YAŞA BAĞLI MAKULA DEJENERASYONUNDA İNTRAVİTREAL BEVACİZUMAB TEDAVİSİ

T.C. HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ GÖZ HASTALIKLARI BÖLÜMÜ Tez Yöneticisi Doç.Dr. Feyza ÖNDER YAŞA BAĞLI MAKULA DEJENERASYONUNDA İNTRAVİTREAL BEVACİZUMAB TEDAVİSİ UZMANLIK TEZİ DR. UMUT ŞAHİN İSTANBUL 2009 I

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimimdeki katkılarından dolayı klinik şefimiz saygıdeğer hocam Doç.Dr. Feyza Önder e, tez çalışmamda yardım ve desteğini esirgemeyen Op. Dr. Nur Ayrancıoğlu na, beraber çalıştığım kliniğimizin değerli tüm uzmanlarına, asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline, hayatımın tüm safhalarında olduğu gibi asistanlık eğitimim boyunca yanımda olan ve desteklerini benden esirgemeyen aileme sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. II

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... II KISALTMALAR... IV GİRİŞ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 GEREÇ VE YÖNTEM... 27 BULGULAR... 30 TARTIŞMA... 49 SONUÇLAR... 55 ÖZET... 57 KAYNAKLAR... 59 III

KISALTMALAR BLD : Bazal Laminar Depozit BM : Basal Membran ECM : Extracellular Matrix EGF : Epidermal Growth Factor EIDGK: : En iyi düzeltilmiş görme keskinliği ETDRS : Early Treatment Diabetik Retinopaty Study FAZ: Foveal avasküler zon FDA: Amerikan besin ve ilaç idaresi FFA : Fundus Floresein Anjiografi FDT : Fotodinamik Tedavi FGF: Fibroblast büyüme faktörü GCSF: : Granülosit koloni uyaran faktör HGF: Hepatosit büyüme faktörü ICGA : Indosiyanin Green Anjiografi IL-8 : Interlökin 8 IVB: İntravitreal Bevacizumab IVTA : Intravitreal Triamcinolone KNV : Koroidal neovaskülarizasyon LFK: Lazer fotokoagulasyon LogMAR : Minimum Rezolusyon Açısının Logaritması IV

MMP : Matriks Metalloproteinase NSAID: Nonsteroid anti inflamatuar ilaç OCT : Optik Koherens Tomografi PDGF : Platelet Derived Growth Factor PED : Pigment Epitel Dekolmanı PEDF : Pigment Epithelium Derived Factor PGF: Plasental büyüme faktörü RPE : Retina Pigment Epiteli SFK: Santral fovea kalınlığı TGF- α : Transforming Growth Factor α TGF- β: Transforming Growth Factor β TNF- α : Tumor Necrosis Factor - α tpa : Tissue Plazminogen Activator TTT : Transpupiller Termoterapi upa : Urokinase Plazminogen Activator VEGF Trap : Vascular Endothelial Growth Factor Trap VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor VKI : Vücut Kitle indeksi YBMD : Yaşa Bağlı Makula Degeneresansı μm : Mikrometre V

GİRİŞ Gelişmiş ülkelerde ortalama yaşam süresinin uzaması ile birlikte YBMD kalıcı görme kaybı nedenleri arasında hızla yükselmiş ve 65 yaş üzerinde santral görme kaybının ve legal körlüğün en sık sebebi haline gelmiştir. 1,2 Özellikle gelişmiş toplumlarda yaşlı nüfusun artması nedeniyle YBMD insidansı artış göstermekte ve bu da günümüzde önemli bir toplum sağlığı sorunu oluşturmaktadır. Yapılan topluma dayalı çalışmalarda YBMD prevalansı %1.2-%1.7 arasında bildirilmiştir 3,4. Bununla beraber 75 yaş üzeri hastalarda sıklık %7.8 e kadar çıkmaktadır 4. YBMD nonneovasküler (kuru veya atrofik), neovasküler form (yaş veya eksudatif) olmak üzere iki gruba ayrılabilir. Nonneovasküler form drusen ve jeografik atrofi, atrofinin nonjeografik alanları ve makulada fokal hiperpigmentasyon alanları gibi retina pigment epitelinin (RPE) anomalilerini içerirken, ciddi görme kaybıyla giden olguların çoğunu içeren neovasküler formda koroidal neovaskülarizasyon (KNV) gelişimi ve RPE nin seröz veya hemorajik dekolmanı ve fibrovasküler diskiform skar ile karakterizedir. 5 Neovasküler YBMD tüm olguların ancak %10 unu oluşturmakla birlikte yasal körlüklerin %80 inden sorumludur. 6,7 On beş yıl içinde hastalık prevalansının ikiye katlanacağı öngörülmektedir. 8,9 KNV nin yerleşimi, büyüklüğü ve fundus floresein anjiyografideki (FFA) karakteristikleri prognoz ve tedavi alternatifleri açısından son derece önemlidir. FFA bulguları açısından lezyonlar klasik, baskın klasik, minimal klasik veya gizli olarak sınıflandırılırken, yerleşim açısından ise ekstrafoveal, jukstafoveal ve subfoveal olarak ayrılmaktadır 10,11 Bu derece ilerleyici seyreden neovasküler form YBMD de birçok tedavi seçeneği denenmektedir. Bunlardan başlıcaları randomize klinik çalışmalarda etkin tedavi yöntemleri olarak gösterilen termal lazer fotokoagulasyon ve fotodinamik tedavidir. 12,13 Laser fotokoagülasyon tedavisi, var olan lezyonun yerleşimine ve boyutuna göre değişmekle birlikte hastaların yaklaşık %15 inde etkili bir yöntemdir. 14-15,16 Ancak laser fotokoagülasyon, en sık rastlanan lezyon tipi olan subfoveal lezyonlarda uygulandığında geri dönüşsüz fotoreseptör hasarına neden olarak santral skotom ile sonuçlanabilmektedir. 15 Fotodinamik tedavi ise retina tabakalarını hasarlamadan koroidal neovaskülarizasyonu tıkayarak görme keskinliğinde stabilizasyon sağlayabilmektedir. 17 1

Son dönemlerde YBMD nin patofizyolojisinde yeni damar oluşumuna yol açan faktörlerin önemli rol oynadığı bilgisine dayanarak anjiogenezi bloke etme fikri ortaya atılmıştır. 18 Bu düşünce ile anjiogenezi bloke eden farmakolojik ajanlardan steroidler, steroid deriveleri ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) inhibitörleri klinik çalışmalar çerçevesinde tedavide kullanılmaya başlanmıştır. Anti- VEGF ilaçlardan pegaptanib, bevacizumab ve ranibizumab koroidal neovaskülarizasyonlu YBMD hastalarında intravitreal yolla uygulanmaktadır. Diğer intravitreal anti-vegf ilaçlara göre hem daha ucuz hem de daha uzun etki süresinin olması hem de lokal ya da sistemik toksik etkilerinin gözlenmemesi intravitreal bevacizumab (İVB) tedavisinin en önemli avantajıdır. 19,20,21 Bu çalışmada koroidal neovaskülarizasyonlu YBMD hastalarında intravitreal bevacizumab uygulamasının etkinliğinin belirlenmesi amaçlanmıştır. 2

GENEL BİLGİLER 2.1 Makulanın anatomisi Temporal damar yaylarıyla sınırlanan, foveayı çevreleyen ve horizontal çapı 5.5mm olan santral retina alanı makula olarak tanımlanmıştır. 22 Histolojik olarak ksantofil pigmenti taşır ve periferik retinadan farklı olarak bu gölgede ganglion hücrelerinin birden fazla nükleus katmanı bulunmaktadır. Fovea: Makulanın merkezindeki fovea, göz küresinin optik ekseni üzerinde, optik sinir başı merkezinden 4.0 mm temporal ve 0.8 mm aşağıda yer alan 1.5 mm çapındaki bölgedir. Foveada 2. ve 3. nöronların yana itilmesine bağlı olarak 22 derecelik bir girinti oluşur (clivus). Bu bölgede retina kalınlığı 0.25 mm kadardır. Fovea kenarı biyomikroskopik olarak iç limitan membranın oluşturduğu halka şeklinde refle gözlenir. Foveola: 350 μm çaplı ve 150 μm kalınlığında yalnız konilerin yer aldığı fovea çukurluğudur.avasküler fovea kapillerlerin oluşturduğu bir halka ile çevrelenir.bu damarlar iç nükleer tabaka düzeyindedir ve 250-600 μm genişliğindeki avasküler zonu oluşturur.foveola merkezine umbo adı verilmektedir. Parafovea: Foveayı çevreleyen yaklaşık 0.5mm genişliğindeki alandır. Bu bölgede iç nükleer, ganglion hücre ve sinir lifi tabakası kalınlaşmıştır. Perifovea: Parafoveadan makulanın dış sınırına uzanan 1.5 mm genişliğindeki alandır. Çok sayıda ganglion hücre tabakası ve 6 tabaka bipolar hücre tabakası içerir. 2.2 Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunda Epidemiyoloji YBMD; RPE, Bruch membranı ve koriokapillarisin ilerleyici dejenerasyonu ile seyreden bir hastalıktır. Gelişmiş ülkelerde 65 yaş üzeri populasyonda santral görme kaybı ve legal körlüğün en sık sebebidir. 1,2 YBMD özellikle gelişmiş ülkelerde beklenen yaşam süresinin uzamasına bağlı olarak ciddi sosyal ve ekonomik sorun teşkil etmektedir. Prevelans: Prevalansı yaşla birlikte artmakla birlikte 55-64 yaş arası %14.4, 65-74 yaş arası %19.4,74 yaş üzerinde %28 olarak saptanmıştır. 23 Bir gözde KNV 3

varlığında diğer gözde 5 yıl içerisinde KNV gelişme riski % 50-60 civarındadır. 24 Diğer gözde; 100μ dan büyük, birleşik, foveaya yakın yerleşimli olan ve fokal hiperpigmentasyon içeren drusen, RPE değişikliği ve sistemik hipertansiyon varlığı KNV gelişme riskini anlamlı olarak arttırmaktadır. 25 İnsidans: YBMD nın insidansını belirlemek için çok az çalışma yapılmıştır. Beaver Dam Eye çalışmasında geç YBMD nin 5 yıllık insidansı tüm yaş gruplarında %0.9, 75 yaş ve üzerinde %5.4 bulunmuştur. Erken YBMD nin 5 yıllık insidansı ise 43-54 yaşları arasında %3.9, 75 yaş ve üzerinde %22.8 tespit edilmiştir. 26 2.3 Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunda Risk Faktörleri 2.3.1 Demografik Risk Faktörleri: 1)Yaş: Yaş, YBMD de kabul edilen en önemli risk faktörüdür ve yaş ilerledikçe görülme sıklığı artmaktadır. Framingham Eye çalışmasında herhangi bir evredeki YBMD prevalansı 52-64 yaş arasında %2, 65-74 yaş arasında %11 iken, 75 yaş ve üzerinde %28 bulunmuştur. 36 Diğer iki büyük epidemiyolojik çalışma olan Beaver Dam Eye ve Rotterdam çalışmalarında eksüdatif YBMD prevalansı sırasıyla 55-64 yaş arası %0.6 ve %0.1, 75 yaş ve üzerinde %7.1 ve %7.4 tespit edilmiştir. 37,38 2)Cinsiyet: Bazı çalışmalarda cinsler arasında belirli bir fark olmadığı belirtilse de, diğer birçok çalışmanın ortak noktası kadınlarda erkeklere göre hafifçe daha yüksek oranda görüldüğüdür. 27,28,29 YBMD nin özellikle 75 yaş üstü kadınlarda erkeklere göre daha sık görülmesi, kadınların nispeten daha uzun yaşaması ve menopoz sonrası östrojenin koruyucu etkisinin ortadan kalkmasına bağlanmaktadır. 30,31,32. 3)Irk-Etnik Faktörler: YBMD nin yol açtığı bilateral körlük insidansının beyazlarda, siyahlara göre daha yüksek olduğu bilinmektedir. 33 Siyahlarda YBMD bulguları, beyazlara göre çok daha düşük insidansta gözlenmektedir. 34,35 4)Sosyoekonomik Faktörler: Daha yüksek eğitim düzeyine sahip olan kişilerde, daha az sıklıkla YBMD görüldüğü gösterilmiş olsa da bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 39 Bazı çalışmalarda, eğitim düzeyi ile YBMD riskinin ters orantılı olduğu belirtilirken 40, bazı çalışmalarda ise makulopati sıklığı ile eğitim 4

düzeyi, maddi kazanç, iş durumu ve medeni hal arasında ilişki bulunmadığı gösterilmiştir. 41,42 5)Sigara: Sigara kullanımı YBMD gelişme riskini arttıran, önlenebilen bir faktör olarak kabul edilmektedir. Sigara içimine bağlı serum antioksidan seviyesi azalmakta, endotelyal hücre aktivasyonu ve lökosit adezyonu artmakta ve vazokonstürüksiyona bağlı koroid kan akımında azalma olmaktadır. Tüm bu faktörlere bağlı RPE sayısında azalma ve RPE detoksikasyon mekanizmasında bozulmaya sekonder YBMD riskinin arttığı düşünülmektedir. 43,44,45 6)Alkol kullanımı: Bazı çalışmalarda alkol ile YBMD arasında ilişki bulunamazken 46, bazılarında ilişki bulunmuştur. 47 7)Güneş Işığı Maruziyeti: İleri YBMD riskinin yaz aylarında açık havada kalma süresinin artması ile iki katına çıktığını 48, 5 ve 10 yıllık erken YBMD insidansının ve progresyonunun da güneş ışığına maruziyet ile artığını gösteren çeşitli çalışmalar mevcuttur. 49,50 8)Vücut-kitle indeksi: Vücut-kitle indeksinin (VKİ) normal oranların dışında olması ve diyette fazla miktarda doymuş yağ asidi ve kolesterolün tüketilmesi, aterosklerotik sürecin hızlanmasına ve Bruch membranının yapısının bozulmasına yol açarak YBMD riskini arttırdığına dair yayınlar mevcuttur. 51,52 9)Kardiovasküler Faktörler: Karotis arter bifurkasyon noktasında aterom plağı varlığının ileri YBMD riskini 4.5 kat; ortak karotis arterde aterom plağı varlığının ise 2 kat artırdığı gösterilmiştir. 53 Kardiovasküler hastalık YBMD ile ilişkili bulunmuştur. Yüksek kan basıncı ile YBMD arasında hafif-orta düzeyde bir ilişki olduğu ve hipertansiyonun süresinin değerlendirilmesinin gerektiği belirtilmiştir. 54 Diyabet ve hiperglisemi ile YBMD ilişkisine dair ise çok az sayıda çalışma mevcuttur. 55 10)İlaçlar: Antiasitler, NSAİD, hidroklorotiazid, tiroid hormonları, beta bloker, östrojen ve progesteronun 5 yıldan uzun kullanımı risk faktörü olarak bulunurken, statin ve aspirin kullanımının YBMD gelişim riskini azalttığı gösterilmiştir. 56 11)Genetik Faktörler: YBMD nin etiyolojik temelinde genetik ve ailesel faktörler rol oynamaktadır. Ancak kalıtımı, genetik ve çevrenin göreceli etkisi kesin olarak bilinmemektedir. YBMD riski aile öyküsü varlığında 2.4 kat, özellikle yaş tip YBMD riski 3.1 kat artmaktadır. 57 5

12) Antioksidanlar, Vitaminler, Mineraller: Askorbik asit (C vitamini), alfa-tokoferol (E vitamini) ve karotenoidler (alfa karoten, beta karoten, lutein, zeoksantin) fizyolojik özellikleri nedeniyle YBMD ile ilişkilendirilmiş olan bazı antioksidanlardır. Lutein ve zeoksantin makuler pigment ile de ilişkilidir. Çinko, selenyum, bakır ve manganez de retinanın antioksidan fonksiyonunda rol oynamaktadır. Antioksidanlar, YBMD nin önlenmesinde etkili bir rol oynayabilir. Fotoreseptör hasarı fotooksidasyon ya da serbest radikallerin yol açtığı lipid peroksidasyonundan kaynaklanmaktadır. 67 2.3.2 Oküler Risk Faktörleri: 1)Refraktif kusur:hipermetropik refraktif kusuru olanlarda daha yaygın drusen ve neovasküler YBMD olduğu saptanmıştır. 58,59 Ancak bütün çalışmalar bunu desteklememektedir. 60,61 2)İris rengi: Gözde yüksek seviyelerde melanin bulunması, melaninin antioksidan ve belki de antianjiojenik etkilerinin olması nedeniyle; ışık nedeniyle oluşan oksidatif hasara karşı koruyucu olabilir. İris renginin YBMD ile ilişkisine dair çelişkili sonuçlar mevcuttur. 62,63 3)Katarakt: YBMD ile ilişkili olduğu düşünülen bir diğer faktör de katarakttır. Kataraktın ışık hasarını önleyerek koruyucu olduğunu savunan çalışmaların 64 yanı sıra, kataraktın YBMD için herhangi bir koruyucu etkisi olmadığını bildiren yayınlar da mevcuttur. 65 Katarakt cerrahisi sonrası YBMD görülmesinin arttığı da bildirilmektedir. 66 2.4 Patogenez Bruch membranındaki ilk dejenerasyon belirtileri, bazal laminer depozitlerin (BLD; granüler elektron yoğun materyaller, pıhtılaşmış membranlar ve fibröz kollajen) RPE nin hücre plazma membranı ve onun bazal membranı arasında birikmesidir. Birçok araştırmacı bazal lineer depozitlerin, RPE kaynaklı olduğunu ve fotoreseptör hücrelerin dış segment materyallerinin RPE tarafından fagositozu ile oluştuğunu düşünmektedir. Yaşlanma ile birlikte Bruch membranının fibröz tabakalarında yer alan kollajen lifleri ve elastik fibrillerde sayıca artış ve 6

izler. 69 Bruch membranının yapısında meydana gelen değişiklikler ve anormal dizilimlerinde bozulmalar olur ve lipid içeriğinde artış görülmektedir. 68 Lipid birikimi, kendi mekanik etkisinin yanı sıra membranın geri kalan bölgelerinde de yapısal bir takım bozukluklara yol açar. Sonuçta oluşan bu değişiklikler ile RPE hücre ölümü meydana gelir. RPE hücreleri, fotoreseptör hücreleri ve koryokapillaris için esansiyel olduğundan RPE hücre ölümünü fotoreseptör ve koryokapillaris atrofisi birikintiler sonucunda makrofajların, dev hücrelerin, kompleman ve immün komplekslerin eşlik ettiği kronik bir enflamasyon ortaya çıkar. Enflamasyonun tetiklediği hipoksi ve iskemiye bağlı olarak anjiojenezisi aktive ve inhibe eden faktörler arasındaki dengenin bozulması, KNV ile sonuçlanır. KNV de anjiojenezisi inhibe eden en önemli faktör pigment epitel kaynaklı faktör (PEDF) iken, anjiojenezisi başlatan en önemli faktör VEGF dir 70,71 KNV ye ait besleyici damar Bruch membranını geçtiğinde neovasküler ağ RPE nin altında veya üzerinde yatay planda yayılmaktadır. Neovasküler lezyonların tamiri bağ dokusu ve RPE proliferasyonu ile olmakta ve sonuçta fibrotik ve kısmen vaskülarize bir skar dokusu ile üzerindeki nörosensoryel retinanın dejenerasyonu gelişmektedir. 72,73,74 2.5 Semptom ve Bulgular YBMD de en sık görülen şikâyetler, görme keskinliğinde azalma, metamorfopsi ve santral skotomdur. Diğer bulgular ise, renkli görmede azalma, ışık hassasiyeti ve azalmış kontrast hassasiyetidir. Bazı hastalar bu bulguları geç dönemde fark edebilmektedirler, özellikle hastalık tek gözde başladığı durumlarda, hasta gözündeki sorunu ancak diğer göz etkilendiğinde fark edebilmektedir. KNV nin YBMD ye bağlı olduğunu söyleyebilmek için patolojik miyopi, oküler histoplasmozis gibi diğer KNV nedenlerinin dışlanması gerekir. YBMD nonneovasküler (kuru veya atrofik), neovasküler form (yaş veya eksudatif) olmak üzere iki gruba ayrılabilir. 7

2.6 Nonneovasküler (kuru) YBMD Atrofik tip YBMD de görülen temel lezyonlar; drusen, RPE değişikliği, RPE nin coğrafik atrofisi ve fokal hiperpigmentasyonudur. Atrofik tip, YBMD nin %90 ından sorumlu iken ancak hastaların %10 da aşikâr görme azalması meydana gelir. Atrofik tip YBMD de görme azalması yıllar içinde yavaş yavaş gelişmesine karşın, atrofik tip zamanla eksüdatif tipe dönüşebilir ve ani görme azalması oluşabilir. 75 2.6.1 Drusen Almanca nodül anlamına gelen, ilk defa 1854 yılında Donders tarafından tariflenen drusen; makula içinde RPE seviyesinde yer alan, genellikle 50 yaşından büyüklerde görülen sarı-beyaz, hafifçe kabarık birikintilerdir. Drusen tipik olarak kollajen, RPE organelleri ve hücre proseslerini kapsayan ekstraselüler eozinofilik materyallerin fokal birikimidir ve RPE bazal membranı ile Bruch membranın kollajenez katı arasında yer alır. 76,77. Bugüne kadar drusenin oluşumu hakkında çok çeşitli hipotezler öne sürülmüştür fakat genellikle bu birikintilerin RPE kaynaklı olduğu düşünülmektedir 78.Histopatolojik incelemeler drusenin dağılımının koryokapilleris patternine uygunluk gösterdiğini göstermiştir. 79,80 Drusen her zaman makula dejeneresansına ilerlemez ve yalnızca normal yaşlanma bulgusu olarak kalabilir. İlerleyici formda aynı hastada zaman içerisinde farklı drusen formları oluşabilir. Hastalığın prognozunda oynadıkları rol açısından sayı, şekil ve büyüklüklerine göre sınıflandırılabilirler. Boyuta göre: 1- Küçük drusen: <63 mikron 2- Orta drusen: 63-124 mikron 3- Büyük drusen: >124 mikron Klinik görünümüne göre: Sert drusen: Bruch membranının iç yüzeyinde hyalin materyalin birikimlerinden oluşur. Çapı 63 mikrondan küçük sınırları belirgin sarı-gri renkte görülür. 8

Sert drusen kümeleri; sert drusen birikimlerinin sıkı bir şekilde bir araya gelmesi ile oluşan ve yumuşak druseni andıran lezyonlardan ibarettir.ffa ve indosiyanin yeşili anjiyografisinde(icga) erken ve geç evrede hiperfloresan olarak izlenirler. 81 Yumuşak drusen: Yumuşak drusen, 63 mikrondan büyük, sınırları belirsiz ve farklı büyüklük ve şekildedir. Genellikle birleşme ve kümeler oluşturma eğilimindedir.histopatolojik olarak diffüz bazal laminer veya bazal lineer depozitlerle birlikte RPE-Bruch membranı kompleksinde yaygın fonksiyon bozukluğunu temsil eder.ffa da gecikmiş ve hafif bir hiperfloresans gösterirler, drusenin büyüklüğü arttıkça floresansı azalır. İCGA da tüm fazlarda hipofloresandır. Yumuşak drusenin batı toplumlarında erişkinlerde görülme sıklığı % 13-20 arasında verilmektedir. Hem insidansı hem de prevelansı yaşla ilişkilidir ve KNV gelişmesi açısından büyük risk taşırlar. 82,83,84,85 Drusenin gerilemesiyle ilgili bulgular, beyazlığının artması, sınırlarının keskinleşmesi, pigment birikintilerinin oluşması ve kalsifikasyonudur. Drusenin gerilemesiyle incelmiş RPE veya fokal jeografik atrofi alanları ortaya çıkar.ffa da atrofik alanlar hiperfloresan, pigment ve kalsifikasyon hipofloresan olarak izlenir. İCGA nin erken fazında hiperfloresan olarak başlayan atrofi alanlarının bazıları anjiografi ilerledikçe tamamen hipofloresan olarak izlenirken, bazıları ise zemin koroid floresansına göre daha hiperfloresan hale geçer. Retiküler Drusen: Retiküler drusenler FFA da bulgu vermezler. Histolojik yapısı aydınlatılamamıştır.knv oluşması için yüksek risklidir. 86 Gerileyen drusen: Drusenin gerilemesi ile ortaya çıkan keskin sınırlı,beyaz, kalsifiye, pigment birikimleri ile seyreden ve bunu zamanla RPE incelmesi veya atrofisinin takip ettiği lezyonlardır. FFA da RPE atrofisi, pigment kümelerine bağlı pencere defektlerinin olduğu hiperfloresan görünümler verirken kalsifik drusen ise hipofloresan özellik gösterir. Bunlar, İCGA da hiperfloresans görünüm verirler. 87 2.6.2 Retina Pigment Epiteli Değişiklikleri Bruch membranının iç katının diffüz kalınlaşmasıyla birlikte klinik olarak tespit edilen yumuşak drusen birlikte RPE değişiklikleriyle birlikte seyredebilir. Bu değişiklikler RPE nin jeografik atrofisi, RPE nin nonjeografik atrofisi, fokal 9

hiperpigmentasyon, ve bruch membranının distrofik kalsifikasyonudur. Nonjeografik atrofi; başlangıçta fovea dışında beliren, zamanla foveayı da etkileyebilen keskin sınırlı ve alttaki koroidal damarların seçilebildiği RPE nin fokal atrofisidir. RPE de geniş atrofi alanları dışında sensoriyal retina ve koriokapillarisin atrofisinin de izlendiği, büyük damar arkadlarını aşmayacak şekilde foveayı da içine alan atrofiler jeografik atrofi olarak tanımlanır. Nonjeografik atrofi FFA da erken dönemde pencere defektine uyacak şekilde lekeli hiperfloresans özellik gösterirken, geç dönemde hiperfloresans giderek azalır. Jeografik atrofide ise FFA da erken fazda koriokapillaris atrofisine bağlı hiperfloresans izlenmezken, geç dönemde koroid ve skleranın boyanması nedeniyle hiperfloresans izlenir. 88 2.7 Neovasküler (yaş) YBMD İnsan retinası vücuttaki en yüksek oksijen tüketimi ve metabolik aktiviteye sahiptir. Retina damarları dış pleksiform tabakaya kadar beslenmeyi sağlarken daha derin tabakaların beslenmesi koroid damarlarından sağlanır. Depozitlerin varlığı büyüme faktörlerini tetikleyebilir. Anjiogenez (Vasküler Endotelial Growth Factor, VEGF) ve anti- anjiogenez (Pigment Epithelium-Derived Factor, PEDF) faktörleri arasındaki dengenin bozulması koroidal neovaskülarizasyonu tetikler. 89 KNV,pigment epitel dekolmanı, masif subretinal hemoraji, RPE yırtıkları veya diskiform skar ile karakterizedir.ybmd nun %10 luk bölümünü oluşturmasına 90 karşın geç YBMD nun 2/3 den sorumludur. 91 Neovaskülarizasyon ile seyreden YBMD prevelansı Beaver Dam çalışmasında 92 %0.88, Rotterdam çalışmasında 93 %0.72 olarak rapor edilmiştir. Macular Photocoagulation çalışma grubu (MPS) KNV nu FFA daki görünüme göre klasik ve okült (gizli) KNV olmak üzere iki şekilde tanımlamıştır 94 Klasik KNV: KNV nun histolojik olarak gösterildiği ilk anjiografik tiptir.aşikâr KNV Bruch membranındaki bir çatlaktan koroid kapillerinin proliferasyonu sonucu, anjiogramın erken fazında, sınırları son derece iyi belirlenen, komşu dokulardan ayırt edilebilen parlak hiperflöresans veren ve giderek flöresein sızması sonucu geç göllenme tarzında çevresindeki subsensoryal retinal alanı sızıntı 10

ile dolduran durumdur. YBMD lerin %12 si yaş tiptedir ve bunların %13 ü klasik KNV özellikleri gösterir 95 Bu tip KNV, foveol avasküler zon (FAZ) merkezine olan uzaklığına göre 3 e ayrılır 1- Subfoveal KNV: FAZ merkezinde olanlar 2- Jukstafoveal KNV: FAZ merkeziyle 1-199 mikron mesafede bulunanlar 3- Ekstrafoveal KNV: FAZ merkezi 200 mikrondan uzak olanlar Klasik KNV içerdiği klasik komponentin miktarına göre de baskın klasik tip ve minimal klasik tip lezyon olarak tanımlanır. Baskın Klasik KNV: Klasik KNV alanının, tüm lezyon alanının %50 veya üzeri Minimal Klasik KNV: Klasik KNV alanının, tüm lezyon alanının %50 sinden daha azını kaplaması 96 Okült KNV: Klasik dışı tüm görünümleri kapsayan subretinal pigment epitel lezyonudur.beraberinde eksudatif veya hemorajik belirtiler olması üzerindeki pigment epitelinin veya damarsal etkisiyle değişik görüntüler sergiler 97 FFA da flöresein göllenmesinin kesin odağı net olarak izlenmeyebilir. Koroidal flöresansın görülmesini engellemeye yetecek kalınlıkta kanama olması, hiperplastik pigment,rpe nin seröz dekolmanları, KNV nin yavaş kan akımı veya fibröz doku nedeniyle organize olmuş kabarık alanda flöresansın blokajına bağlı olarak, KNV sınırlarını maskeleyen özellikler ortaya çıkar. 98,99 Makuler Fotokoagulasyon Çalışma Grubu tarafında flöresein anjiografide 2 farklı gizli KNV floresans paterni belirtilmiştir. Bu paternler fibrovasküler pigment epitel dekolmanı (PED)ve kaynağı belirsiz geç faz hiperflöresanstır. 1-Fibrovasküler pigment epitel dekolmanı(ped): Hiperfloresan noktalarla birlikte olan,rpe nin düzensiz kabarıklığı şeklindedir. Boyanın verilmesinden 30-60 saniye sonra granüler tarzda belirir. Floresans 90-120 saniye boyunca giderek artar. Klasik membranın parlaklığına ulaşamaz. Sınırları belirgin veya belirsiz olabilir. Geç dönemde fibrovasküler PED boyanır veya boya sensoriyal retina altına sızar. YBMD deki PED; RPE altındaki materyalin özelliklerine göre hemorajik PED, seröz PED, drusenoid PED ve fibrovasküler PED şeklinde sınıflandırılır. 100,101 11

Hemorajik PED: KNV nin pigment epiteli veya nörosensöryel retina altındaki boşluğa kanamasıyla gelişir. Başlangıçta koyu renklidir ve koroid melanomuyla karışabilir. FFA da koroidal floresansı bloke eder, zamanla rengi açılır ve sarılaşır. Bazen bu kanama çok masif bir hal alır ve hemorajik retina dekolmanına veya vitreus hemorajisine yol açabilir. Seröz PED: Erken fazdan itibaren giderek artan parlak,keskin sınırlı bir hiperloresans şeklinde görülür. Geç dönemlerde sızıntı yoktur ya da azdır. Drusenoid PED: FFA da hafif bir floresans verir ve tüm anjiogram boyunca değişmez. Çok sayıda yumuşak drusenin birleşmesinden oluştuğu için girintiliçıkıntılı kenarlara sahiptir Fibrovasküler PED: KNV de FFA daki floresans hafiftir ve dolması yavaş ve lekelidir. Tüm anjiogram boyunca hiperplastik pigment veya fibröz dokuya bağlı floresans blokajı tüm anjiogram boyunca değişmez. 2-Kaynağı belirsiz geç faz hiperfloresans: Flöresein anjiografinin geç fazında, RPE düzeyinde sınırları belirsiz lekeli bir hiperfloresans şeklindedir. Floresein boyasının verilmesinden 2-5 dakika sonra belirginleşir ve sensöryel retina altındaki boşlukta boya göllenmesine neden olur. Diskiform Skar: YBMD nin doğal seyri diskiform skar ile sonlanır. Lezyondaki aktif koroid neovaskülarizasyonu komponenti veya eşlik eden pigment epitel atrofisine bağlı olarak klinik ve anjiografik görüntüler farklılık gösterir.genellikle lezyonun ortasında skar, periferinde aktif koroid neovaskülarizasyonu gözlenir. Diskiform skarın fibrotik kısmı geç fazda boyanırken, aktif kısmı sızıntıya neden olur. Hiçbir floresein sızıntısı yoksa saf diskiform skar olarak,aktif koroid neovaskülarizasyonu ile birlikte lezyonun dörtte birinden az kısmını kaplayan skar dokusu varsa neovasküler skar olarak adlandırılır. 2.7.1 İskemi ve Anjiogenez Makula bölgesindeki membran artıkları ve lipofussin birikimi makulanın beslenmesi ve oksijenizasyonunu azaltır ve hipoksiye bağlı anjiogenez indüklenir. Anjiogenezin düzenlenme evreleri pek çok büyüme faktörünün ve düzenleyici proteinin kontrolü altındadır. Henüz tüm anjiogenik etkileşimlerin niteliği açıklığa 12

kavuşmamıştır. Anjiogenik uyaranların artısı ve anjiogenez inhibitörlerinin azalışı anjiogenezi başlatmaktadır. Çok aşamalı anjiogenez, pozitif ve negatif etkili birçok dinamik faktörün etkisi ile dengededir. Tablo 1:. Anjiogenik ve Antianjiogenik Faktörler. Anjiogenez aktivatörleri VEGF (Vasküler endotelyal büyüme faktör) PGF (Plasental büyüme faktör) (PIGF) FGF (Asidik, bazik fibroblast büyüme faktör) FGF-3 (Fibroblast büyüme faktör-3) FGF-4 (Fibroblast büyüme faktör-4) TGF- α (Transforme edici büyüme faktör-α) TGF-β (Transforme edici büyüme faktör-β) EGF (Epidermal büyüme faktör) HGF (Hepatosit büyüme faktör) TNF-α (Tümör nekroz faktör-α) PDGF (Trombosit kaynaklı büyüme faktör) GCSF (Granülosit koloni uyaran faktör) IL-8 (interlökin-8) Anjiogenez inhibitörleri Trombospondin- 1 Anjiostatin Endostatin Vazostatin Vaskuler endotelyal büyüme faktörü inhibitörü Trombosit faktör-4 fragmanı Prolaktin derivesi PEDF Proliferinle ilgili protein İnterferon-α-β Anjiopoetin-2 Antitrombin-3 fragmanı İnterferon ile indüklenebilen protein- 10 Retinal ve koroidal anjiogenez görme kaybının önemli nedenleri arasındadır ancak anjiogenez sürecinin patofizyolojisi henüz tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Retinal dolaşımdan köken alan neovaskülarizasyon genellikle diabetik retinopati, retina ven oklüzyonu, prematür retinopatisi ve orak hücre retinopatisinde görülür. Koroidal dolaşımdan kaynaklanan neovaskülarizasyon YBMD, tahmini oküler histoplazmosis, dejeneratif myopi ve travmaya bağlı olabilir. 102 Anjiogenez, vasküler endotel hücrelerinin proliferasyonu, ekstraselüler matriksin yeniden şekillenmesi, endotel hücre göçü ve kapiller tüp oluşumu ile meydana gelmektedir. Bu süreç büyüme faktörleri, ekstraselüler matriks ve hücresel komponentlerin kompleks etkileşimleri ile kontrol edilmektedir ve net sonuç anjiogenik ve anjiostatik elemanlar arasındaki denge tarafından belirlenmektedir. 103 Bazal membranın proteolitik enzimler tarafından yıkılması, endotel hücre aktivasyonu, proliferasyonu ve göçü, tübül oluşumu ve olgunlaşma, damar stabilizasyonu ve ekstraselüler matriksin yeniden sekilenmesidir. Endotel hücreleri göç etmek ve çoğalmak için uyarıldığında bazal membran (BM) ve hücreler arasında 13

bölünme gerçekleşir. Hasarlı dokudan büyüme faktörleri salınır, proteolitik enzimler devreye girer, BM ve Ekstra Selüler Matriks (ECM) yıkımı baslar. Ürokinaz tipi Plazminojen aktivatörü (upa) ve doku tipi plazminojen aktivatörleri (tpa), plazminojeni plazmine çeviren serin proteazlarıdır. Plazmin, ECM yıkımı ve MMP aktivasyonunu ve VEGF izoformlarının aktif form olan VEGF110 a dönüşümünü sağlar. VEGF110 da upa ve tpa yı artırır ve ECM yıkımı ve MMP aktivasyonunu sağlar. 104,105 ECM ve BM yıkımını endotel hücrelerinin farklılaşması, çoğalması ve göçü izler. Çoğalıp göç eden endotel hücreleri birbirlerine integrinler (endotel hücre membranındaki proteinler) vasıtasıyla tutunurlar. Endotel hücrelerinin işlevi bitince ECM yıkımı inhibe olur. Yeni kapillerde BM sentezini takiben perisit ve düz kas hücreleri BM ı sarar. Anjiogenez tamamlanınca aktivatörler azalır, inhibitörler artar. Kapiller ağ oluşumu tamamlanınca, kan dolaşımı baslar. 105 2.7.2 VEGF Özellikle endotel hücreleri için özgül etkilere sahip olan multifonksiyonel bir büyüme faktörü ailesidir. Endotel hücresinin çoğalması, göçüne ve farklılaşmasına sebep olur. 6. Kromozomun kısa kolunda yerleşmiş, 8 ekzondan oluşan bir gen bölgesine sahiptir Disülfid bağlarıyla birbirine bağlı dimerik bir glikoproteindir. 106 VEGF, hem gelişim sırasında, hem de yetişkinde vaskülogenez ve anjiogenez için önemli ve gereklidir. Bu büyüme faktörü, özellikle damar oluşumunda kritik rol oynarken, endotel hücrelerinin yaptığı birçok fonksiyonda da gereklidir.vegf, histaminin 50 bin katı güce sahiptir. Bu sayede plazma proteinleri, fibrinojen ve pıhtılaşma faktörleri ekstravaze olmakta, ödem sıvısı ve interstisyel basınç artmakta, normalde anti-anjiogenik olan stroma proanjiojenik stromaya dönüşmektedir. Endotelyal hücrelerde gen ekspresyonunu yeniden programlamakta, bu hücreleri apoptozise karşı koruyarak endotelyal hücre yaslanmasını durdurmaktadır. IL-1β, TGF-α, TGF-β, TNF-α, bfgf ve VEGF ekspresyonunu arttırmaktadırlar. 107,108 Hipoksi varlığında HIF-1 (HIF1 β) VEGF promoter bölgesine entegre olur. VEGF mrna sentezini uyarır, VEGF protein sentezini sağlamaktadır. HIF-1, HIF- 1α ve HIF-1β iki alt üniteden oluşmaktadır. Normoksik koşullarda HIF-1α ubikuitin yolu ile devamlı degrade edilmekte böylece HIF-1β engellenmektedir. 107 14

VEGF retinada ganglion hücreleri, müller hücreleri, retina pigment epitel hücreleri, perisitler ve glial hücrelerden sentezlenir. Koroidal damarların gelişimi için RPE den üretilen VEGF gereklidir. Eksikliği durumunda mikroftalmi ve görme kaybı gelişir. Kuru tip YBMD de lokalize RPE atrofilerine denk alanlarda koroidal damar atrofisi gözlenmektedir. 107,109 VEGF ailesi VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D ve VEGF-E den oluşur. Anjiogenez için en önemli tip VEGF-A dır. VEGF-A dışında VEGF-B anjiogenik olmayan tümör progresyonunda, VEGF-C ve VEGF-D kanserde anjiogenez ve lenfanjiogenezde araştırma konusudur.vegf-a 36-46 kd ağırlığında bir glikoproteindir ve fizyolojik olarak menstrüel siklusta, embriyo gelişiminde ve yara iyileşmesinde etkilidir. Böbrek glomerulusu, gastrointestinal mukoza ve saç folikülleri gibi dokularda salındığı tespit edilmiştir. Gözde ise primer olarak gangliyon hücreleri, müller hücreleri ve retina pigment epitel hücrelerince üretilip salınır. 110 VEGF-A nın aynı genden eksprese edilmiş çeşitli izoformları mevcut olup bunlardan en çok çalışılanları VEGF121, VEGF165, VEGF189 ve VEGF206 dır. Bu izoformlar, içerdikleri aminoasit sayısı ile ifade edilmektedir. VEGF165 in murindeki karşılığı VEGF164 dür. İzoformların heparine olan afiniteleri farklılık göstermekte olup heparine olan artmış afinite hücre yüzeyi ve bazal membranlardaki heparan sülfatla etkileşme yeteneği anlamına gelir. VEGF121 heparin afinitesi en düşük olan dolayısıyla daha çok intraselüler yerleşim gösteren ve salındığında uzak mesafelere yayılabilen formdur. Heparin afinitesi en yüksek olan VEGF206 ve yine yüksek heparin afiniteli VEGF189 hücre yüzeyi ve bazal membranlarda depolanan formlardır. VEGF 165 izoformunun da heparin afinitesi düşüktür ve anjiogenezin güçlü bir aktivatörüdür. 111,112 VEGFR-1, VEGFR-2 ve VEGFR-3 olmak üzere üç tip reseptörü vardır. VEGF anjiogenezin pek çok basamağında rol almakta olup endotelyal hücrelerde proliferasyon ve migrasyona neden olmakta, bazal membran hasarı ve kan damarlarının çevre dokulara invazyonu için gerekli mettalloproteinaz üretimini arttırmaktadır. Ayrıca patolojik anjiogenezde önemli rolü olduğu gösterilen monosit kemotaksisini arttırmaktadır. 113 Temelde parakrin etki ile endotel hücreleri üzerinde etki gösteren VEGF in son zamanlarda lökositler başta olmak üzere trombositler de dahil tüm enflamatuar hücre alt tiplerine bağlanarak etki gösterebildiği ve proinflamatuar bir ajan olduğu kabul görmüştür. 114 Yeni elde edilen veriler enflamatuar hücrelerin kan-retina bariyeri hasarı ve neovaskülarizasyon süreçlerine 15

katıldığına işaret etmektedir. Tüm izoformlar içinde VEGF165 (164) in en potent form olduğu gösterilmiştir. Patolojik neovaskülarizasyonda da tercihli olarak yer alan izoformdur. VEGF164 gen ekspresyonunun inhibe edildiği farelerde normal retina vaskülarizasyon gelişiminin tamamlandığı, oksijen ile indüklenen retinopati modellerinde farelerde gerek VEGF164 gen eksikliği gerekse VEGF164 blokajı yoluyla patolojik neovaskülarizasyonun baskılandığı izlenmiştir. 115 2.7.3 Neovasküler YBMD nin Anjiografik Özellikleri Drusen, fundus anjiografisinin (FFA) erken ve orta evresinde hiperfloresans görünümde olup geç evrede floresansında azalma görülür. Klasik KNV, retina damarları henüz dolmadan, koroid dolum fazında floresans vermeye baslar. Dantel seklinde sınırları belirgin lezyon görülür. İlerleyen dönemlerde floresans azalır çevre dokuya sızıntı olur. Okült KNV, RPE hipertrofi veya proliferasyonu,bruch membranında proliferatif atıklar, retina altı kanama ve PED olgularıyla beraber olan KNV ler FFA da net olarak görülemezler. ICGA bu lezyonları daha iyi gösterir. Fibrovasküler PED de floresein bu lezyonlarda 30-60 saniye sonra granüler bir tarzda belirir. Floresansında artış görülür ancak klasik membranın parlaklığına ulaşamaz. Geç fazda fibrovasküler PED ları boyanır veya floresans sensoryel tabakanın altında görülür.geç faz hiperfloresansında erken fazda sızıntının kaynağı gösterilemez. 2-5 dk sonra görülür hale gelir ve sensoryel retina altında boya göllenir. Seröz PED erken fazdan itibaren giderek artan, RPE altı sızıntıya bağlı, tekdüze parlak düzgün sınırlı bir hiperfloresans gösterir. Hemorajik PED de hemoraji hiperfloresansı bloke eder. Drusenoid PED nın hafif floresansı vardır. Fibrovasküler PED nın dolması yavaş ve lekelidir. Hiperplastik pigment veya fibröz dokuya bağlı hiperfloresans blokajı ise aynen devam eder. 116 2.7.4 İndosiyanin Yeşili Anjiografisi (ICGA) 1972 de Flower ve Hochheimer koroid dolaşımının değerlendirilmesinde ICGA nin önemini belirtmişlerdir. 117,118 Bir trikarbosiyanin boyası olan ICGA nin özelliği emisyon ve absorpsiyon piklerinin infrarede yakın aralıkta olması ve %98 oranında proteine bağlanarak koryokapillaristen çok yavaş sızması nedeniyle, 16

kan,eksuda, seröz sıvı, lipid, ksantofil ve pigment varlığında dahi retina RPE yi geçebilmesi ve yüksek oranda serum proteinlerine bağlanarak floreseine göre normal ve anormal koroid damarlarında uzun süre kalmasıdır. Bu özellikleri ICG anjiografiyi, fundusun derin katlarını, koroid damarlarının incelenmesinde ve gizli KNV lerin saptanmasında daha etkin kılar. FFA da izlenen klasik KNV lerde ICGA de benzer bir hiperfloresans paternine sahiptir ancak yoğunluğu daha hafif ve sınırları daha az belirgindir. Birbirlerinden farklı özellikleri nedeniyle FFA ve ICG anjiografi çeşitli koryoretinal hastalıklarda ve özellikle YBMD de birbirlerini tamamlayan tanı yöntemleridir. ICG anjiografisinin FFA ya bir üstünlüğü retina altı kanamanın varlığında da anormal damarları gösterebilmesidir Tomografi 2.8 Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunda Optik Koherens Optik Koherens tomografi, gözün kesitsel görüntülerini veren B-modu ultrason analoğu olan yeni bir tanısal görüntüleme tekniğidir. OCT, ultrasonik atımeko görüntülemesine eşdeğer bir şekilde, düşük kohorens interferometriyi kullanarak iki boyutlu görüntü elde edilmesini sağlamaktadır. Retinal anatominin doğrudan kesitsel olarak görüntülenmesi, makula ve optik sinir başını ilgilendiren hastalıkların erken tanısına ve uygun takibine olanak vermektedir. 119 Akustik dalga boyunun 150 mikrometre olması nedeniyle ultrasonda rezolusyon kısıtlıdır. Yüksek frekanslı ultrasonda, bu değer 20 mikrometreye kadar düşürülebilse de gözün arka kısımlarına penetrasyon az olduğu için iyi bir görüntü alınamamaktadır. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntülemede bile rezolusyon yüzlerce mikrometre ile sınırlıdır. Aynı şekilde tarayıcı laser oftalmoskopi ve tarayıcı laser tomografide de oküler aberasyonlar nedeniyle aksiyal rezolusyon ancak 300 mikrometreye düşürülebilmektedir. Akustik dalgalar yerine optik dalgaların kullanıldığı OCT ise, gözün arka kısmının invaziv olmayan bir şekilde ve yüksek rezolusyon ile görüntülenebilmesine imkân vermektedir. 120 Tipik bir B-mod OCT ile 2.5 saniyede 100 adet longitudinal A-mod görüntü alınabilmektedir. OCT, eko zaman gecikmesi ve geri saçılan ya da geri yansıtılan ışık yoğunluğunun hesaplanması esasına dayanmaktadır. 121 Makuler hastalıklar ve glokom çalışmaları göstermiştir ki OCT, makuler hollerin evrelendirilmesinde, makuler hol gelişme riski olan gözlerde 17

vitreoretinal ara yüzeyin değerlendirilmesinde, makuler ödemli hastalarda retinal kalınlığın ölçümünde, santral seröz koryoretinopatisi olan gözlerde subretinal sıvı birikiminin izlenmesinde ve glokomda retinal sinir lifi tabakasının kalınlığının takibinde kullanılabilmektedir. 122 Drusen OCT de RPE ve koriokapillaris kompleksini temsil eden bantta düzensizlik,yer yer birikintiler ve lokalize elevasyonlar şeklinde görülür. 123 Klasik KNV, OCT de RPE-koriokapillaris bandında lokalize kalınlaşma ve sensoryal retinaya doğru fusiform genişleme şeklinde görülür.iyi sınırlanmış lezyonların çevre dokulardan ayırt edilmesi mümkün olmakla beraber, seröz, hemorajik PED veya geniş intraretinal hemorajiler KNV nin görülmesini engelleyebilir. 123 OCT de sıvı birikimleri intraretinal veya subretinal olarak görülebilir ve KNV nin aktif olduğunu gösterir.intraretinal sıvı birikimleri kistik veya diffüz tipte sıvı artışı şeklindedir. Subretinal sıvı birikimleri nörosensoryal retina ile RPE arasında siyah bir boşluk olarak görülür. 124,123 OCT de PED, seröz, hemorajik veya fibrovasküler olarak farklı görünümlere yol açar. Seröz PED genellikle yüksek ve geniş tabanlı RPE nin lokalize elevasyonu ve dekolman altında siyah boş bir alan şeklinde görülür. Fibröz PED, OCT de küçük ve sığ RPE elevasyonları ve bunun altındaki fibrovasküler yapının mavi-kırmızı yansıması şeklinde görülür. Hemorajik PED de ise, dekole bölgedeki RPE sınırının hemen altında hemorajinin neden olduğu orta derecede bir yansıma mevcuttur. 124,123 Subretinal hemoraji OCT de yüksek yansıtıcılık gösterir. Retinanın alt sınırını belirten yüksek yansıtıcılıktaki çizginin elevasyonu şeklindedir. Jeografik atrofi OCT de RPE-koriokapillaris bandı ve nörosensoriyal retinanın incelmesi şeklinde görülür ve üstteki yapıların gölgeleme etkisi azaldığından derin koroidden gelen yansıma artmıştır. Diskiform skarda ise OCT de RPE-koriokapillaris bandı genişler, sınırları düzensizleşir ve üzerindeki retinada incelme görülür. 124,123 2.9 NONNEOVASKÜLER (KURU) TİP YBMD DA TEDAVİ Nonneovasküler (kuru) tip, neovasküler YBMD den daha sık görülür (% 90). Kuru tip YBMD, druzen ve retina pigment epitelinin jeografik atrofisinden oluşur. Jeografik atrofi, fovea merkezini tuttuğunda santral skotom gelişir ve bunun etkinliği gösterilmiş bir tedavisi yoktur. Özellikle oksidatif hasarın YBMD nin patogenezinde rolü olduğu öne sürüldüğünden, erken evredeki YBMD olgularının ileri evreye 18

ilerleyişini durdurmada antioksidanların rolü olabileceği düşünülmüştür. AREDS (Age-Related Eye Disease Study Research Group) grubunun 2001 yılında çıkan raporunda günlük alınan A, E ve C vitaminleri ile çinkonun bu olgulardaki ilerleme riskini azalttığı gözlenmiştir. 125 Çeşitli çalışmalarda lazer fotokoagülasyon tedavisinin druzen sayısı ve yaygınlığını azalttığı bildirilmiştir. 126,127 Ancak PTAMD (Prophylactic Treatment of AMD) çalışmasında, çok riskli gözlere(fovea merkezinden 1,5 disk çapı içerisinde beş veya beşten fazla 63 mikrondan büyük druzen bulunması) randomize diod laser uygulamışlar ve uzun dönem sonuçlarında tedavi alan riskli gözlerde daha sık KNV geliştiğini gözlemlemişlerdir. 128 2.10 NEOVASKÜLER(YAŞ) TİP YBMD DA ANTİ VEGF TEDAVİLER 1) VEGFR inhibitörleri (deneysel aşamadaki tedaviler) 2) Monoklonal antikorlar A) Bevacizumab B) Ranibizumab C) VEGF-Trap (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktorü Kapanı) D) Pegaptanib sodium (aslında bir antikor olamamasına karsın aynı etkiyi gösterir 3)Steroidler A) Triamsinolon B) Anekortav asetat 2.10.1 Bevacizumab (Avastin/Altuzan) İnsan VEGF-A nın tüm izoformlarını nötralize etmek için tasarlanmış ve fare epitoplarının insana uyarlanması ile fareden VEGF e karsı elde edilmiş monoklonal antikordur (IgG) 129 Kanser tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı almış ilk antianjiogenik ilaçtır. Metastatik kolorektal kanserlerde terminal döneme kadar iki haftada bir 5mg/kg dozda kullanılmaktadır. 130 Tümör hücreleri yarım santimlik boyutu artışlarında artık difüzyonla beslenemez hale gelir ve yeni kan damarlarına ihtiyaç duyarlar. Tümöral hücrelerden salgılanan mediatörler (en önemliside VEGF) anjiogenezi başlatır. Kolon kanserlerinde 5 Floro Urasil (FU) tedavisine adjuvan 19

olarak bevacizumab eklenir Her 14 günde bir intravenöz infüzyon seklinde 5 mg/kg dozda kullanılır. Serumda yarılanma ömrü ortalama 20 gündür. 131 Kolon kanseri nedeniyle sistemik bevacizumab tedavisi alan hastalarda YBMD bulgularında belirgin bir düzelmenin fark edilmesi üzerine Mayıs 2005 tarihinden bu yana intravitreal offlabel olarak kullanılmaktadır. 132 SANA (Systemic Avastin for Neovascular AMD) çalışmasının sonuçlarına göre 24 hafta sonunda bevacizumabın sistemik kullanımı hem görme keskinliği, hem de anjiografi ve optik koherens tomografi (OCT) bulgularına göre etkili gibi gözükmektedir. Tek görülen yan etki antihipertansif ile kolayca kontrol altına alınan hipertansiyon olarak bildirilmiştir. 133 Sistemik uygulamalarda sağlanan başarı ilacın intravitreal uygulama ile hem daha etkin olacağı, hem de sistemik yan etkiler konusundaki çekinceleri ortadan kaldırabileceği konusunda araştırmacıları ümitlendirmiştir. İlk kez 2005 yılında sistemik uygulamanın 400 de 1 i olan 1-1.5 mg dozun güvenli olabileceği hesaplanarak, önceki tedavilere rağmen progresyon gösteren neovasküler YBMD li bir olguda 1mg intravitreal bevacizumab enjeksiyonu ile klinik düzelme sağlandığı bildirilmiştir 134 Çoğunluğu retrospektif olan klinik çalışmalar intravitreal bevacizumab enjeksiyon tedavisinin hem önceki tedavilere rağmen progresyon gösteren, hem de yeni tanı almış KNV lerde etkili olduğunu göstermektedir. 135,136,137,138 Aynı zamanda ucuz ve diğer anti-vegf ajanlara göre daha uzun yarı ömürlü olması en büyük avantajıdır. 139,140 Deneysel çalışmalar, bevacizumab molekülünün retinayı geçip subretinal mesafeye ulaşmak için çok büyük olduğunu öne sürmüşlerdir. 141 Ancak yapılan klinik çalışmaların tümünde bevacizumabın etkili olduğunun gösterilmesi, ilacın subretinal mesafeye ulaştığını düşündürmektedir. Belki de hasta bir retina büyük moleküllere karşı daha geçirgen bir hale gelmektedir. Yeni yayınlanan bir çalışmanın sonuçlarına göre intravitreal enjeksiyon sonunda bevacizumab maymun retinasına penetre olabilmektedir. 142 2.10.2 Ranibizumab (Lucentis) Rekombinant monoklonal antikor teknolojisi ile üretilen, VEGF nin bütün izoformlarına bağlanabilen insan anti-vegf antikor fragmanıdır. VEGF nin inhibisyonuyla etki gösterir. Rosenfeld ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada güvenli ve maksimum tolere edilen tek intravitreal enjeksiyonluk dozun 500 μg (0,5 mg) olduğu 20

bulunmuştur. 143 Yapılan çalışmalarda neovasküler büyümeyi ve sızıntıyı inhibe ettiği, intraretinal ve subretinal sıvıyı azalttığı, görme keskinliğini arttırdığı rapor edilmiştir. 144 Husain ve arkadaşları, maymunlarda deneysel KNV üzerinde yaptıkları çalışmada ranibizumab ile kombine edilen FDT nin sadece FDT uygulananlara kıyasla anjiografik sızıntıda daha fazla azalmaya sebep olduğunu göstermiştir. Bu kombine tedavinin neovasküler YBMD hastalarında yeni bir tedavi seçeneği olabileceği önerilmiştir. 145 2.10.3 VEGF-Trap VEGF-trap, VEGF reseptör 1 ve 2 nin antijen bağlayan kısımlarıyla Immunoglobulin G nin (IgG), Fc parçalarının birleştirilmesiyle oluşturulan bir füzyon proteinidir. Bu füzyon proteinin reseptör kısmı bütün VEGF-A izoformlarının yanında VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D ve plasental büyüme faktörü 1 ve 2 ye bağlanabilme özelliğine sahiptir. Böylece VEGF-Trap VEGF-A nın tüm izoformlarını bloke etmekle kalmayıp, proanjiojenik özelliğe sahip diğer VEGF ailesi üzerinden de etkisini göstermektedir. Sistemik VEGF-Trap uygulamasının yapıldığı bir çalışmada 1 mg/kg dozda ilaç verilen hastalarda tedavinin faydalı etkileri gösterilmiştir. Faz I çalışmaları devam etmektedir. 146 2.10.4 Pegaptanib Sodyum (Macugen) Pegaptanid sodyum, yapısında 28-baz ribonükleik asitin iki dal halinde 20kD polietilen glikol parçalarına bağlanmasından oluşan, sadece 165 aminoasitli VEGF165 e bağlanabilme özelliği olan bir aptamerdir. Pegaptanid sodyumun etkinliğini araştırmak için V.I.S.I.O.N.(VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) çalışmasında yaş tip YBMD li 1186 olguya üç değişik dozda (0.3 mg, 1,0 mg ve 3.0mg) 6 hafta aralarla vitreus içi pegaptanid uygulanmıştır. Elli dört haftalık takip sonucunda tüm tedavi dozlarında üç sıradan daha az görme kaybı kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır. 147,148 Pegaptanib ile yapılan bir başka çalışmada ikinci yıl sonunda orta derece görme kaybının, tedavinin bırakıldığı gruba veya standart tedavi grubuna göre yarı yarıya az olduğu bildirilmektedir. 149 21

2.10.5 Triamsinolon Asetonid Triamsinolon asetat, sentetik bir steroid olup antienflamatuar ve anjiostatik etkiye sahiptir. Anjiostatik etkisi iki yönlü mekanizma ile oluşur. Sadece enflamasyonu azaltmakla kalmaz, RPE migrasyonunu ve proliferasyonunu da azaltır. Ayrıca vasküler endotelyal hücre ekstrasellüler matriksinin yapımını da etkiler. Preklinik çalışmalar, intravitreal triamcinolone asetat ın (IVTA) deneysel olarak indüklenen subretinal KNV nin gelişme insidansını azalttığını göstermiş olmasına rağmen, pilot çalışmalar IVTA nın neovasküler YBMD tedavisinde monoterapi olarak önermemişlerdir. Yapılan çalışmalarda neovasküler tip YBMD de 4mg veya 25mg İVTA enjeksiyonunun, mevcut GK nin korunmasında ve düzeltilmesinde etkili olduğu gösterilmiştir. 151,152 Ancak bir çalışmada subfoveal ve jukstafoveal memranlarda 4mg İVTA enjeksiyonunun ağır görme kaybı gelişme riskini azaltmadığını göstermiştir 153 En sık bildirilen yan etki %25 gibi bir oranla göz içi basınç artışıdır. Nadir de olsa görülebilen diğer yan etkiler; vitreus hemorajisi, retina dekolmanı, katarakt, endoftalmi ve psödohipopiyon gelişimidir 151 İVTA enjeksiyonu yapılan geniş bir hasta serisinde endoftalmi riskinin %0.87 olduğu ancak prognozun iyi olduğu rapor edilmiştir 154 Bazı araştırmacılar, IVTA nın YBMD ile ilişkili olan ve FDT tarafından indüklenen enflamatuar reaksiyonu ve anjiojenezisi inhibe ederek görme kaybını azalttığını ve kombine tedavinin daha yararlı olacağını savunmuşlardır (kombine tedavi mekanizması). 150 2.10.6 Anekortav Asetat (Reteane) Anekortav asetat anjiostatik bir steroid olup kortizen olarak sınıflandırılan derive ilaç grubudur. Kortikosteroid olan kortizol asetatın modifikasyonu ile elde edilir. Bu modifikasyon sayesinde kortikosteroidlerin anjiostatik etkisi korunurken glukokortikoid ve antienflamatuar etkileri görülmemektedir. 155 Anekortav asetat anjiogenezin matriks metalloproteinaz indüksiyonu, ekstraselüler matriks yeniden şekillenmesi ve endotel hücre migrasyonu basamaklarını inhibe etmektedir. Anekortav asetat çalışma grubunun bir yıllık sonuçlarında altı ay ara ile posterior jukstaskleral uygulanan 15mg anekortav asetat ile plaseboya göre görme keskinliğinin 22

korunmasında istatistiksel olarak anlamlı başarılı sonuç alındığı bildirilmiştir. 156 Baskın klasik lezyonlarda anekortav asetat ile FDT nin karşılaştırıldığı bir çalışmada ise iki tedavinin başarısı benzer bulunmuştur. 157 2.11 NEOVASKÜLER TİP YBMD DA DİGER TEDAVİ SEÇENEKLERİ 2.11.1 Lazer Fotokoagulasyon Lazer tedavisi ekstrafoveal ve jukstafoveal KNV için endikedir. Tedavinin amacı, tüm neovasküler lezyonu koagülasyon nekrozu yaratarak kapatmaktır. Lazer ışığı, retina pigment epiteli ve koroiddeki pigment hücreleri tarafından emilir, ısıya çevrilir ve çevre dokulara dağılarak doku nekrozu ve skar oluşumu ile sonlanır. Lazer sırasında retinada yaklaşık 40-60ºC ısı artışı olur ve nörosensoriyel retina hasarlanır. 158 Olguların yaklaşık yarısında 1-2 yıl içinde nüks geliştiği için takip sırasında amaç nükslerin erken tespitidir. Günümüzde genel kanı iyi sınırlı, ekstrafoveal membranlarda termal LFK yararının net ve tartışmasız olduğudur. Jukstafoveal KNV nin fotokoagulasyon ile tedavisindeki başarısızlığın nedeni persistans ya da rekürrenstir. Subfoveal KNV olgularında ise görme lazer tedavisiyle önce düşmekte (mevcut fotoreseptörlerin ölümüne yol açması nedeniyle), ancak 3 yıl sonunda görme kaybı oranı hemen hemen yarı yarıya azalmaktadır. Yapılan çalışmalar termal fotokoagulasyonun sınırları belirgin, klasik KNV lerde faydasının çok yüksek olduğunu, klasik ve gizli komponentin birlikte olduğu olgularda başarısının orta seviyede olduğunu, gizli olgularda ise başarısız olduğunu ortaya koymuştur. 159 Tedavinin başarısını etkileyen en önemli faktörler yetersiz tedavi ve nüks oranının yüksek olmasıdır. 2.11.2 Fotodinamik Tedavi Fotodinamik tedavide kullanılan verteporfin, sentetik bir benzoporfirin türevidir. FDT de sentetik fotosensitizan ajan olarak kullanılmaktadır.fdt, verteporfinin intravenöz enjeksiyonu ve 689 nm dalga boyunda termal olmayan kırmızı laser ışını uygulanması şeklindedir. Verteporfin % 5 dekstroz solüsyonu 23