kanamaların %60-80 inin nedenidir (44). Leiomyomlar postmenopozal kanama nedeni değildir. Postmenopozal kanama nedenleri: 1. Endometrial atrofi (%60-80) 2. Hormon tedavisi (%15-25) 3. Endometrial polip (%2-12) 4. Endometrial hiperplazi (%5-10) 18

5. Endometrial kanser (%10) Muayene: Muayene bulguları endometrium karsinomu tanısında yeterli değildir. Abdomen, periferik lenf nodları, parametriumlar, cul de sac ve rektal muayeneyi içeren tam bir değerlendirme yapılmalıdır. Tanı için endometrial aspirasyon biyopsisi ilk basamaktır. Ofis endometrial biyopsi, dilatasyon/küretaj (D&C) ile %90-98 uyumludur (45). D&C sonrası histeroskopi servikal stenozda, işlemi tolere edemeyen hastalarda, biyopsi sonrası tekrarlayan kanamalarda yapılabilir. Transvajinal ultrasonografi ve sonohisterografi özellikle endometrial kalınlığın 5 mm nin üzerinde olduğu postmenopozal hastalarda ve intrakaviter kitle düşünülen hastalarda yararlıdır (46). Patoloji: Endometrium kanserleri histopatolojik özelliklerine göre 7 alt grupta incelenir (Tablo II) (32, 47). lo II: Endometrial Karsinomların Histolojik Sınıflaması Tab 1 Endometrioid adenokarsinom a. Yaygın tip (NOS: Not otherwise specified) b. Varyantlar; Villoglandüler/papiller, Sekretuar c. Skuamöz diferansiyasyonlu 2 Müsinöz karsinom 3 Papiller seröz karsinom 4 Berrak hücreli karsinom 19

5 Skuamöz karsinom 6 Undiferansiye karsinom 7 Mikst karsinom Endometrioid adenokarsinom: Endometrium kanserlerinin yaklaşık %80 inden sorumludur. Normal endometrium glandlarına benzer glandlardan oluşur. Mikroskopide bazale yönelmiş müsin içermeyen yada az müsin içeren nükleuslu kolumnar hücreler vardır. Lümen iç yüzeyleri düzgündür. Tümör diferansiyasyonu solid alanlar arttıkça azalmakta, sitolojik atipi ise artmaktadır. İyi diferansiye tümörler atipili hiperplazi ile karışabilir. İnvazyon varlığını gösteren ve karsinomu düşündüren kriterler: desmoplastik stroma, arada stroma olmayan sırt sırta vermiş bezler, yoğun papiller patern ve yassı epitel diferansiyasyonudur. Diferansiyasyonu yapısal büyüme ve nükleer özellikler belirler. Grade leme bu özelliklere dayanarak yapılır (Tablo III) (48). blo III: Endometrial Karsinomlarda FIGO Grade Tanımlaması Ta G1 <%5 nonskuamöz veya nonmorular büyüme paterni G2 %6-50 nonskuamöz veya nonmorular büyüme paterni G3 >%50 nonskuamöz veya nonmorular büyüme paterni Patolojik değerlendirme üzerine notlar: 20

1. Yapısal grade leme ile uyumsuz belirgin nükleer atipi grade 1 veya grade 2 tümörün grade ini bir derece artırır. 2. Seröz papiller adenokarsinom, berrak hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinomda nükleer grade ön plana çıkar. 3. Skuamöz diferansiyasyonlu adenokarsinom, glandüler komponentin nükleer grade ine göre grade lenir. Endometrioid adenokarsinomların yaklaşık %15-25 i skuamöz diferansiyasyon alanları içerir. Benign görünümlü skuamöz alanlar içeren tümörler adenoakantoma, malign görünümlü skuamöz alanlar içeren tümörler adenoskuamöz karsinom olarak adlandırılır. Skuamöz komponentin davranışı ve diferansiyasyon derecesi glandüler komponent ile paralellik göstermektedir. Bundan yola çıkılarak bu tümörlerin skuamöz diferansiyasyonlu endometrial karsinom olarak adlandırılması önerilmiştir (49). Villoglandüler konfigürasyon endometrioid adenokarsinomların % 2 sinde mevcuttur. Villoglandüler varyant daima iyi diferansiye lezyonlar olup düzenli endometrioid adenokarsinom gibi davranır. Hücresel dizilim fibrovasküler uzantılar boyunca ve papiller görünüm verecek tarzdadır. Endometrioid hücre karakterlerini korumalarıyla papiller seröz karsinomdan ayrılırlar (50). Sekretuar adenokarsinom endometrioid adenokarsinomun %1 ini oluşturur. Erken postmenopozal dönemde sıktır. Tümör erken sekretuar endometriuma benzeyen intrasitoplazmik vakuollü bezlerden oluşur. Genelde çok iyi prognoza sahiptir. Sekretuar adenokarsinom nadiren progestasyonel değişiklikler gösteren endometrioid adenokarsinom olabilir. Ayırıcı tanıda berrak hücreli 21

karsinom düşünülmelidir. Sekretuar adenokarsinom uniform glandüler yapı, sitoloji ve düşük nükleer grade e sahip olmasıyla ayırt edilir (51). Müsinöz karsinom: Endometrium kanserlerinin %5 ini oluştururlar. Tümörün %50 den fazlası intrasitoplazmik müsin içeren hücrelerden oluşur. İyi diferansiye glandüler yapı ve iyi prognostik davranış gösterirler. Endoservikal adenokarsinomdan normal endometrial doku alanlarının varlığı, endometrial stromal elemanlarının olması, skuamöz metaplazinin bulunması ve tipik endometrioid adenokarsinom alanlarının olması ile ayrılır. Ayrıca vimentin ile perinükleer immünohistokimyasal boyanma müsinöz karsinomu düşündürür (52). Papiller seröz karsinom: Endometrium karsinomunun yaklaşık %3-4 ü over veya tubanın seröz karsinomuna benzemektedir. Kümeler halinde tabakalaşma gösteren atipik hücrelerle döşenmiş fibrovasküler uzantılardan oluşur. Psammom cisimcikleri görülür. Yüksek grade li lezyonlardır. Sıklıkla diğer histolojik tiplerle birliktedir. Sıklıkla lenfovasküler alan tutulumu ve derin myometrial invazyon vardır. Sınırlı lezyonlar bile myometrial ve lenfatik tutulum olmaksızın over karsinomunu taklit ederek abdomen içine yayılma eğilimindedir. Klinik olarak Evre I olan hastalarda bile derin myometrial tutulum %50, lenfovasküler alan invazyon %75 dir. Kötü prognozlu ve agresif seyirli tümörlerdir (53). Berrak hücreli karsinom: Tüm endometrial karsinomların %5 inden azını oluşturur. Çoğunlukla papiller, tubulokistik, glandüler veya solid subtiplerin mikst konfigürasyonlarını içerir. Yüksek atipili ve bol berrak veya eozinofilik sitoplazmalı hücrelerden oluşur. Hücreler sıklıkla saplı papillalar içine yerleşmiş hobnail konfigürasyonuna sahiptir. Yaşlı 22

hastalarda görülen oldukça agresif ve malign davranışlı bir tümördür. Myometrial invazyon ve lenfovasküler tutulum önemli prognostik işaretlerdir (51, 54). Skuamöz karsinom: Nadir görülen endometrial tümörlerdir. Serviksin skuamöz tümörlerinden servikal epitelle ilişkisi veya yayılımının olmaması ile ayrılır. Çoğunlukla tanı esnasında servikal stenoz, kronik inflamasyon veya pyometra vardır. Hemen daima kötü prognozlu tümörlerdir (55). Tedavi öncesi değerlendirme: Eksiksiz bir fizik muayene ve anamnez önemlidir. Preoperatif hemogram, kan biyokimyası, elektrokardiyografi, akciğer grafisi, koagülometri ve tam idrar tetkiki yapılmalıdır. Sistoskopi, proktosigmoidoskopi, intravenöz pyelografi, baryumlu kolon grafisi, tomografi rutin olarak gerekli değildir. Ultrasonografi ve MRI myometrial invazyonu değerlendirmede yüksek doğruluk oranlarına sahiptir (56). Serum CA 125 düzeyi ileri evre karsinomlarda metastaz belirleyici olarak ve tedavinin takibi için kullanılabilir (57). Klinik evreleme: Cerrahi yapılamayacak hastalar için FIGO nun 1971 de tanımladığı evreleme kullanılmaktadır (Tablo IV) (58). Fakat endometrium kanserlerinde tüm hastalara cerrahi yapılmaya çalışılmalıdır. Servikal tutulumu belirgin olan, parametrium tutulumu, mesane veya rektum invazyonu olan, uzak metastazları olan hastalarda cerrahi teknik açıdan rölatif kontrendikedir. Tablo IV: Klinik Evreleme 23

Evre 0: Evre I*: Karsinoma insitu Karsinom korpusta sınırlı Ia: Uterin kavite uzunluğu 8 cm veya daha az Ib: Uterin kavite uzunluğu 8 cm den fazla Evre II: Evre III: Karsinom serviks ve korpusu tutmuş ancak uterus dışı yayılım yok Karsinom uterus dışında fakat küçük pelviste sınırlı Küçük pelvis dışına yayılım yada mesane veya rektal mukozal tutulum (büllöz ödem olguyu Evre IV yapmaz) Evre IV: IVa: Komşu organ yayılımı IVb: Uzak metastaz *Evre I olgular histolojik grade e göre alt gruplara ayrılırlar Grade 1: İyi diferansiye adenomatöz karsinom Grade 2: Kısmi solid alanlar içeren orta derecede diferansiye adenomatöz karsinom Grade 3: Ağırlıklı olarak solid veya diferansiye olmamış karsinom Cerrahi evreleme: Cerrahi evreleme için FIGO nun 1988 de tanımladığı evreleme sistemi kullanılmaktadır (Tablo V). 24

Tablo V: Cerrahi Evreleme Evre Ia G123 Tümör endometriumda sınırlı Ib G123 Myometriumun yarısından azında invazyon Ic G123 Myometriumun yarısından fazlasında invazyon Evre IIa G123 Endoservikste sadece glandüler tutulum IIb G123 Servikal stromal invazyon Evre IIIa G123 Serozaya ve/veya adnekslere invazyon ve/veya batın sitolojisi pozitifliği IIIb G123 Vajinal metastaz IIIc G123 Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodu metastazı Evre IVa G123 Mesane ve/veya barsak mukozasında tümöral tutulum IVb G123 İntraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını içeren uzak metastaz Ek risk faktörleri: 1. Tümörün berrak hücreli, skuamöz hücreli veya seröz papiller histolojide olması 2. Myometrial invazyonun ½ veya daha fazla olması 25

3. İsthmus veya serviks yayılımı 4. Tümör büyüklüğünün 2 cm den fazla olması 5. Ekstrauterin hastalık Yapılacak minimum cerrahi işlem; batın sıvısının sitolojik örneklemesi, abdominopelvik eksplorasyon, metastaz düşündüren lezyonların eksizyonu ya da biyopsisi, ekstrafasial histerektomi ve bilateral salpingooferektomiyi içermelidir(59). Ek risk faktörlerini taşıyan hastalarda klinik olarak negatif olsa bile retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu yapılmalıdır. Tümör histolojisi ve myometrial invazyon derinliği lenfatik metastazı belirleyen en önemli faktörlerdir (60). Klinik olarak Evre I olan hastalarda histolojik grade 1 ise pelvik lenf nodu metastazı %3 iken grade 3 hastalarda % 18 e çıkmaktadır (6, 60). Aynı şekilde ½ nin üzerinde myometrial invazyon metastaz oranını %5 den %20 ye çıkarmaktadır. Pelvik lenf nodu tutulumu olan hastaların yaklaşık yarısı ile üçte ikisinde aortik lenfatik metastaz vardır. Ancak paraaortik tutulum için pelvik lenfatik metastaz şart değildir. Lenf nodu metastazı tümör büyüklüğü ile de ilişkilidir. Servikal yayılım, 2 cm den büyük tümör, myometrial invazyonun yarıdan fazla olması, sitopatolojik incelemede kötü diferansiye endometrioid, papiller seröz veya berrak hücreli karsinom olduğu gösterilen hastalarda kommon iliak ve paraaortik lenf nodu diseksiyonu endikedir (6). Lenf nodunun palpabl olmadığı hastalarda da diseksiyon yapılmalıdır. Lenfatik diseksiyon sadece düşük risk grubu hastalarda gerekmez. Omentektomi endikasyonları: Papiller seröz karsinom, mikst müllerian tümör gibi hastalıklarda intraabdominal yayılım eğilimi nedeniyle gereklidir. 26

Genişletilmiş cerrahi evreleme morbiditeye etkisizdir (61). Cerrahi evreleme prognozu etkileyen en önemli faktördür. Klinik evreleme cerrahi evreleme ile korele değildir. Cerrahi evreleme ekstrauterin yayılımı belirlemede etkindir. Spesimenin patolojik incelenmesi postoperatif adjuvan radyoterapi için gerçekçi bir yaklaşım sağlamaktadır (62, 63). Prognostik değişkenler: Yaş: Genel olarak genç hasta popülasyonunda prognoz daha iyidir. İleri yaş grubundaki hastalarda ekstrauterin yayılım, myometrial invazyon sıklığı artmakta, sonuçta bu; ileri yaşlardaki sağkalım oranlarını azaltmaktadır. Ayrıca ileri yaş grubu hastalarda nüks riski; kötü histolojik tiplerin ve grade 3 tümör sıklığındaki artışa bağlı olarak artmaktadır (64). Histolojik tip: Endometrioid tip dışındakilerde artmış nüks ve uzak metastaz riski söz konusudur. Diğer histolojik tipler tüm endometrium karsinomlarının yaklaşık %10 unu oluşturmaktadır (65). 5 yıllık sağkalım oranları daha kötüdür. Histolojik grade: Histolojik grade ile prognoz arasında kuvvetli bir korelasyon mevcuttur. Grade 3 hastalarda grade 1 ve 2 tümörlü hastalara göre nüks riski 5 kat artmıştır. Anaplazideki artış derin myometrial invazyon, serviks tutulumu, lenfatik yayılım ve uzak metastaz ile birliktedir (6, 64). Myometrial invazyon: Myometrium dış yarısının tutulumu lenfatik sisteme geçiş arttığı için nüks ihtimalini arttırmaktadır. Ayrıca sağkalımlada bu şekilde bir etkileşim vardır (66). Myometrium 27

invazyonunun sağkalımla ilişkisindeki en belirleyici nokta tümör sınırının serozaya uzaklığıdır. 5 mm den daha yakın tümörlerde nüks riski çok daha fazladır (66, 67). Lenfovasküler alan invazyonu: Nüks ve ölüm riski açısından tüm histolojik tipler için bağımsız bir prognostik belirteçtir. Erken evre endometrium kanserlerinde lenfovasküler alan invazyonu sıklığı ortalama %15 dir. Fakat bu tümör derinliği ve tümör grade i artışıyla artmaktadır (68). İsthmus-serviks yayılımı: Uterin isthmus veya serviksin tutulumu ekstrauterin hastalık, lenf nodu metastazı ve nüks riskiyle birliktedir. Servikal yayılan hastalıkta tümör daha büyük, daha yüksek grade li ve derine invaze olma eğilimindedir (69). Adneksiyal tutulum: Adnekse yayılım olan tümörler çoğunlukla yüksek nüks riski taşıyan tümörlerdir. Sadece adneksiyal yayılım yüksek risk faktörü olarak zayıf bir belirteçtir (69). Periton sitolojisi: Literatürde malign periton sitolojisinin önemi konusundaki bilgiler çelişkilidir. Artmış nüks oranı ve azalmış sağkalım oranlarıyla uyumlu olduğu ve bu nedenle tedavi edilmesi gerektiği iddia edilmektedir. Periton sitolojisinde malign hücreler varlığı genelde diğer kötü prognostik faktörlerle birliktedir. Kötü prognostik faktörler yada uterus dışı hastalık tespit edilmemiş ise periton sitolojisi sağkalım yada nüks oranlarını değiştirmemektedir. Periton sitolojisi tek başına tedavi gerektirmemektedir (67, 69, 70). Lenf nodu metastazı: Klinik olarak erken evre endometrium 28

kanserinde en önemli prognostik faktördür. Lenfatik metastazın olması nüks ihtimalini yaklaşık 6 kat artırır. 5 yıllık sağkalım lenf nodu pozitif hastada %54 iken negatif hastalarda %90 dır (64, 69). Paraaortik lenfatik tutulum prognozu daha kötüleştirmektedir. Ekstraperitoneal tümör: Klinik Evre I hastaların %4-6 sında peritoneal sitoloji ve lenf nodu metastazını içeren ekstrauterin metastaz görülür. Ekstrauterin yayılım, lenf nodu metastazı dışında nüks için tanımlanmış bir risk faktörüdür. Rekürrens riskini yaklaşık 5 kat arttırmaktadır (64). Tümör büyüklüğü: Endometrium kanserinde tümör büyüklüğü, lenf nodu metastazı, sağkalım için önemli bir prognostik faktördür. Bu durum lenfatik yayılım için orta risk grubunda daha belirgindir. Grade 2 tümörü olup myometriumun yarısından azını tutmuş hastalarda 2 cm nin altında tümörü olan grupta lenf nodu metastazı yok iken, 2 cm nin üzerinde % 18 e yükselmektedir (71). Hormon reseptör yapısı: Östrojen ve progesteron reseptörleri grade den bağımsız bir prognostik belirleyicidir. Reseptör varlığı; olmayan hastalara göre daha uzun sağkalım ile birliktedir. Progesteron reseptörü östrojen reseptörüne göre sağkalımı belirlemede daha az etkilidir (72). DNA Ploidi/Proliferatif indeks: Endometrial adenokarsinomların yaklaşık üçte ikisinde DNA içeriği diploiddir. Aneuploid hücre popülasyonu içeren hastalarda evre, tümör diferansiyasyon eksikliği, myometrial invazyon derinliği ve buna bağlı olarak ölüm oranı daha fazladır (73). 29

Onkojen amplifikasyonu-ekspresyonu: K-ras onkojeninde kodon 12 veya 13 e ait mutasyonlar endometrium kanserinde %10-20 oranında bildirilmiştir. K-ras mutasyonu kötü prognoz için bağımsız bir risk faktörü olabilir (74). HER 2/neu onkojeni ekspresyonu da %10-15 oranında görülmektedir. Metastatik hastalığı olan hastalarda daha sık rastlanmaktadır. Aşırı ekspresyonu hastalığın progresyonunu artırmaktadır (75). Tümör supresör gen P 53 de değişiklik %20 hastada mevcuttur. Bu; papiller seröz tip, ileri evre ve kötü prognozla ilişkilidir (76). Tedavi: Evre I Cerrahi: Primer cerrahi girişim total abdominal histerektomi ve bilateral salpingooferektomidir. Adneksler mikroskopik metastaz olabileceği ve eş zamanlı yada sonradan gelişebilecek over kanseri riski nedeniyle çıkarılır. İnsizyon gereğinde lenfadenektomiye izin verecek şekilde olmalıdır. Göbek altı median insizyon genelde tercih edilmektedir. Alt batın transvers insizyon tercih edilecek ise Maylard yada Cherney tercih edilen insizyonlar olmalıdır. Batın açıldıktan sonra subdiafragmatik alan, her iki parakolik alan ve pelvisten batın yıkama sıvısı alınmalıdır. Abdominopelvik eksplorasyonu takiben total abdominal histerektomi bilateral salpingoooferektomi yapılmalı, pelvik lenf nodları açığa çıkarılmalı ve palpe edilmelidir. Büyümüş veya şüpheli lenf nodları çıkarılmalıdır. Vajinal kubbenin çıkarılması gerekli değildir. Uterus ameliyathanede açılmalı ve tümör büyüklüğü, servikal yayılım ve myometrial invazyon açısından değerlendirilmelidir. Bu bilgiler lenf nodu diseksiyonu kararını etkiler. Parsiyel omentektomi de yapılabilir. Vajinal histerektomi aşırı derecede şişman olan hastalarda, medikal durumu kötü 30

hastalarda yada ileri derecede uterin prolapsusu olan hastalarda yapılabilir. Bu yaklaşım ile adnekslerin çıkarılmasının zor olması, abdominal eksplorasyon ve lenf nodu diseksiyonu yapılamaması en önemli dezavantajdır. Vajinal histerektomi ışın sağaltımına göre tercih edilecek yöntemdir. Fakat sadece spesifik hastalarda uygulanmalıdır (77). 1992 den beri çok sayıda yayında laparoskopik yaklaşımla yapılan asiste vajinal histerektomiye ek olarak lenf diseksiyonuda yapılabildiği bildirilmiştir. Tedavide geçerli yöntem olduğu kabul edilmiştir. Laparoskopik yada laparotomi ile çıkarılan lenf nodu sayıları arasında istatistiki fark yoktur. Hastanede kalma sürelerini azaltmakla birlikte komplikasyon sıklığında artışa neden olmaktadır (78). Radikal histerektomi klinik Evre I hastalarda endike değildir. Postoperatif morbiditede artışa neden olduğu için uygulanmamalıdır (79) Işın sağaltımı: Primer cerrahiyi takiben radyoterapi erken evre endometrium kanserinde kabul görmüş bir tedavi yöntemidir. Erken evre karsinomu olan hastaların %5-15 inde cerrahiye kontrendike medikal hastalık vardır (80). Bu hastalarda radyoterapi etkin tedavi sağlamaktadır. Klinik Evre I hastalığı olan ve opere edilemeyen hastalarda intrakaviter radyoterapi uygulanması sonucunda hastalığa bağlı 5 yıllık sağkalım oranları Evre I için %87, Evre II için %85 dir (81). Servikal tutulumu olmayan yada uterus dışı hastalığı olmayan hastalarda eksternal radyoterapinin yeri bilinmemektedir. Teorik olarak eksternal ışınlama intrakaviter ışınlamanın etkinliğini artırabilir. Ayrıca grade 3 tümörü olan hastalarda ek olarak eksternal radyoterapi önerilir. Endometrium kanserlerinde tek tedavi olarak ışın tedavisinin kullanımı cerrahinin riskleri ve faydaları arasındaki denge gözetilerek karar verilebilecek bir durumdur (62, 63, 82). 31

Postoperatif tedavide en önemli kriter cerrahi ve patolojik evreleme ile tespit edilen prognostik kriterlerdir (Tablo VI). Postoperatif tedavide: takip, vajinal kubbe ışınlaması, eksternal pelvik ışınlama, genişletilmiş alan ışınlaması, tüm batın ışınlaması, periton içi P 32 uygulaması, progestinler yada kemoterapi yer almaktadır. Myometrial invazyonu olmayan grade 1 ve 2 tümörlü hastalarda (Evre Ia G1, G2) prognoz mükemmeldir. Postoperatif tedaviye gerek duymazlar (69). Uterusta sınırlı görünen tümörlerde vajinal ışınlama vajinal nüks olasılığını azaltır. Vajen kubbesinde oluşan nükslerin kötü prognozlu olduğu gözönüne alındığında bu bulgunun önemi anlaşılabilir (69, 83). Vajinal kubbe ışınlaması en sık üst vajene 6000-7000 cgy yüzey dozu veren kolpostatlar ile yapılmaktadır. Tablo VI: Cerrahi-Patolojik Bulgular ve Evreye Bağlı Olarak Postoperatif Tedavi Algoritması Cerrahi-patolojik bulgular: Evre: Postoperatif tedavi: Düşük Risk Grubu: G1,G2 myometrial invazyon yok Serviks/isthmus invazyonu yok Periton sitolojisi negatif Lenfovasküler alan invazyonu yok Metastaz belirtisi yok Ia G1, G2 Tedavi yok 32

Orta Derece Riskli: G1,G2 yarıdan az myoinvazyon G3 myoinvazyon yok G3 yarıdan az myoinvazyon G1,G2 isthmus/serviks tutulumu G1,2,3 yarıdan fazla myoinvazyon G3 isthmus/serviks tutulumu G1,2,3 serviks invazyonu Ib G1, G2 Ia G3 Ib G3 IIa G1, G2 Ic G1, G2, G3 IIa G3 LVSİ Vajinal kubbe ışınlaması Pelvis yada vajen kubbe ışınlaması Pelvis+vajen kubbe ışınlaması Pozitif periton sitolojisi IIIa (+ sitoloji) Progestin/³²P Yüksek Riskli: Adneksiyal/parametrial yayılım IIIa G1, G2, G3 Vajen metastazı IIIb G1, G2, G3 Pelvis ve vajen ışınlaması Lenf nodu metastazı IIIc G1, G2, G3 Mesane/rektum invazyonu IVa İntraperitoneal yayılım IV Pelvis, vajen, tüm batın ışınlaması, sistemik kemoterapi LVSİ: Lenfovasküler saha invazyonu En sık bildirilen yan etkiler gastrointestinal sistemle ilgilidir. Sıklıkla abdominal kramplar ve ishal izlenmekte olup ayrıca; intestinal obstrüksiyon, fistül, kanama ve proktit gibi ciddi yan etkiler de ortaya çıkabilmektedir. Vajinal stenoz ve disparoni geç dönem komplikasyonlarıdır (69). 33

Eksternal pelvik ışınlama yüksek riskli belirli bir grupta histerektomi sonrası nüks riskini azaltır (84). Bu hastalar tabloda özetlenmiştir (Tablo VI). Pelvik ışınlama genel olarak 5 yıllık sağkalımı etkilememektedir. Işınlama pelvik hastalık riskini azaltmakta fakat bu kez de uzak metastaz sıklığı artmaktadır. Geniş alan ışınlaması histolojik olarak gösterilmiş paraaortik lenf nodu metastazı olan hastalarda pelvis dışına başka yayılım yoksa endikedir. Paraaortik uygulanan doz 4500-5000 cgy dir. Bu tedavi paraaortik lenf nodu pozitif hastalarda sağkalımı arttırmaktadır (63, 85). Tüm batın ışınlaması sıklıkla Evre III ve Evre IV hastalara saklanmaktadır. Üst batında nüks eğilimi olan papiller seröz karsinom ve malign mikst müllerian tümörlerde kullanılmaktadır (86). Tüm batın için önerilen doz 3000 cgy dir ve 150 cgy e bölünmüş dozlar halinde 20 defada verilir. Bu tedavide tüm bilinen komplikasyonlara ek olarak hematolojik komplikasyonlar da beklenmelidir. İntraperitoneal P 32 peritoneal sitolojisi pozitif olan hastalarda kullanılmıştır. Fakat cerrahi girişim gerektirecek komplikasyon sıklığı çok fazladır (87). Günümüzde etkinliğinin az olması ve lokal pelvik rekürrens gelişen hastalara ek olarak uygulanan eksternal pelvik ışınlamanın komplikasyonlarını ağırlaştırdığı için kullanımı sınırlıdır. Progestinler: Metastatik endometrium kanserinde başarıyla uygulanmaktadırlar. Fakat adjuvan progestin tedavisinin survival e etkisi gösterilememiştir. Pozitif periton sitolojisinde tedavi edici olarak kullanılabilirler (88). 34

Kemoterapi: Adjuvan sitotoksik kemoterapi için sadece doksorubisin, doksorubisin + sisplatin + siklofosfamid gibi kombine yada tek ajanlı tedaviler denenmiş fakat etkinlikleri gösterilememiştir. Günümüzde aktif araştırmalar sürmektedir (89). Evre II Tüm endometrium karsinomlarının %7-10 unu oluştururlar. Evre II karsinoması olan hastaların prognozu korpusta sınırlı hastalığa göre daha kötüdür (90). Servikal tutulumun preoperatif tespiti zordur. Tedavi planlanır iken; optimal sonuç için tüm uterus çıkarılmalı, lenfadenektomi kontrendikasyon yoksa yapılmalı, pelvis dışı hastalık için dikkatli olunmalıdır. Evre II hastalarda cerrahi tedavide; radikal histerektomi + bilateral salpingooferektomi + bilateral pelvik lenfadenektomi yada intrakaviter + eksternal pelvik ışınlamayı takiben 6 hafta içinde total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferektomi yapılabilir. Öncelikle cerrahinin uygulanması doğru cerrahi ve patolojik bilgilerin edinilmesini sağlar. Fakat her iki cerrahi yöntemin etkinlikleri eşittir. Bu nedenle medikal durumu uygun olmayan hastalarda radyoterapi sonrası daha sınırlı bir cerrahi uygulanmalıdır. Evre II endometrium kanseri olan hastalarda en sık uygulanan yaklaşım eksternal ve intrakaviter ışınlamayı takiben ekstrafasial histerektomidir. Bu yaklaşım ile 5 yıllık sağkalım % 60-80 dolayındadır. Ciddi gastrointestinal ve ürolojik komplikasyonlar yaklaşık %10 hastada ortaya çıkmaktadır. Kombine tedavi, sadece radyoterapi uygulamasına göre daha üstündür (79). Cerrahinin önce yapılması ve radyoterapinin buna göre planlanması ile mükemmel sonuçlar bildirilmektedir (91). Evre III 35

Evre III ve IV hastalarda sıklıkla parametriuma, pelvis yan duvarına ve adneksiyal alanlara yayılım mevcuttur. Evre III endometrium kanserinde ekspansif cerrahiyi takiben bireyselleştirilmiş bir tedavi kullanılması uygundur. Cerrahi; hastalığın yaygınlığını belirlemek için ve gereğinde kitlenin çıkarılabilmesi için yapılmalıdır. Cerrahi; periton sitolojisi, lenfadenektomi, periton örneklemesi ve kısmi omentektomiyi içermelidir. Kitlesel parametrial tümörü olanlar dışında tüm hastalara total abdominal histerektomi ve bilateral salpingoooferektomi uygulanmalıdır. Tüm makroskopik hastalık ortadan kaldırılmaya çalışılmalıdır. Tedavinin sonucunu hastalığın yaygınlığı, uygulanan cerrahi ve ek tedaviler belirler. Cerrahiyi takiben yapılan radyoterapi ile sonuçlar sadece radyoterapi yapılan hastalara göre daha iyidir (92). Ayrıca cerrahi ve patolojik Evre III hastalar klinik Evre III hastalara göre daha iyi bir sağkalım oranına sahiptir. Tüm Evre III hastalar için ortalama 5 yıllık sağkalım %40 civarında olup adneksler dışındaki pelvik organlara metastaz varlığında prognoz daha kötüleşmektedir (93). Evre IV Evre IV hastalık tüm endometrium kanserlerinin yaklaşık %3 ünü oluşturur (92). Tedavi bireyseldir. Sıklıkla cerrahi, radyoterapi, hormon tedavisi yada kemoterapi birlikte kullanılmaktadır. Cerrahi ve radyoterapi lokal kontrolü sağlamakta etkilidir. Hastaların çok az bir kısmı rektum ve mesaneyle sınırlıdır. Bu hastalar pelvik egzenterasyon için uygun adaylardır (94). Nüks hastalık: Erken evre endometrium kanseri nedeniyle tedavi edilen hastaların yaklaşık dörtte birinde hastalık nüksü meydana gelmektedir. Nükslerin dağılımı yapılan primer tedaviyle uyumludur. 36

Sadece cerrahi uygulanan grupta nüks pelviste meydana gelmekte iken radyoterapi ve cerrahi ile tedavi edilen hastalarda uzak metastazlar ortaya çıkmaktadır. Pelvis dışı metastazlar en çok akciğer, abdomen, lenf nodları, karaciğer, beyin ve kemikte gelişir. Genel ifadeyle vajen nüksü, pelvik nüksten; pelvik nüks ise uzak metastazdan daha iyi prognoza sahiptir. İyi diferansiye tümörler ve geç nüks gelişen hastalarda da prognoz daha iyidir. Nüks endometrium kanserinde bazı hastalar relaparotomiden fayda görebilir. Önceden radyoterapi almamış pelvis ve vajen nüksü meydana gelmiş hastalarda brakiterapi tercih edilmelidir. Sadece vajinal stumph ta olan ve 2 cm nin üzerindeki nükslerde cerrahi kontrolde etkilidir. Bu şekilde cerrahi uygulanacak hastalarda lenfatiklerin palpasyonu ve üst batın inspeksiyonu ve örneklemesi prosedüre eklenebilir. Pelviste 2 cm nin üzerinde tümörü bulunan ve CA 125 düzeyi yüksek olan hastalarda uzak metastaz riski belirgin olarak artmıştır (95). Işınlama sonrası izole santral pelvik nüks nadirdir. Bu tip nüksü olan hastalarda eğer metastaz bulgusu yoksa pelvik egzenterasyon düşünülebilir. Fakat gizli pelvis dışı metastazların sıklığı nedeniyle bu genellikle uygulanamaz. Endometrial kanserde ilk cerrahi tedavi sonrası izole lokal ve bölgesel nüksü olan hastalarda radyoterapi endikedir. En iyi sonuçlar eksternal ışınlamayı takiben brakiterapi ile sağlanmaktadır. Pelvise sınırlı ve tümör yükü az olan hastalarda sonuçlar daha iyidir (96). Metastatik endometrium kanserinde progestin deriveleri 1961 den beri kullanılmaktadır (97). Objektif cevap %11 ile %35 arasında değişmektedir (98). Metastatik endometrium kanserinin progestin tedavisine cevabı pek çok değişkenden etkilenmektedir. İyi farklılaşmış tümörlerde cevap daha iyidir. Progesteron ve östrojen reseptörü pozitif hastalarda beklendiği gibi cevap belirgin olarak daha iyidir. Geç gelişen 37

nükslerde cevap daha iyidir. Tamoksifen östrojen benzeri etkileri de olan steroid yapıda olmayan antiöstrojenik bir ajandır. Metastatik endometrium kanserinde östradiolün reseptörlerine bağlanmasını engelleyerek progesteron reseptörü sayısının artmasına neden olduğu için etkili olabilmektedir. 20-40 mg/gün dozlarında genel cevap oranı %22 dir (99). Daha çok düşük grade li, hormon reseptörü pozitif ve progesteron tedavisine cevap alınan hastalarda etkili olmaktadır. Tamoksifen, progesteron reseptörlerinin down regülasyonunu engelleyememektedir. Progestinler özellikle lokalize olmayan ve reseptör pozitif hastalarda uygun ve önerilen tedavi şeklidir. Megestrol asetat 160 mg/gün veya Medroksiprogesteron asetat 150-300 mg/gün dozunda 2-3 ay süreyle kullanılır. Remisyon yada plato fazında bulunan hastalarda tedavi sürdürülür. Eğer progestinlere kontrendikasyon var ise 40 mg/gün dozunda Tamoksifen başlanır. Hormonoterapiye cevap alınamayan hastalarda kemoterapi denenmelidir. Bazı kemoterapi ajanları veya rejimleri ile cevap yada remisyon elde edilmesi mümkün olmakla birlikte; cevap ve sağkalım süreleri oldukça kısadır. Bu nedenle tüm sitotoksik tedaviler palyatif olarak değerlendirilmelidir (99, 100). En etkili ajanlar Doksorubisin ve platin bileşikleridir. Doksorubisin 50-60 mg/m² dozunda üç haftada bir uygulanması ile yaklaşık %25, Sisplatin 50-60 mg/m² üç haftada bir uygulanması ile %21, Karboplatin 350-400 mg/m² dozunda haftalık uygulamalar ile %24 cevap alınabilmektedir. Alkilleyici ajanlar ile de cevap alınabilmektedir. Cevapların büyük çoğunluğu kısmidir. Medyan sağkalım oranı 4 ile 8 ay arasında değişmektedir. Doksorubisin + Sisplatin yada Siklofosfamid + Doksorubisin + 38