Farmakolog Gözüyle Metabolik Sendrom 1 Prof. Dr. Öner Süzer Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr 1 Siz bir çekiçseniz, her şey çivi gibi görünür... 2 2 1
Sendrom X (X = bilinmeyen) Metabolik sendrom İnsülin rezistansı sendromu (X = insülin rezistansı) 3 3 Sendrom X (X = bilinmeyen) Metabolik sendrom İnsülin rezistansı sendromu (X = insülin rezistansı) 4 4 2
Sendrom X (X = bilinmeyen) Metabolik sendrom İnsülin rezistansı sendromu (X = insülin rezistansı?) 5 5 1974 de tanımlandığı şekliyle metabolik sendrom İnsülin rezistansı Kompensatuar hiperinsülinemi Glukoz toleransında değişiklikler Plazma trigliserit konsantrasyonunda artış Plazma HDL kolesterol konsantrasyonunda düşüş 6 Cell Metabolism 2005, 1: 9-14 6 3
Metabolik sendromun tanı kriterleri (DSÖ 1998) Diyabet, bozulmuş açlık glikozu, bozulmuş glikoz toleransı veya insülin direnci ile birlikte aşağıdaki faktörlerden en az ikisinin birlikte olması: Hipertansiyon (> 160/90 mm Hg) Hiperlipidemi Santral obezite Mikroalbuminüri 7 7 Metabolik sendromun tanı kriterleri (ATP III) Aşağıdaki 5 risk belirleyicisinden en az üçünün bulunması: Bel (göbek) çevresinin erkeklerde 102 cm den, kadınlarda 88 cm den geniş olması. HDL kolesterolün erkekte 40, kadında 50 mg/dl den az olması. 8 saat açlıktan sonra trigliseritlerin 150 mg/dl ye eşit veya daha fazla olması. Arteriyel kan basıncının 130/85 (sistolik/diyastolik) mm Hg ye eşit veya daha yüksek olması. Açlık kan şekerinin 110 mg/dl ve üzerinde olması veya diabetes mellituslu olma. 8 8 4
NHLBI, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults 9 9 10 Süzer Farmakoloji, 2005 s 114 10 5
İnsülin rezistansı nedir? 11 11 Tip II diyabet gelişimindeki metabolik değişiklikler 12 Harrison, 2005 s 2157 12 6
13 Journal of Diabetes and Its Complications, 2002 16: 92-102 13 14 Süzer Farmakoloji, 2005 s 327 14 7
İnsülin rezistansı sendromu 15 Cell Metabolism 2005, 1: 9-14 15 İnsülin rezistansı sendromu (devam) 16 Cell Metabolism 2005, 1: 9-14 16 8
İnsülin rezistansının sonuçları PCOS: polikistik over sendromu; NAFLD nonalkolik karaciğer yağlanması 17 Cell Metabolism 2005, 1: 9-14 17 18 Süzer Farmakoloji, 2005 s 324 18 9
19 Süzer Farmakoloji, 2005 s 325 19 20 Süzer Farmakoloji, 2005 s 326 20 10
İnsülin salgılanmasını arttıran faktörler Karbonhidratlar (glukoz, fruktoz, mannoz) Serbest yağ asitleri Vagal uyarı Sülfonilüreler Repaglinid 21 21 Glukozla uyarılan insülin salgılanmasını arttıran faktörler Amino asitler (örn. arjinin, lösin) camp artışı (β 2 -agonistler, aminofilin) Hormonlar (glukagon, ACTH, tiroksin, büyüme hormonu, sekretin, gastrin, pankreozimin, östrojenler, plasental laktojen, glukagon benzeri peptit 1, gastrin inhibe eden peptit, kolesistokinin) Nateglinid. 22 22 11
İnsülin salgılanmasının inhibitörleri İnsülin α 2 -agonistler, β 2 -blokerler Somatostatin, diazoksit, fenitoin, vinblastin, kolşisin. Streptozosin, pentamidin ve alloksan selektif olarak Langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar. 23 23 24 Süzer Farmakoloji, 2005 s 322 24 12
25 Süzer Farmakoloji, 2005 s 322 25 M echanisms of Insulin Action Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001 26 26 13
IRS sonrası olaylar Fosfoinositol-3 kinaz (PI3K) YOLU Glikoz transportu Glikojen sentezi Lipid metabolizması NO regülasyonu Antiinflamatuar etki MAP KİNAZ YOLU Proinflamatuar moleküllerin yapımı Vasküler hücre adezyon molekülü-1 Plazminojen aktivatör inhibitör-1 Hücre büyümesi Hücre differansiyasyonu 27 27 M echanisms of Insulin Action Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001 28 28 14
IRS sonrası olaylar Fosfoinositol-kinaz (PI3K )YOLU Glikoz transportu Glikojen sentezi Lipid metabolizması NO regülasyonu Antiinflamatuar etki MAP KİNAZ YOLU Proinflamatuar moleküllerin yapımı Vasküler hücre adezyon molekülü-1 Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) Hücre büyümesi Hücre differansiyasyonu 29 29 İnsülin rezistansı sonucu diyabet gelişimi 30 European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146 30 15
İnsülin rezistansının kardiyovasküler hastalık geliştirme mekanizmaları 31 European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146 31 Metabolik sendromun önlenmesi/tedavisi Santral obesite tedavisi Dislipidemi tedavisi Hipertansiyon tedavisi İnsülin rezistansı tedavisi 32 32 16
Yazın dondurma satışları artar, boğulmalar da... Dondurma satışlarını yasaklarsanız, boğulmalar azalmaz... 33 33 Yazın dondurma satışları artar, boğulmalar da... Dondurma satışlarını yasaklarsanız, boğulmalar azalmaz... 34 34 17
35 Circulation 2004, 110: 227-239 35 36 Circulation 2004, 110: 227-239 36 18
37 Circulation 2004, 110: 227-239 37 38 Süzer Farmakoloji, 2005 s 113 38 19
39 Süzer Farmakoloji, 2005 s 115 39 40 Süzer Farmakoloji, 2005 s 120 40 20
İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisi Kilo verme Egzersiz Akut etkileri: GLUT 4 ün membrana transportu artar. Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi oksidasyonu artar. Farmakolojik tedavi Biguanidler Tiazolidinedionlar α-glukosidaz inhibitörler Antioksidanlar Deneysel yaklaşımlar 41 41 İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisi Kilo verme Egzersiz Akut etkileri: GLUT 4 ün membrana transportu artar. Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi oksidasyonu artar. Farmakolojik tedavi Biguanidler Tiazolidinedionlar ve diğer PPAR agonistleri α-glukosidaz inhibitörleri Antioksidanlar Deneysel yaklaşımlar 42 42 21
43 Biguanidler (buformin, fenformin, metformin) Normal bireylerde hipoglisemi oluşturmazlar. Hiperinsülinemik hastalarda diyabet gelişimini önleyebilirler veya geciktirebilirler. β-hücrelerinde insülin salınmasını arttırmazlar. Ancak, periferik dokularda, insülin etkinliğini reseptör sonrası mekanizmalarla arttırırlar. Anaerobik glikoliz artışına bağlı periferde glukoz kullanımı artar. Bu nedenle laktat seviyeleri artar ve laktik asidoz oluşabilir. Karaciğerden glukoz çıkışını azaltırlar. Glikoneogenez düşer. Glukozun ve B 12 vitamininin bağırsaktan absorbsiyonu düşer. LDL ve VLDL kolesterol ile trigliserit konsantrasyonlarını düşürürken HDL yi arttırırlar. Kullanan hastalar kilo kaybeder. Obez hastalarda tercih edilirler. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdırlar. Ketonüriye neden olabilirler. Teratojeniktirler. 43 Tiazolidinedionlar (pioglitazon, rosiglitazon, siglitazon, troglitazon) Dokuların insüline duyarlılığını arttıran yeni grup oral antidiabetik ilaçlardır. Adiponektinin sentez ve salınımını arttırırlar İnsülin rezistansını kırmak için kullanılırlar. Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını arttırırlar. İnsülin salgılanmasını arttırmazlar ve hipoglisemi yapmazlar. İnsülinin hedef hücrelerinde PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gama) reseptörlerini aktive ederler. GLUT 4 lerin sentezini arttırarak, yağ ve çizgili kas hücrelerinde glukoz girişini arttırırlar. Trigliseritleri azaltırken, HDL ve LDL yi arttırırlar. Piyasaya ilk çıkan tiazolidinedion olan troglitazon, bazı hastalarda karaciğer yetmezliği ve ölüme neden olmuştur ve bu nedenle piyasadan çekilmiştir. Klinik tecrübeler şimdilik yetersiz olsa da, diğerlerinde bu yan etkiye henüz rastlanmamıştır. Su-tuz retansiyonu yaptıkları için konjestif kalp yetmezliğinde kontrendikedirler. 44 44 22
45 European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146 45 46 European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146 46 23
α-glukosidaz inhibitörleri (akarboz, miglitol, vogliboz) Tip I diyabette insülinle beraber, Tip II diyabette ise tek başına veya başka bir oral hipoglisemik ilaçla beraber kullanılabilirler. İntestinal epitelde disakkaritlerin emiliminde rol oynayan α-glukosidazı inhibe ederek glukoz emilimini azaltırlar. Kendisi hipoglisemi yapmaz ancak özellikle postprandiyal hiperglisemiyi önlerler. Ön çalışmalar akarbozun glukoz toleransı bozuk hastalarda Tip II diyabet gelişimini de önlediğini göstermektedir. En önemli yan etkileri bağırsakta çok fazla gaz oluşturmalarıdır. 47 47 Diğer PPAR agonistleri 48 48 24
49 49 Endojen PPAR ligantları 50 50 25
51 51 Antioksidanlar Alfa lipoik asid N-asetil sistein Benfotiamin (tiaminin lipidde çözünen formu) 52 52 26
53 Trends in Endocrinology and metabolism, 2004, 15: 425-431 53 54 Current Opinion in Pharmacology, 2004, 5: 135-142 54 27
Deneysel yaklaşımlar... 55 55 Teşekkürler 56 56 28