Heterozigot FVL sonucu oluflan APC direnci G20210A protrombin gen mutasyonu Homosistein yüksekli i

.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s. 175-183 Trombofilide Tedavi Uz. Dr. Cem Ar Kanda p ht laflma e iliminin artmas anlam na gelen trombofilinin etyolojisi, tan s ve genel tedavi prensipleri hakk nda kitab n daha önceki bölümlerinde etrafl ca bilgi verilmifltir. Bu bölümde ise trombofiliye yol açan genetik faktörlerin varl nda tromboz tedavisine yaklafl m tart fl lacakt r. Tromboza e ilim yaratan en önemli genetik risk faktörleri klinik olarak basitçe iki grupta incelenebilir (Tablo 1). 1 1. Nadir rastlan lan ama trombojenik potansiyelleri yüksek genetik bozukluklar: Do al antikoagülanlarda görülen eksiklikler veya fonksiyon bozukluklar (antitrombin, protein C, protein S eksiklikleri) Homozigot Faktör V Leiden (FVL) sonucu oluflan aktive protein C (APC) direnci 2. S k rastlan lan ancak trombojenik potansiyelleri düflük genetik bozukluklar: Heterozigot FVL sonucu oluflan APC direnci G20210A protrombin gen mutasyonu Homosistein yüksekli i Tablo 1. VTE oluflumunda lk VTE ata nda Ailesel relatif risk s kl k (%) trombofili (%) Antitrombin Eksikli i 25 1 3 Protein C Eksikli i 10 3 5 FVLeiden (homozigot) 50 1.5 FVLeiden (heterozigot) 4 7-20 50 Protrombin G20210A 2.5 5 20 175

Cem Ar Bu genetik bozukluklar venöz tromboemboliye (VTE) neden olan ba ms z birer risk faktörü olarak tan mlanm fl olmalar na karfl n tek bafllar na tromboza yol açt klar söylenemez. Nitekim trombofilik mutasyonlar tafl d gösterilen sa l kl bireylerin ço unda tromboz oluflmad gibi ilk kez VTE geliflen hastalar n da ancak %50 sinde bilinen kal tsal faktörleri saptamak mümkün olmaktad r. 2,3 Bu nedenle VTE de tedavi yaklafl m n belirlerken trombofilik genetik bozukluklar kadar olaya zemin haz rlayan di er trombojenik flartlar da göz önüne al nmal d r. Özellikle genç yaflta ortaya ç kan, tekrarlay c karakter gösteren idyopatik tromboemboliler, ailede tromboz öyküsü ve atipik lokalizasyonda (serebral sinüs, kar n ve kol venleri) görülen VTE, genetik trombofilik bozukluklar n altta yatabilece ini akla getirmelidir. 4 VTE de uygulanan antikoagülan tedavinin genel hedefleri trombofili için de geçerlidir (Tablo 2). 5 Ancak trombofilide tedavinin dozu, süresi ve birincil koruma konular nda merkezler aras nda görüfl ayr l klar devam etmektedir. Bu durum k smen trombofilik bozukluklar n nadir olmas sebebiyle yeterli say da prospektif çal flma bulunmamas ndan kaynaklanmaktad r. Tablo 2. VTE de Antikoagülan Tedavinin Genel Hedefleri 1.Akut VTE de bulgu ve belirtilerin giderilmesi 2. Trombüsün distal venlerden proksimale ilerleyerek pulmoner emboliye yol açmas n n engellenmesi 3.VTE nin tekrar etmesinin önlenmesi (ikincil koruma) 4.Posttrombotik sendrom gelifliminin engellenmesi 5 Bilinen trombojenik flartlar n varl nda VTE geliflme riskinin azalt lmas (birincil koruma) Tedavi süresi, dozu ve özellikleri olgular n ço unda sadece anamnez ve hastan n klini inden elde edilen verilerle belirlenebilir (Tablo 3). Bu konuda literatür destekli oluflturulmufl tedavi k lavuzlar temel al nmal d r. Ancak karar aflamas nda tedaviden beklenen yarar kadar yol açt komplikasyonlar da göz ard edilmeden her hasta için bir yarar-zarar bilançosu oluflturulmal ve tedavi kiflisellefltirilmelidir. LK VTE ATA ININ TEDAV S Herediter trombofili varl nda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisi herhangi bir VTE olgusunun tedavisinden farkl olmamal d r. 6 Genellikle standart veya düflük molekül a rl kl heparin ile tedavi bafl- 176

Trombofilide Tedavi Tablo 3. VTE tedavisinde belirleyici sorular 1.VTE ye yol açan altta yatan kolaylaflt r c /tetikleyici bir neden var m? Ameliyat, travma, immobilizasyon, gebelik, kanser, v.b. 2. diyopatik VTE mi? Kan tlanabilir geçici ve/veya kal c risk faktörlerinin (genetik trombofili dahil) olmad durumlar 3. VTE tekrarlay c bir karakter gösteriyor mu? 4. Hastada ciddi kanama riski var m? lan r. Aksi gerekmedikçe 3-5 gün içinde hedef INR 2-3 olacak flekilde oral antikoagülana geçilir. Do al antikoagülan eksikli inin efllik etti i düflünülen tromboembolik olaylarda standart tedaviden farkl uygulamalar n gerekti ini gösteren yeterli ve kan ta dayal çal flma yoktur. Her ne kadar AT eksikli inde, heparin direnci ve trombüs progresyonu gibi potansiyel risklerden bahsedilse de retrospektif çal flmalar bu durumlar n klinik uygulamada nadir görüldü ünü göstermifltir. 7 Ancak nadir de olsa baz AT eksikli i olgular heparine direnç gösterip tedavide çok yüksek dozlarda heparin kullan m gerektirirler. Bu durum k smen heparin tedavisinin serum AT düzeyinde mevcut eksikli e ek olarak yaklafl k %30 civar nda azaltmas yla aç klanabilir. Antithrombin konsantrelerinin AT eksikli i olan hastalar n akut VTE tedavisinde güvenilir ve etkili bir flekilde kullan labilece i gösterilmifltir. 8 Fakat antitrombin konsantrelerinin heparinin yerini alabilece ine veya heparini tamamlay c bir tedavi olarak kullan labilece ine dair yap lm fl kontrollü ve genifl çapl çal flmalar yoktur. 9 Antitrombin konsantreleri, ciddi, yaflam tehdit edici trombozlar n varl nda, bilinen uygulamalarla yeterli antikoagülasyonun sa lanamamas veya yeterli antikoagülasyona ra men VTE tekrarlamas durumlar nda kullan lmas önerilmektedir. 10 Antitrombin konsantreleri havuzlanm fl insan plazmas ndan veya rekombinan DNA teknolojisi ile elde edilmektedir. Eriflkinlerde 1 ünite antitrombin konsantresi plazma AT düzeyini kilogram bafl na yaklafl k %1.4 - %2.7 yükseltir. Yeterli antikoagülasyon için AT düzeyinin tedavi boyunca > %80 olmas na dikkat edilmelidir. lk dozun %60 n 24 saatte bir uygulayarak idame sa lan r. 11 Akut VTE nedeniyle heparin kullanmakta olan hastalarda önerilen plazma AT düzeylerine ulaflmak için daha yüksek doz antitrombin takviyesi gerektirebilir. AT nin biyolojik yar ömrü 2.8-4.8 gün olarak bulunmufltur. Protein C ve S eksikli inde warfarin kullan m sonucu oluflabilece i bildirilen cilt nekrozlar n n da oral antikoagülan öncesi yeterli heparinizasyon ya- 177

Cem Ar p lmam fl hastalarda olufltu u gözlenmifltir. 6 Protein C eksikli i ve beraberinde warfarine ba l cilt nekrozu hikayesi olan hastalar n tekrar VTE geliflti inde oral antikoagülanlarla baflar yla tedavi edildi ine dair yay nlar mevcuttur. Bu gibi olgularda stabil antikoagülasyon sa lan ncaya kadar taze donmufl plazma veya protein C konsantreleri fleklinde uygulanacak protein C replasman cilt nekrozlar n n tekrar etmesini engelleyebilir. 11 Protein C, S veya AT eksikli i oldu u bilinen hastalarda VTE geliflti inde bu hastalar n normalden daha yo un tedavi edilmeleri gerekti ine dair bir veri yoktur. Bu nedenle do al antikoagülanlar n eksikli i ile beraber geliflmifl bir akut VTE nin tedavisinde INR yi 2-3 aras nda tutmak yeterlidir. Ancak tedavi alt nda trombozlar n tekrar etti i durumlarda daha yüksek INR de erleri kanama riski do rultusunda hedeflenebilir. Retrospektif çal flmalardan elde edilen bilgilere göre en s k rastlan lan kal tsal trombofililer olan heterozigot FVL ve protrombin G20210A mutasyonlar n n varl nda geliflen VTE tedavisinde hedef INR 2-3 aras nda tutulmas yeterli olmaktad r. ANT KOAGÜLAN TEDAV N N SÜRES lk idyopatik VTE ata sonras antikoagülan tedavi genellikle 6 ay kadar sürdürülür. Daha k sa süreli antikoagülasyon distal ven trombozlar nda veya geçici risk faktörlerinin (cerrahi, immobilizasyon) varl nda uygulanabilir. Kanser veya bilinen yüksek riskli kal tsal defektlerin varl nda (Tip I veya II AT eksikli i veya efl zamanl birden fazla kal tsal defekt) antikoagülasyonun 12 aydan daha uzun süreli verilmesi önerilmektedir. 12 Herediter Trombofilide Antikoagülasyonun Süresi Heterozigot FV Leiden: FV geninde meydana gelen heterozigot bir mutasyon sonucu aktive protein C faktör V i parçalayamaz ve hiperkoagülabiliteye neden olur. Her ne kadar yap lan ilk çal flmalar heterozigot FV Leiden mutasyonu gösterenlerde VTE riskinin artt n iddia etse de daha sonra yap lan genifl çapl çal flmalarda bu kan tlanamam flt r. 13,14 Heterozigot FV Leiden mutasyonu tek bafl na daha uzun süreli antikoagülasyon gerektirecek düzeyde bir risk faktörü olarak kabul edilmemektedir ve bu mutasyonun varl nda VTE tedavisi genel tedavi prensipleri çerçevesinde de erlendirilmelidir. 1,12 Protrombin G20210A gen mutasyonu: PT G20210A gen mutasyonu zemininde geliflen ilk VTE ata sonras rekürens s kl normalden farkl bulunmam flt r. Bu nedenle antikoakülasyon standart sürede uygulanmal d r. 15 PT G20210A ve heterozigot FVL kombine defektleri: Her iki gen mutasyonunu birlikte gösteren hasta popülasyonu nadir bulundu undan bu grup hakk nda yeterli ve güvenilir sonuçlara ulaflmak güçtür. De Stefano ve ark lar n n retrospektif çal flmas nda kombine mutasyon gösteren hastalarda rekürens, idyopa- 178

Trombofilide Tedavi tik VTE olgular na göre 2.6 kat fazla bulunmufltur. 14 Bu hasta grubunun daha uzun süreli bir antikoagülasyonu hak edip etmedi i konusu tart flmal d r. Tedavi süresine hasta baz nda de erlendirme yaparak karar verilmesini öneren yazarlar oldu u gibi direkt 12 ay ve üzeri tedavi öneren merkezler de mevcuttur. 1,12,16 Homozigot Faktör V Leiden: Nadir görülen bu mutasyona ait tedavi önerileri de tart flmal d r. Rintelen ve ark lar FVL mutasyonu gösteren hastalarda artm fl VTE rekürens riski gösterememifllerdir. 17 Ancak homozigot FVL mutasyonu bulunanlarda tromboz tekrar etme riskinin daha yüksek oldu unu savunan çal flmalar da mevcuttur. 18 Bu hastalarda APC direncinin belirgin olmas baz yazarlar, kombine defektlerde oldu u gibi bir y l aflan süreyle antikoagülasyon verilmesini önermeye itmifltir. 1 Do al Antikoagülan Eksiklikleri: Protein C, S ve AT eksikli i bulunan hastalarda VTE tekrar etme riski ile ilgili prospektif güvenilir veri yoktur. Retrospektif bir çal flmada bu eksikliklerden birinin bulunmas antikoagülasyonun kesilmesinden sonra ilk y l içinde %10 luk VTE tekrar etme kümülatif s kl ile iliflkilendirilmifltir. lk befl y l için bu oran %23 olarak hesaplanm flt r. 19 VTE tedavisi ile ilgilenen merkezlerden ço u heterozigot AT eksikli inde ömür boyu antikogülasyon önermektedir. Protein C ve S eksikliklerinde tedavinin süresi hasta baz nda de erlendirilmelidir. 20 Hiperhomosisteinemi: Hiperhomosistenemi herediter (sistationin sentetaz veya metiltetrahidrofolat redüktaz enziminde defekt) veya edinsel (folat veya vit B12 eksikli i) olarak geliflebilir. Hem arteryel hem de venöz tromboz nedenidir. Bir prospektif çal flmada hiperhomosisteneminin idyopatik VTE li hastalarda antikoagülan tedavinin kesilmesini takiben VTE tekrar etme riskini 2.7 kat artt rd saptanm flt r. 21 Bu bulgunun tedaviye etkisi netlik kazanmam flt r. Belli durumlar d fl nda herediter trombofilide antikoagülasyonun süresi 6-12 ay ile s n rl d r. Mevcut veriler fl nda daha uzun süreli antikoagülasyon gerektiren yüksek risk gruplar Tablo 4 te özetlenmifltir. 22 Tablo 4. Ömür boyu antikoagülasyon önerilen yüksek riskli hasta grubu 1. ki veya daha fazla tekrar eden spontan trombozlar 2. AT eksikli i veya antifosfolipid sendromu varl nda geliflen ilk spontan VTE sonras 3. Hayati tehlike yaratan ilk spontan tromboz sonras (ciddi pulmoner emboli, serebral, mezenterik veya portal ven trombozu) 4. Beklenmedik lokalizasyonlarda oluflan spontan VTE (mezenteri veya serebral ven trombozu) 5. Birden fazla trombofilik genetik bozuklu un varl nda geliflen spontan VTE 179

Cem Ar TEKRAR EDEN VTE DE TEDAV VTE tekrar tedavi kesildikten sonra gerçekleflmiflse ilk atak gibi heparin ile bafllay p hedef INR 2-3 aras nda olacak flekilde oral antikoagülasyona devam etmek yeterlidir. VTE tekrar tedavi alt nda oluflmufl ise INR hedefi 3-4 aras na yükseltilmelidir. Genellikle 2 veya daha çok VTE ata geçiren hastalarda antikoagülasyonun ömür boyu yap lmas önerilmektedir. 1,5,12 SONUÇ Herediter trombofili saptanan hastalarda akut VTE epizodunun normalden farkl yo unlukta tedavi edilmesi gerekti ini gösterir veri yoktur. Herediter trombofilili hastalarda antikoagülan tedavinin süresi (ikincil koruma) tespit edilen genetik bozukluktan çok efllik eden risk faktörünün geçici veya kal c oldu una ba l d r. Ancak trombojenitesinin yüksek oldu u gösterilmifl baz trombofilik durumlarda (kombine herediter defektler, homozigot FVL, antitrombin eksikli i..) tedavi süresi hasta baz nda de erlendirilerek uzun tutulabilir. Antikoagülasyonun kesilmesini takip eden dönemde görülen VTE tekrarlar nda ömür boyu (en az ndan > 4 y l) tedavi endikedir. Kanama riski mutlaka göz önüne al nmal d r. Antikoagülan tedavi alt nda görülen VTE tekrarlar nda INR aral 3-4 aras na çekilmelidir. TROMBOF L DE PR MER PROF LAKS VTE geçirmifl tüm hastalar herediter trombofili mevcut olsun ya da olmas n artm fl tromboz riski bulunan dönemlerde (cerrahi giriflim, travma, alç veya immobilizasyon) k sa süreli tromboprofilaksiye al nmal d r. 12 VTE geçirmifl bir hastan n herediter trombofili saptanm fl ancak asemptomatik yak nlar da tromboz riski yüksek dönemlerde k sa süreli antikoagülasyon ile korumaya al nmal d r. 12 TROMBOF L DE PER PARTUM VTE PROF LAKS VE TEDAV S VTE geliflmifl ülkelerde maternal mortalitenin en önde gelen sebebidir. Gebelik ile iliflkili VTE s kl her 10000 do umda 2-9 aras nda bildirilmifltir. 20 Genellikle do um sonras daha s k rastlanmaktad r. Gebelik ile iliflkili oluflmufl VTE olgular n n %60 nda ileri yafl (>35), yüksek do um say s (>4), immobilite, obezite, efllik eden kronik hastal k ve sezaryen gibi trombotik riski artt ran 180

Trombofilide Tedavi edinsel faktörlerin varl saptanm flt r. 23 Trombofilik bozukluklar n gebeli e efllik etmesi durumunda VTE artan riskinden bahseden az say da güvenilir çal flma vard r. McColl ve arkadafllar n n yaz s nda gebelik ve tip I antitrombin eksikli i durumunda VTE oluflma olasl % 35 olarak hesaplanm flt r. Prot C ve S de bu olas l k düflük olarak bulunmufltur. Gebelik döneminde VTE hikayesi olan hastalarda Faktör V Leiden prevalans % 10-15 olarak tahmin edilmektedir. Trombofilik gebeleri VTE aç s ndan 3 farkl risk grubunda incelemek mümkündür: Yüksek risk: 1. Uzun süreli antikoagülan korumas alt nda olan hastalar, 2. VTE geçirip geçirmedi ine bak lmaks z n tip I veya tip II AT eksikli i bulunan hastalar Orta dereceli risk: 1. Bilinen trombofilik defekti ve geçirilmifl VTE hikayesi olan ancak halihaz rda antikoagülan kullanmayan hastalar, 2. dyopatik VTE hikayesi olup antikoagülan tedavisi tamamlanarak kesilmifl olan hastalar, 3. Kendisi VTE geçirmemifl ancak ailesinde kan tlanm fl VTE hikayesi olan ve bu nedenle yap lan taramalarda heterozigot protein C, homozigor FV Leiden/protrombin 20210A veya tip I, II AT eksikli i d fl nda kombine trombofilikj defekt saptanan hastalar, Düflük risk: 1. Ailede VTE hikayesi olamas sebebiyle taranm fl ve heterozigot protein S, heterozigot FV Leiden veya heterozigot protrombin 20210 saptanm fl hastalar, 2. Geçici risk faktörleri varl nda geçirilmifl VTE hikayesi olan hastalar Tedavi Yaklafl m VTE riski bulunan kad nlara gebelikleri ve takip eden 6-12 hafta boyunca varis çorab giymeleri önerilmektedir. VTE oluflma riski aç s ndan önerilen antikoagülan profilaksisi Tablo 5 te özetlenmifltir. Teratojenik etkileri nedeniyle gebelikte warfarin kullan lmas önerilmemektedir. Bu nedenle gebelik öncesi warfarin kullanmakta olan hastalar n gebelik tespit edildi inde (erken dönemde) veya planlanan döllenme (konsepsiyon) öncesinde oral antikoagülandan standart heparin veya DMAH e geçilmesi gerekir. VTE aç s ndan yüksek ve orta dereceli risk varl nda antikoagülasyona gebelik ile birlikte bafllanmal d r. 181

Cem Ar Tablo 5. Yüksek Risk LMWH her 12 satte bir 75 Xa ü/ kg, sc (amaç enjeksiyon sonras 3.saatte plazma pik anti Xa aktivitesinin 0.35-0.5 ü/ml olmas ) SH- her 8-12 saatte bir enjeksiyondan 4 saat sonra ölçülen aptt yi normalin 1.5 kat yapacak veya plazma antixa aktivitesini 0.35-0.7 ü/ml aras nda tutacak dozda, sc Pratik olarak dalteparin 200ü/kg ü her 24 saatte bir, sc Enoksiparin 1mg/kg her 12 saatte bir, sc LMWH kullan ld nda 12 saatte bir yap lmas gebelikte artan heparin klirensi nedeniyle daha uygundur. Heparin tedavisi öncesi ve 4-8. günler aras trombosit say m yapt r lmas önerilir. Anti Xa aktivitesi tedavinin ilk ay nda ve daha sonra 4-6 haftada bir kontrol edilir. Orta dereceli risk Dalteparin 5000 ü her 24 saatte bir sc Enoksiparin 40 mg/gün sc 7500 ü SH 8-12 saatte bir sc Heparin tedavisi öncesi ve 4-8. günler aras trombosit say m yapt r lmas önerilir. Anti Xa aktivitesi rutin olarak bak lmas önerilmez. Düflük risk Bu hasta grubunda ek edinsel trombotik risk faktörü yok ise antikoagülasyon sadece postpartum dönemde önerilmektedir Warfarin postpartum 4-6 hafta süre ile (INR 2-3 aras nda olacak flekilde) Do umdan 12 saat önce antikoagülasyonun kesilmesi ve tedaviden 12 saat sonra hastan n tercihine göre ya heparin olarak yada warfarine geçilecek flekilde yeniden bafllanarak 4-6 hafta daha sürdürülmesi önerilmektedir. Heparin ve warfarinin süte geçifli k s tl oldu undan annelerin antikoagülasyon al rken süt vermelerinde bir sak nca olmad vurgulanmal d r. Do um trombofilik bir hastada esnas nda ortaya ç kan VTE nin tedavisinin normal bir gebedeki VTE tedavisinden fark yoktur. Tedavi dozunda heparin ile tedavi gebelik boyunca sürdürülür. Tedavinin do um sonras 6-12 hafta daha, toplamda da en az 6 ay olacak flekilde devam sa lanmal d r. KAYNAKLAR 1. Schmidt B, Schellog S. Thrombophile Störungen bei venöser Thromboembolie. Med Klin 2003; 98: 133-139. 2. Heit JA, O Fallon WM, Petterson TM, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med 2002; 162: 1245-1248. 3. Schafer AI. Venous Thrombosis as a chronic disease. N Eng J Med 1999; 340: 955-956. 4. Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism. Vasc Med 2001; 1:7-25. 5. Couturaud F, Kearon C. Treatment of deep vein thrombosis. Vasc Med 2001; 1:43-54. 6. Walker ID, Greaves M, Preston FE, et al (Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology). Guideline: Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001; 114:512-528. 7. Schulman S, Tengborn L. Treatment of venous thromboembolism in patients with congenital deficiency of an- 182

Trombofilide Tedavi tithrombin III. Thromb Haemos 1993; 68: 634-636 8. Menache D, O Malley JP, Schorr JB, et al. Evaluation of the safety, recovery, half-life, and clinical efficacy of antithrombin III (human) in patients with hereditary antithrombin III deficiency. Blood 1990; 75:33-39. 9. Schulman S, Tengborn L. Treatment of venous thromboembolism in patients with congenital deficiency of antithrombin III. Thromb Haemost 1992; 68: 628-783. 10. Bucur SZ, Levy JH, Despotis GJ, et al. Uses of antithrombin III concentrate in congenital and acquired deficiency states. Transfusion 1998, 38: 481-498. 11. Zauber NP, Stark MW. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and a history of warfarin necrosis. Ann Int Med 1986; 104:659-660. 12. Dalen ED, Hirsch J, Guyatt GH, et al. Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119 Suppl 1. 13. Simioni P, Prandoni P, Lensing AWA, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506 > Gln mutation in the gene for factor VN Eng J Med 1997; 336: 399-403. 14. DeStefano V, Martinelli I, Mannucci PM, et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N Eng J Med 1999; 341: 801-806. 15. Eichinger S, Minar S, Hirschl M, et al. The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients with the G20210A transition in the prothrombin gene. Thromb Haemost 1999; 81: 14-17. 16. Makris M, Rosendaal FR, Preston FE. Familial thrombophilia: Genetic risk factors and management. J Int Med 1997; 242: 9-15. 17. Barrit DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism:a controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-1312. 18. Lindmarker P, Schulman S, Sten-Linder M, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in carriers and non-carriers of the G1691A allele in the coagulation factor V gene and the G20210A allele in the prothrombin gene. Thromb Haemost 1999; 81: 684-689. 19. Van den Belt AGM, Sanson BJ, SimioniP, et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia. Arch Intern Med 1997; 157: 2227-2232. 20. Bauer KA. Management of thrombophilia. Thromb Haemost 2003; 1:1429-1434. 21. Eichinger S, Stumpflen A, Hirschl M, et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998; 80: 566-569. 22. Bauer K. The thrombophilias: well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications. Ann Intern Med 2001; 135: 367-373. 23. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, et al. Risk factors for pregnancy-associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 78: 1183-1188. 183