Endometriyal Hiperplazi Dr A Cem İyibozkurt, PhD İstanbul Bilim Üniversitesi Istanbul Florence Nightingale Jinekolojik Onkoloji BD Aralık 11, 2016
EH, endometriyumun prekanseröz ancak fizyolojik olmayan noninvazif bir proliferasyonudur Gland / stroma oranı >1
Plan Teşhis ve teşhis modaliteleri Sınıflamalar (WHO vs EIN) Atipili hiperplazi Atipili hiperplaziye eşlik eden karsinom GOG Intraoperatif frozen gücü Tedavi Fertilite Koruyucu Seçenekler
Kimlere hiperplazi şüphesi ile örnekleme yapmalı? Anormal uterin kanamalar Menoraji Metroraji Oligomenore
1. Peri ve postmenopozal kadınlarda 2. Uzun süreli amenore anamnezi + anormal kanamaları veya yüksek risk faktörü olan genç kadınlarda PCOS + Oligomenore olan kadınlarda 3. PAPS: atipik glandüler hücreler Ultrason ve kolposkopiye ek olarak endometriyal örnekleme önerilmeli %1.5 Endometriyal hiperplazi riski %3 Endometriyum kanseri riski mevcut
Hangi modalite? Biyopsi atipili endometriyal hiperplazi gelenlerin %42 kadarında histerektomi piyesinde karsinom Jinekolog Onkolog görmeli ve tedavi etmeli.. Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006; 106:812 819.
Örnekleme yöntemleri endometriyumun ne kadarını örnekliyor? Ofis endometriyal biyopsi %4 D&C <%50 Rodriguez MH, Platt LD, Medearis AL, Lacarra M, Lobo RA. The use of transvaginal sonography for evaluation of postmenopausal size and morphology. Am J Obstet Gynecol. 1988;159:810 814.
Atipili hiperplazi ve kanser fokal lezyonlar olabilir, kaçabilir Atipisiz hiperplazi genelde difüz bir lezyon Yüksek risk varsa D&C tercih edilebilir AEH olan kadınların %18 inde kanser tanısı D&C ile kaçırılabilir
TvUSG - Histeroskopi Postmenopozal kadınlarda endometriyal kalınlık <4mm ise malinite riski <%1 Örneklemede parça gelmiyor ve USG endometriyum <4mm ise ek işlem yapmaya gerek yok Fokal lezyonlarda H/S başarılı Kanser var ise pozitif peritoneal sitoloji Kötü prognoz ile ilişkisi net değil Evrelemeden çıkarıldı Polyzos NP, Mauri D, Tsioras S, Messini CI, Valachis A, Messinis IE. Intraperitoneal dissemination of endometrial cancer cells after hystero- scopy: a systematic review and meta-analysis. Int J Gynecol Cancer. 2010;20:261 267.
SINIFLAMA SİSTEMLERİ
WHO 1994 Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia: a long-term study of untreated hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985;56:403 412.
WHO 1994 Verileri gerçekten geniş bir şekilde doğrulanmamış Atipili basit hiperplazi ve atipisiz kompleks hiperplazi az görülüyor! Biyolojik anlamı var mı? Interobserver fikir birliği düşük: Atipili Kompleks Hiperplazi tanılı piyesleri 3 patolog değerlendirmiş Tanı benzerliği sadece %38 Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia: a long-term study of untreated hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985;56:403 412.
WHO 2003 revize Tubular and regularly spaced glands Abundant stroma Mitotic figures easily found in glands and stroma Irregular in shape and size glands Cystic appearance Abundant stroma No atypia No back to back crowding Proliferatif endometrium Basit hiperplazi Kompleks hiperplazi Kompleks atipili sdlfsdlk hiperplazi Closely packed glands Stroma sparse G/S ratio >2 Nuclei uniform oval Nucleoli indistinct Tightly packed glands Very little stroma Large vascular nuclei with chromatin clumped along nuclear membrane Prominent nucleoli
WHO 2003 revize EIN En sık kullanılan sistem Karışık Alternatif Amaç objektiflik Amaç tekrarlanabilirlik Kolayca H&E ile boyanmış lamlara uygulanabilir
Histolojik tanı: EIN EIN sınıflaması Mutter ve Endometrial Collaborative Group (ECG) Basit + kompleks hiperplazi = benign endometrial hiperplazi Endometrial intraepitelyal neoplazi (EIN) Endometrioid adenokarsinomun öncülü 2 kategoriye iniyor ve WHO sınıflamasına göre interobserver varyansın daha az olduğu öne sürülüyor. Tanı kriterleri 1. Monoklonal büyüme 2. Boyut >1mm veya >10 gland 3. Stromal volüm <%55 4. Komşu normal endometriyuma göre sitolojik değişiklik 5. Kanser dışlanmalı Mutter GL. EIN: Will it bring order to chaos? Gynecol Oncol 2000;76:287-90
Histolojik tanı: EIN D skoru 1. Volume percentage stroma (VPS) 2. Outer surface area (OSD) 3. Standard deviation of shorter nuclear axis (SDSNA) D-Skor=+0.6229+0.0439xVPS-3.9934xln(SDSNA)-0.1592xOSD D skor: -4..+4 < 1 progresyonu gösterir(ein)
EIN Baak JP, Mutter GL, Robboy S, et al. The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system. Cancer. 2005;103:2304 2312.
GOG 167 Prospektif 289 vaka Atipili kompleks hiperplazi olan hastalara 6 hafta içinde histerektomi yapılmış %43 (123 vaka) KANSER mevcut! %94 ü Grad 1 endometrioid karsinom %10 derin myometriyal invazyon Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gyneco- logic Oncology Group Study. Cancer 2006;106: 812 9. Zaino RJ, Kauderer J, Trimble CL, et al. Reproduc- ibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006;106:804 11.
GOG 167 Tanı AEH olarak sadece %39 vakada aynı kalıyor D&C yapılanlarda operasyon sonrası karsinom riski %27 iken Pipelle ile %46 Leitao et al. J Obstet Gynecol 2010 Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 2006;106: 812 9.
139 WHO ya göre EH vakaları EIN a göre tekrar sınıflanmış Histerektomide Endometriyal kanser saptananlar: AEH 40/93 atipisiz EH 2/46 EIN 42/103 non-ein 0/36 Endometriyum kanseri dışlamada EIN kriterleri daha iyi
474 vaka tekrar değerlendirilmiş Altın standart karşılaştırma yok
9 uzman patolog 198 örnek Left: 1 EC 4 benign hiperplazi 3 kompleks hiperplazi 1 benign Right: Tüm eksperler: EC
Basit dikotomik sınıflama daha uygun gibi Atipisiz endometrial hiperplazi AEH / G1 endometrioid karsinom için şüpheli EWG: benign / hyperplasia / endometrioid neoplasia
Intraoperatif frozen kesit Kanseri yakalama ihtimali %65 civarında MSKCC 130 vaka AEH %79 intraoperatif ile son patoloji uyumu 110 kanser yok denilen vakada 1 yüksek riskli karsinom, 20 kanser var denilen vakanın 5 tanesi son patolojide yüksek riskli karsinom Leitao et al. J Obstet Gynecol 2010
TEDAVI
Endometriyal Hiperplazi Yönetiminde Önemli Faktörler 1. Hastanın yaşı ve fertilite arzusu 2. Menopozal durum 3. Genel sağlık durumu ve cerrahi riskler 4. Hiperplazinin tipi, atipi varlığı ve buna bağlı malignite potansiyeli 5. Önceki tedaviye yanıt (persistans, rekürrens, progresyon) 6. Over tümörü ile birlikteliği 7. Birlikte diğer jinekolojik patolojilerin varlığı 8. Hastanın tedavi seçeneklerine bakışı ve isteği
Tedavi: EH, Atipisiz Atipisiz vakalarda altta kanser riski çok az: konservatif tedaviler yeterli Bazen sadece kilo vermek veya takip etmek Kısa süreli progestin kullanımı Kanaması fazla olan vakalarda hormon tedavisi veya progesteron içeren spiraller kullanılabilir Konservatif tedavi istemeyen vakalarda histerektomi (menopozda veya çocuk sayısını tamamlamış) Leitao ve Barakat, Surg Pathol 2011
Tedavi: EH, Atipili Postmenopozal veya çocuk sayısını tamamlamış tüm atipili vakalarda histerektomi <50yaş ise overler bırakılabilir AEH nedeniyle opere edilen ve sadece histerektomi yapılan hastalarda ek cerrahi girişimin gerekli olabileceği bilgisi verilmeli Genç AEH olan kadınlarda konservatif tedaviler verilebilir Leitao ve Barakat, Surg Pathol 2011
Ne kadar verelim? Ne kadar takip edelim? Optimal zaman net değil Fertilite isteyenlerde önemli Uygulamada 3-6 ay progestin tedavisi Biyopside bulunmayınca tedavi biter Tekrar etme koşulları ve altyapısı değerlendirilmeli: PCOS? Obezite vb Ortalama 6 ayda geriler Gerilemezse histerektomi düşünülebilir Armstrong et al, 2012 J Min Inv Gynecol
Chandra et al.
Progesteron tedavisi Oral tedaviler: 12-14 gün
Progesteronlar Nasıl Etki Ediyor 1. Apoptozisi arttırır Glandüler selülariteyi azaltır 2. Anjiogenezi baskılar Kompleks hiperplazi altındaki myometriyumda Amezcua et al. Gynecol Oncol 2000 Abulafia et al. Gynecol Oncol 1999
LNGİUS Özellikleri Gövde içinde bir 19-nortestosteron derivesi olan 52mg levonorgestrel mevcut Lokal olarak günde 20µg salınım 5 yıl boyunca Shawki et al, 2013 Uterus içinde ilacın emilimi hızlı ama sistemik yan etkiler oldukça az Sistemin rahim içine yerleştirilmesinden 15 dakika sonra levonorgestrel dolaşımda saptanabilir Plazma konsantrasyonları 1 ay içerisinde platoya ulaşır (0.4-0.6 nmol/l) LNGİUS yerindeyken örnekleme yapılabilir Product Monograph, Mirena 5th ed. Finland Schering AG, 2002
LNGİUS Konsantrasyonlar Endometriyumda 470 1500 ng/gr Myometriyumda 1.8 2.4 ng/gr Serumda 0.1 0.2 ng/gr Mirena; Wayne et al. 2013 Bayer Health Care Nilsson et al Clin Endocrinol 1982
Yan Etkiler Bulantı Göğüslerde hassasiyet Kilo alımı Başağrısı Orta derecede artmış HDL DVT: progesteron tipine göre değişebilir drospirenon? LNGİUS arttırmıyor Depot MPA x3-4 kat arttırıyor
Endometriyal hiperplazide etkinlik 24 çalışma 1001 hasta (2010) Basit hiperplazide başarı açısından fark yok (%89 vs %96) Kompleks hiperplazi LNG RİS daha etkin (%66 vs %92) Atipili hiperplazi LNG RİS daha etkin (%69 vs %90) Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam S, et al. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2010;203:547.e1-10.
RCT yok RCT gerekli
Çok merkezli randomize çalışma; Finlandiya 6 aylık takip MPA 10mg 10gün; MPA 10mg her gün; LNG RİS LNG RİS Kullanılmalı Ørbo A, Vereide AB, Arnes M, Pettersen I, Straume B. Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia: a national multicentre randomised trial. BJOG 2014;121:477 486.
Progestin dışı tedaviler Danazol Hipoöstrojenik bir ortam yaratır Yan etkileri.. Genistein İsoflavonoid Östrojen ile indüklenmiş genleri baskılar Atipisiz hastalarda: NCT00453960 ClinicalTrials.gov Norethisteron tedavisine ek olarak veriliyor; EH geri dönmesinde faydalı Metformin Biguanid Erdemoğlu et al & Taş et al.fare ve ratlarda Antiproliferatif etkileri Süren çalışmalar... + LNG-IUS NCT01685762 NCT01686126
GnRH Tedavisi Direkt antiproliferatif etki (endometriyal jücre üzerinde) 3.75mg IM aylık (6 ay boyunca) EH hastalarda (atipisiz/atipili) Tedavinin tamamlanmasından 16 ay sonrasında %25 nüks! Agorastos T, Bontis J, Vakiani A, Vavilis D, Constantinidis T. Treatment of endometrial hyperplasias with gonadotropin-releasing hormone agonists: pathological, clinical, morphometric, and DNA-cytometric data. Gynecol Oncol 1997;65:102-14.
Aromataz İnhibitörleri Letrozol / anastrozol EH de endometriyal kalınlığı azaltır Atipisiz basit hiperplazilerde iyi bir opsiyon gibi Yan etkileri fazla.. Kas & eklem ağrıları, ateş basmaları, osteoporoz Tabatabaie A, Karimi Zarchi M, Dehghani-Tafti M, Miratashi-Yazdi A, Teimoori S, Dehghani A. Comparing letrozole with medroxyprogesterone acetate (MPA) as hormonal therapy for simple endometrial hyperplasia without atypia in adult and middle-aged women. Eur J Gynaecol Oncol 2013;34:552-5.
Cerrahi Modaliteler Histerektomi Stres üriner inkontinans ihtimalini arttırıyor Endometriyal ablasyon: Güvenli ve etkili: histerektomi için yüksek riskli hastalarda Termal balon ablasyon Rezektoskopik cerrahi
Fertilite Koruyucu Algoritma Hysteroscopic evaluation? Leitao ve Barakat, Surg Pathol 2011
Leitao ve Barakat, Surg Pathol 2011
Leitao ve Barakat, Surg Pathol 2011
Atipili Kompleks Hiperplazi ve Erken Evre Endometriyum Kanserinde Fertilite Koruyucu Tedavi 391 vaka (45 çalışma) MPA (%49), Megestrol (%25), Ln-IUD (%19) Hormona cevap oranı % 77.7 39 ay sonra kalıcı cevap oranı %53.2 Tam cevaba median geçiş süresi 6 ay
Atipili Kompleks Hiperplazi ve Erken Evre Endometriyum Kanserinde Fertilite Koruyucu Tedavi
EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJLAR
Eve Götürülecek Mesajlar Endometriyal hiperplazilerde doğru tanı ve tedavi önemli Hiperplaziler hormon bağımlı ve progestin ile tedavi edilebilirler Atipisiz EH progestin tedavisi (oral / LNGIUD) standart Hastalık gerilemez veya kanama problemleri devam ederse histerektomi önerilebilir Atipili EH çocuk sayısı tamamlanmışsa histerektomi önerilmeli Altta yatan karsinom varlığı %40 lar civarında Atipili EH çocuk isteği varsa sıkı bir takip ile progestin tedavileri iyi birer alternatif Bu kadınlarda tedavi bireyselleştirilmeli ve deneyimli merkezlerde yürütülmeli
Teşekkürler..