Hepatit C de İnterferonsuz Tedaviler. Dr. Ulus Salih Akarca

Hepatit C de İnterferonsuz Tedaviler Dr. Ulus Salih Akarca

İnterferonsuz rejimler niçin gerekli? Bugüne kadar hepatit C tedavisinin omurgasını interferonlar oluşturmaktadır. IFN %6 IFN+Ribavirin %25 Pegile IFN+RBV %40 Pegile IFN+RBV+(TPV/BOC) %70 İnterferon uygunsuzluğu ve intoleransı önemli sorunlardır.

Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 473 481 15 651 021 kişi elektronik veritabanından taranıyor. 2004-2010 arası HCV tanısı alıp son 180 gün içinde görülen HCV vakaları kontrendikasyon yönünden taranıyor: 45 690 hasta

İnterferon intoleransı? Boceprevir li tedavi çalışmaları BPR PR Tedavi kesilmesi %13 %12 (%2 lead-in) Doz değişikliği %39 %24 Ciddi yan etki %11 %8 Telaprevirli tedavi çalışmaları TPR (727) PR (361) Tedavi kesilmesi %10 %7 TPV döneminde tedavi kesilmesi %7 %4 Raş nedeniyle TPV kesilmesi %7 Raş nedeniyle bütün ilaçların kesilmesi Anemi nedeniyle tedavi kesilmesi %2 <%1 Kan transfüzyonu 34 7 Ölüm 3 (1 i intihar) 1 (intihar) %1

441 ardışık gerçek yaşam hastası Regüler interferon+rbv %24.5 u yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmış.

Karşılanması gereken ihtiyaçlar İnterferona uygun olmayan veya intoleransı olan hastalar Kolay kullanılabilen Kolay ulaşılabilen İnterferonsuz rejimlere ihtiyaç vardır.

Poordad, Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 449 464

ABT-450/ritonavir, ABT-333, ABT-267 AbbVie

SAFETY AND EFFICACY OF INTERFERON-FREE REGIMENS OF ABT- 450/R, ABT-267, ABT-333 +/- RIBAVIRIN IN PATIENTS WITH CHRONIC HCV GT1 INFECTION: RESULTS FROM THE AVIATOR STUDY K.V. Kowdley* ABT-450: HCV NS3/4A proteaz inhibitörü. Günde tek doz. Düşük doz ritonavir ile birlikte kullanılıyor ABT-267: NS5A inhibitörü. Günde tek doz. ABT-333: nükleosid olmayan NS5B polimeraz inhibitörü. Günde 2 doz. AVIATOR çalışmasında G1 ile infekte kronik C hepatitli hastalarda, ABT-450/ritonavir in ABT-267 ve/veya ABT-333 ve/veya ribavirin kombinasyonunun 8, 12 veya 24 haftalık uygulamalarının etkinlik ve emniyeti araştırılmaktadır. Bu analizde bütün hasta gruplarının KVY12 ve KVY24 verileri sunulmaktadır. Oniki veya 24 haftalık ABT-450/ritonavir, ABT- 267, ABT-333, ve RBV tedavisinin KVY24 verileri de sunulmuştur. Kowdley K et al, 48th EASL, Amsterdam, 2013, Abstr 3

Önceki tedaviye tam cevapsız hastalar (133) G1 tedavi almamış hastalar (438) Tedavi grupları ABT-450/RTV 150/100 mg 1x1+ ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80) 8 hf 12 hf ABT-450/RTV 150/100 mg 1x1 + ABT-333 + RBV (n = 41) ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 200/100 mg 1x1 + ABT-267 + RBV (n = 79) ABT-450/RTV 150/100 mg 1x1 + ABT-267 + ABT-333 (n = 79) ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 79) ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80) 24 hf ABT-450/RTV 200/100 mg 1x1 + ABT-267 + RBV (n = 45) ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 45) ABT-450/RTV 100/100 mg 1x1 veya 150/100 mg 1x1 + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 43)

KVY oranları Naive Virolojik cevap Tedavi almamış hastalar ABT -450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV for 8 Hf (n = 80) ABT-450/r + ABT-333 + RBV for 12 Hf (n = 41) ABT-450/r + ABT-267 + RBV for 12 Hf (n = 79) ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 for 12 Hf (n = 79) ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV for 12 Hf (n = 79) ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV for 24 Hf (n = 80) KVY12, % 89 85 91 90 99 93 KVY24, % 88 83 89 87 96 90 Virolojik başarısızlık, n Breakthrough 0 1 1 1 0 0 Nüks 10 4 8 5 1 2 Ted. sonrası 12 hafta 9 4 6 5 1 2 Ted. sonrası 24 hafta 1 0 2 0 0 0 Diğer başarısızlıklar 0 1 0 2 2 2

KVY oranları Tam cevapsızlar Virologic Response ABT-450/r + ABT-267 + RBV for 12 Hf (n = 45) Null Responders ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV for 12 Hf (n = 45) ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV for 24 Hf (n = 43) KVY12, % 89 93 98 KVY24, % 89 93 95 Virolojik başarısızlık, n Breakthrough 0 3 1 Nüks 5 0 0 Ted. sonrası 12 hafta 5 0 0 Ted. sonrası 24 hafta 0 0 0 Diğer başarısızlıklar 0 0 1

KVY 24 (%) Faz II, Aviator çalışmasının etkinlik verileri 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV 12 veya 24 hafta 96 90 93 95 79 80 45 43 Naive Null 12 hf 24 hf

Alt gruplarda KVY24 Bazal alt gruplara göre KVY24, % Cinsiyet HCV genotipi Tedavi almamış hastalar ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV ile 12 veya 24 hafta tedavi (n = 159) Daha önceki tedaviye tam cevapsızlar ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 + RBV ile 12 veya 24 hafta tedavi (n = 88) Erkek 92 93 Kadın 94 97 1a 91 93 1b 98 97 Bazal HCV RNA 7 log10 IU/mL 89 91 < 7 log10 IU/mL 94 96 Metavir fibrozis skoru F0-F1 94 95 F2-F3 91 93 IL28B genotipi Non-CC 95 94 CC 89 100

Yan etkiler 12 or 24 hafta ABT-450/r + ABT-267 + ABT- 333 + RBV ile tedavi edilen hastalarda yan etkiler Bütün hastalar (N = 247) Tedavi almamış hastalar (n = 159) Tam cevapsızlar (n = 88) Bütün klinik olaylar, % Baş ağrısı 31.2 31.4 30.7 Halsizlik 29.6 32.7 23.9 Bulantı 22.7 24.5 19.3 Uykusuzluk 19.8 22.6 14.8 İshal 15.0 13.2 18.2 Grade 3 laboratuvar anormallikleri, n Total bilirubin 3.1-10 x NÜS 6 4 2 ALT 5.1-20 x NÜS 1 1 0 AST 5.1-20 x NÜS 0 0 0 Alkalen fosfataz 3.1-20 x NÜS 0 0 0 Hemoglobin 6.5-7.9 g/dl 0 0 0

Siroz Siroz değil PEARL-I: Siroz olmayan G1b hastalarda ABT-450/RTV + ABT-267 12 hf 24 hf Grup 1: Tedavi almamış, GT4 Grup 2: Tedavi almamış, GT1b Grup 3: Tam cevapsız, GT1b Grup 4: Ted almamış, GT4 Grup 5: Kısmi veya tam cevapısz, nüks, GT4 Grup 6: Kısmi veya tam cevapısz, nüks, GT4 Grup 7: Ted almamış, GT1b Grup 8: Kısmi veya tam cevapsız, nüks, GT1b ABT-450/RTV + ABT-267 (n = 44) ABT-450/RTV + ABT-267 (n = 42) ABT-450/RTV + ABT-267 (n = 40) ABT-450/RTV + ABT-267 + RBV (n = 40) ABT-450/RTV + ABT-267 (n = 40*) ABT-450/RTV + ABT-267 + RBV (n = 40*) ABT-450/RTV + ABT-267 (n = 40*) ABT-450/RTV + ABT-267 (n = 40*) ABT-450/RTV 150/100 mg; ABT-267 25 mg; kiloya göre RBV 1000 veya1200 mg/gün. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 75.

PEARL-I: G1b siroz olmayan vakalarda ABT- 450/RTV + ABT-267 cevap oranları 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 97.5 97.6 97.5 95.2 90 4üncü hafta 12nci hafta (Tedavi sonu) KVY12 G1b ted almamış G1b tam cevapsız Yan etki veya lab anormalliğine bağlı kesilme yok (AE e bağlı 2 ara verme var, biri ilaçla ilgili-ast/alt ) Tedavi almamış hastalarda virolojik yetersizlik yok; tam cevapsızlarda 4 cevapsızlık var (1 viral breakthrough, 3 nüks) Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 75.

Faldaprevir Boehringer- Ingelheim

Interferon (IFN)-free combination treatment with the HCV NS3/4A protease inhibitor BI 201335 and the non-nucleoside NS5B inhibitor BI 207127 ± ribavirin (R): final results of SOUND-C2 and predictors of response. Zeuzem S, et al. Abstract 232 Faldaprevir (BI 201335): NS3/4A proteaz inhibitorü. Günde tek doz kullanılabiliyor. BI 207127*: nükleosid olmayan NS5B polimeraz inhibitörü. Günde 2 veya 3 kere kullanılıyor. Faldaprevir ve BI 207127 genotip 1b ye karşı 1a dan daha etkili. Önceki çalışmalarda RBV le kombine edildiklerinde etkili bulunmuşlar.dır. Bu çalışmada G1 infeksiyonunda, IFN suz tedavi olarak faldaprevir ve BI 207127 kombinasyonu RBV le veya RBV siz olarak 40 haftaya kadar uygulanmıştır. *: Bu sene Deleobuvir adı verilmiştir.

Tedavi almamış G1 hastalar HCV RNA > 100 000 IU/ml (362) Sound-C2 tasarımı 16 hf Faldaprevir 120 mg 1x1 + BI 207127 600 mg 3x1 + RBV (n = 81) 28 hf Faldaprevir 120 mg 1x1 + BI 207127 600 mg 3x1 + RBV (n = 80) Faldaprevir 120 mg 1x1 + BI 207127 600 mg 3x1 + RBV (n = 77) Faldaprevir 120 mg 1x1 + BI 207127 600 mg 2x1 + RBV (n = 78) Faldaprevir 120 mg 1x1 + BI 207127 600 mg 3x1 (n = 46) 40 hf BI 207127 ye bu sene Deleobuvir adı verilmiştir.

Grupların KVY oranları KVY12, % Faldaprevir 1x1 + BI 207127 3x1 + RBV, 16 hf (n = 81) Faldaprevir 1x1 + BI 207127 3x1 + RBV, 28 hf (n = 80) Faldaprevir 1x1 + BI 207127 3x1 + RBV, 40 hf (n = 77) Faldaprevir 1x1 + BI 207127 2x1 + RBV, 28 hf (n = 78) Faldaprevir 1x1 + BI 207127 3x1, 28 hf (n = 46) Bütün vakalar Intent to treat 59 59 52 69 39 Per protocol 66 69 69 72 44 HCV subtip 1a 38 44 47 43 11 1b 75 69 56 85 57 IL28B genotipi CC-dışı 57 55 48 64 33 CC 67 67 63 84 58

İstenmeyen etkiler, % Faldaprevir 1x1 + BI 2071273x1 + RBV, 16 hf (n = 81) Emniyet Faldaprevir 1x1 + BI 207127 3x1 + RBV, 28 hf (n = 80) Faldaprevir 1x1 + BI 207127 3x1 + RBV, 40 hf (n = 77) Faldaprevir 1x1 + BI 207127 2x1 + RBV, 28 hf (n = 78) Faldaprevir 1x1 + BI 207127 3x1, 28 hf (n = 46) Hastaların >%10 unu ilgilendiren orta dereceli yan etkiler 33 40 44 36 39 Bulantı 3 13 7 8 4 Kusma 5 13 4 4 4 Asteni 7 13 20 10 0 Halsizlik 3 1 10 4 4 Döküntü 5 3 3 0 15 2 vakada görülen ciddi yan etkiler 1 10 16 12 9 Anemi 0 1 0 1 0 Dehidrasyon 0 1 0 1 0 Kusma 0 0 5 0 2 Döküntü 1 1 4 0 1 Fotosensitivite 0 1 3 0 0 Asteni 0 0 1 3 0 Vakaların >%5inde kesilmeye neden olan yan etkiler 5 13 25 8 11 Kusma 1 3 6 0 0 Fotosensitivite 2 0 5 0 0 Döküntü 2 4 6 0 9 Asteni 0 0 8 0 0

Saptanamayan HCV RNA (%) Faz II: SOUND-C3 (Faldaprevir + Deleobuvir + RBV 16 hf) G1a IL28 CC (12) G1b (20) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 100 95 58 33 17 Tedavi sonu SVR4 SVR12 Faldaprevir: 120 mg/gün (1x1); Deleobuvir: 600 mg (2x1); RBV: Kiloya göre 1000-1200 mg/gün) Dufour J-F, Abstr# 1102, AASLD2013

SOUND-C3 Emniyet verileri G1a, KVY12 elde edemeyen vakalar 5 nüks: Biri kaşıntıdan 98inci gün kesmiş 4 virolojik breakthrough 1 çalışmayı bırakmış G1b, 2 tedavi kesilmesi Biri 41inci gün aşırı kusma (sonradan KVY elde etmiş) Diğer hasta 69uncu gün ağır dehidrasyon (nüks gelişmiş) En yaygın yan etkiler: Anemi, halsizlik, bulantı, kusma Faldaprevir UGT1A1 (bilirubin konjuge eden enzim) inhibe ederek İnBil yüksekliği yapabilir. Dufour J-F, Abstr# 1102, AASLD2013

SOUND-C3 Emniyet verileri Bütün vakalar Grade 3/4 Laboratuvar anormallikleri (N = 32) Hemoglobin 8.9 g/dl 4 (13) BK 1499/mm 3 0 Lenfosit 499/mm 3 0 Nötrofil 799/mm 3 1 (3) Tr 49,999/mm 3 0 ALT 5.1 x NÜS 0 Bilirubin (total) 2.6 x NÜS 14 (44) Dufour J-F, Abstr# 1102, AASLD2013

Faldaprevir + Deleobuvir + PPI-668 ± RBV Tedavi almamış G1a vakalarda 12 Faldaprevir 120 mg 1x1 Deleobuvir 600 mg 2x1 PPI-668 200 mg 1x1 RBV 1000-1200 mg 12 hafta 36 hafta 12 Faldaprevir 120 mg 1x1 Deleobuvir 400 mg 2x1 PPI-668 200 mg 1x1 RBV 1000-1200 mg 13 Faldaprevir 120 mg 1x1 Deleobuvir 600 mg 2x1 PPI-668 200 mg 1x1 Lalezari et al, AASLD 2013

Tedavi almamış G1a hastalarda Faldaprevir+Deleobuvir+PPI-668+RBV virolojik etkileri Faldaprevir + Faldaprevir + Faldaprevir + Deleobuvir Deleobuvir Deleobuvir 600 mg + 400 mg + 600 mg + PPI-668 + PPI-668 + PPI-668 Tüm Virolojik cevap, % (n) RBV RBV vakalar HCV RNA < LLOD Hafta 2 92 (12) 92 (12) 67 (12) 83 (36) Hafta 4 92 (12) 100 (12) 100 (12) 97 (36) Hafta 6 100 (11) 100 (12) 100 (10) 100 (33) Hafta 8 100 (11) 100 (11) 100 (4) 100 (26) Hafta 12 100 (9) 100 (8) NYA 100 (17) KVY4 100 (7) 100 (6) NYA 100 (13) HCV RNA < LLOQ Hafta 2 42 (12) 67 (12) 17 (12) 42 (36) Hafta 4 75 (12) 100 (12) 67 (12) 81 (36) Hafta 6 100 (11) 92 (12) 100 (10) 97 (33) Hafta 8 100 (11) 100 (11) 100 (4) 100 (26) Hafta 12 100 (9) 100 (8) NYA 100 (17) KVY4 100 (7) 100 (6) NYA 100 (13) En yaygın yan etkiler: Deri döküntüsü, GI sorunlar ve bilirubin yükselmesi Lalezari et al, AASLD 2013

MK-5172, MK-8742 MSD

C-WORTHY: MK-5172 + MK-8742 ± RBV Tedavi almamış G1 le infekte hastalar 12 hafta Siroz olmayan G1 hastalar (65) G1a=%76 G1a=%70 G1a=0 MK-5172 100 mg 1x1 + MK-8742 20 mg 1x1 + RBV 600-1400 mg/day (n = 25) MK-5172 100 mg 1x1 + MK-8742 50 mg 1x1 + RBV 600-1400 mg/day (n = 27) MK-5172 100 mg 1x1 + MK-8742 50 mg 1x1 (n = 13) MK-5172: oral HCV NS3/4A proteaz inhibitörü MK-8742: oral HCV NS5A replication complex inhibitor Lawitz et al, Abstr# 76, AASLD 2013

% HCV-RNA <25 IU/mL C-WORTHY: Virolojik etki 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 25 25 100 100 100 100 96 96 96 93 93 89 89 25 27 13 13 24 25 25 27 13 13 24 25 24 27 13 13 23 24 24 27 4 hf 12 hf KVY4 KVY12 12 12 MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (20 mg) + RBV (n=25) MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) + RBV (n=27) MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) (n=13) Lawitz et al, Abstr# 76, AASLD 2013

C-WORTHY: Emniyet MK-5172 MK-5172 MK-5172 100 mg + 100 mg + 100 mg + MK-8742 MK-8742 MK-8742 20 mg + 50 mg + 50 mg Ribavirin Ribavirin (n = 12*) Yan etki (n = 25) (n = 28*) Ciddi yan etki, n (%) 1 (4) 0 0 Ölüm, n (%) 0 0 0 Sık yan etkiler (sıklık 10%), n (%) Halsizlik 8 (32) 5 (18) 4 (33) Baş ağrısı 4 (16) 5 (18) 5 (42) Bulantı 3 (12) 7 (25) 2 (17) İshal 3 (12) 4 (14) 1 (8) Sersemlik 4 (16) 2 (7) 1 (8) Döküntü 1 (4) 5 (18) 1 (8) Laboratuvar anormallikleri Bazale göre ortalama Hb düşüklüğü, g/dl (sınır) 3.0 (0.9-5.9) 2.8 (0-6.7) 1.3 (0.1-2.2) Hemoglobin < 10 g/dl, n (%) 3 (12) 6 (21) 0 Hemoglobin < 8.5 g/dl, n (%) 0 (0) 1 (4) 0 Bilirubin > 2 x ULN, n (%) 1 (4) 1 (4) 0 Bilirubin > 5 x ULN, n (%) 0 0 0 ALT/AST > 2 x ULN normalleştikten sonra, n (%) 0 1 (4) 1 (8) ALT/AST > 5 x ULN normalleştikten sonra, n (%) 0 0 (0) 0 Lawitz et al, Abstr# 76, AASLD 2013

Daclatasvir, Asunaprevir BMS

All-oral Combination of Daclatasvir Plus Asunaprevir in Interferon Ineligible Naive/Intolerant and Nonresponder Japanese Patients Chronically Infected with HCV Genotype 1b: Results from a Phase 3 Trial Chayama et al. Plenary 211

AI447-026: çalışma tasarımı Gün 1 8 hf başarısızlık 24 hf 48 hf Kronik HCV GT 1b n = 222 DCV (60 mg QD) + ASV (100 mg BID) Interferona uygun olmayan/intoleran (n = 135) DCV (60 mg QD) + ASV (100 mg BID) Cevapsızlar (n = 87) Takip Takip KVY 12 KVY 24 Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013

AI447-026: hasta özellikleri Parametre İnterferon uygun değil/intoleran (n = 135) Cevapsız (n = 87) Toplam (n = 222) Yaş, median yıl (range) Yaş 65 yıl, n (%) 64.0 (24-75) 62 (46) 60.0 (42-74) 27 (31) 62.5 (24-75) 89 (40) Erkek, n (%) 38 (28) 39 (45) 77 (35) IL28B (rs12979860), n (%) CC CT TT 94 (70) 40 (30) 1 (1) 16 (18) 66 (76) 5 (6) 110 (50) 106 (48) 6 (3) HCV RNA, log 10 IU/mL ortalama 6.6 (0.58) 6.8 (0.47) 6.6 (0.55) (SD) Siroz, n (%) 11 (8) 11 (13) 22 (10) İnterferon uygun değil/intoleran, n (%) Uygunsuz-naive İntoleran 100 (74) 35 (26) NA NA 100 (45) 35 (16) Cevapsız, n (%) Tam cevapsız Kısmi cevapsız NA NA 48 (55) 36 (41) 48 (22) 36 (16) Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013

HCV RNA < LLOQ (%) AI447-026: virolojik cevap 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 84.4 İnterferona uygun değil/intoleran 60.9 114/ 135 53/87 Cevapsız 92.6 88.5 95.6 87.4 88.1 80.5 87.4 80.5 125/ 135 77/87 129/ 135 76/87 119/ 135 70/87 118/ 135 70/87 4 hafta 12 hafta TSC KVY12 KVY24 Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013

HCV RNA < LLOQ (%) Bazal özelliklere göre KVY24 oranları 100 83.1 85.5 89.9 81.2 93.9 83.1 84.0 90.9 80 60 40 20 0 64/77 124/145 108/133 80/89 31/33 157/189 168/200 20/22 Erkek/Kadın Yaş (< 65, 65) Bazal HCV RNA (< 800K, 800K) Siroz yok/var Chayama et al. Abstr 211, AASLD 2013

Sofosbuvir, Ledipasvir GILEAD

ELECTRON: Sofosbuvir+Ledipasvir (Tek tablet) ± RBV veya GS-9669 12 hafta Tedavi almış G1 F4 Tedavi almış G1 F3-F4 Tedavi almamış G1 F0-2 SOF/LDV (10) SOF/LDV + RBV (10) SOF/LDV + RBV (25) SOF/LDV + GS-9669 (26) SOF/LDV + RBV (25) SOF: Nükleosid NS5B inhibitörü, genotip 1-6 ya etkili, günde 1 oral kullanım (400 mg), direnç bariyeri yüksek LDV NS5A inhibitörü, G1a ve G1b ye etkili. NS5B direnci yapan S282T varyantına etkili. Günde 1 90 mg oral. SOF/LDV tek tablet Günde bir tablet (400/90 mg) Yemekle etkileşimi yok Bugüne kadar >2000 hasta emniyetle kullanmış GS-9669 Nükleosid olmayan ND5B inhibitörü. Polimeraz thumb II bölgesine etkili. G1a ve G1b ye etkili. Günde tek doz. 6 hafta Gane et al, Abstr# 73, AASLD 2013

KVY 12 (%) ELECTRON: KVY 12 100 100 100 100 80 60 40 20 0 70 7/10 9/9 25/25 26/26 SOF/LDV SOF/LDV + RBV SOF/LDV + RBV SOF/LDV + GS-9669 68 17/25 SOF/LDV + RBV F4 F3/F4 F0 2 12 Hafta 6 hafta Gane et al, Abstr# 73, AASLD 2013

ELECTRON: Emniyet Emniyet verileri Tedavi deneyimli G1 hastalar SOF/LDV (n=10) SOF/LDV + RBV (n=34) SOF/LDV +GS-9669 (n=26) Tedavi almamış G1 SOF/LDV + RBV (n=25) YE, n (%) 7 (70) 32 (94) 24 (92) 22 (88) Derece 3/4 YE, n (%) 0 2 (6) 0 0 Ciddi YE, n (%) 0 1 (3) 0 0 Tedaviyle ilişkili YE lerden tedavi kesilmesi, n 0 0 0 0 Lab anormallikleri, n (%) Derece 3/4 1 (10) 3 (9) 2 (8) 9 (36) Hemoglobin < 10.0 g/dl 0 5 (15) 0 10 (40) Hemoglobin < 8.5 g/dl 0 0 0 0 YE %15% vakada, % Başağrısı 30 35 35 32 Halsizlik 10 18 35 24 Bulantı 0 32 42 20 Uykusuzluk 0 24 4 24 ÜSYİ 10 26 19 12 Letarji 20 18 4 8 İshal 0 6 15 4 Egzersiz dispnesi 10 15 0 4 Gane et al, Abstr# 73, AASLD 2013

Once Daily Sofosbuvir/Ledipasvir Fixed Dose Combination with or without Ribavirin Resulted in 95% Sustained Virologic Response In Patients with HCV Genotype 1, Including Patients with Cirrhosis: the LONESTAR trial Lawitz et al. Plenary 215

LONESTAR: Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C SOF/LDV (20) 8 hafta G1, Naive Siroz yok SOF/LDV + RBV (21) SOF/LDV (19) 12 hafta G1, PI cevapsız (%50 siroz) SOF/LDV (19) SOF/LDV + RBV (19) Lawitz E, et al. Abstr# 215, AASLD 2013.

Hastalar (%) Hastalar (%) LONESTAR: KVY12 Tedavi almamış (Siroz değil) PI almış (%590 Siroz) 100 95 100 95 100 95 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 Sofosbuvir/ Ledipasvir -- (n = 20) Sofosbuvir/ Ledipasvir RBV (n = 21) Sofosbuvir/ Ledipasvir -- (n = 19) 0 Sofosbuvir/ Ledipasvir -- (n=19) Sofosbuvir/ Ledipasvir RBV (n=21) 8 Hafta 12 Hafta 12 Hafta Lawitz E, et al. Abstr# 215, AASLD 2013.

LONESTAR Sofosbuvir+Ledipasvir sirotik olmayan naive hastalarda RBV olsun veya olmasın 8 haftada bile etkilidir. Polimeraz inhibitörlerine karşı direnç olanlarda bile sofosbuvirli rejimler etkili olmaktadır. PI cevapsız ve sirotik hastalarda %95 KVY sağlanmıştır. Lawitz E, et al. Abstr# 215, AASLD 2013.

SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and noncirrhotic HCV genotype 1 treatment-naïve and prior null responder patients: The COSMOS study Jacobson et al. Oral LB-3

Genel bilgiler Simeprevir: NS3/4A proteaz inhibitörü. Günde tek doz. Japonya da ve ABD de onaylı. Yan etki profili iyi. Sofosbuvir: Nükleosid yapısında NS5B polimeraz inhibitörü. Günde tek doz. Direnç profili çok iyi. COSMOS Faz IIa, randomize, açık etiketli çalışma. Simeprevir + sofosbuvir +/- ribavirin etki ve emniyeti araştırılıyor. Sunulan ara değerlendirme raporudur.

COSMOS: KVY results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients 24 hafta SMV + SOF + RBV %78 G1a KOHORT-1: Tam cevapsız, Metavir F0-F2 (n=80) KOHORT-2: Tedavi almamış (%46) veya tam cevapsız (%54), Metavir F3-F4 (%47 siroz) (n=87) SMV + SOF SMV + SOF + RBV SMV + SOF Simeprevir 150 mg QD; Sofosbuvir 400 mg QD; RBV 1000-1200 mg/day. 12 hafta Jacobson I, et al. Abstr# LB-3, AASLD 2013

COSMOS: KVY12 in F0-F2 Pts (bütün kollar) ve KVY4 F3-F4 hastalarda (12-hf kolu) Kohort 1 F0-F2 tam cevapsız : KVY12 KVY12, % (n/n) SMV + SOF + RBV 24 hf kolları 79.2 (19/24) 12 hf kolları 96.3 (26/27) SMV + SOF 93.3 (14/15) 92.9 (13/14) KVY12, % (n/n) Kohort 2 F3-F4: KVY4 SMV + SOF + RBV Naive 100 (12/12) Tam cevapsız 93 (14/15) SMV + SOF 100 (7/7) 100 (7/7) Yan etkiler çoğunlukla RBV e bağlı anemi ve InD bil yüksekliği %16.7 virolojik olmayan başarısızlık Jacobson I, et al. Abstr# LB-3, AASLD 2013

Alt gruplarda KVY (virolojik olmayan başarısızlıklar çıkartılarak) KOHORT-1 KVY12 (12 ve 24 hafta kolları beraber KOHORT-2 KVY4 (12 hafta kolu) 100 90 88.9 100 100 100 90 90 100 100 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 G1a Q80K var G1a Q80K yok G1b 0 G1a Q80K var G1a Q80K yok G1b Jacobson I, et al. Abstr# LB-3, AASLD 2013

Patients (%) 18/20 20/20 20/20 20/20 20/20 20/20 20/20 18/20* 20/20 20/20 Combination oral, ribavirin free, antiviral therapy to optimize treatment outcomes for hepatitis C GT-1 treatment naive patients: interim results from the NIAID SYNERGY Trial. Tedavi almamış 60 G1 hasta %55 85 GT 1a, %65 80 erkek, %80 95 zenci, %15 45 BMI >30, %25 35 F3 F4, %75 90 IL28B non-cc İyi tolere ediliyor, ölüm veya ciddi AE, AE ye bağlı kesilme yok. SOF/LDV 12 hf SOF/LDV + GS-9669 6 hf SOF/LDV + GS-9451 6 hf 100 80 90 100 100 100 100 100 100 100 100 90 60 40 20 0 Week 4 EOTR KVY 4 KVY 12 Kohli et al. AASLD 2013, poster LB-8.

Sofosbuvir G2-G3 GILEAD

FISSION: Phase 3 randomized controlled trial of all oral treatment with sofosbuvir+ribavirin for 12 weeks compared to 24 weeks of peg+ribavirin in treatment naive GT2/3 HCV infected patients VR12, % Sofosbuvir/RBV (12 hafta) (256) PegIFN/RBV (24 hafta) (243) Overall 67 67 Genotype 2 97 78 No cirrhosis 98 82 Cirrhosis 91 62 Genotype 3 56 63 No cirrhosis 61 71 Cirrhosis 34 30

All oral therapy with sofosbuvir+ribavirin for 12 or 16 weeks in treatment experienced GT2/3 HCVinfected patients: results of the phase 3 FUSION trial 12 hafta 16 hafta 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 86 94 96 100 60 78 30 62 63 61 G2 G2-siroz yok G2-siroz G3 G3-siroz yok G3-siroz 37 14 38 25 40 19 5 26 14 23

VALENCE: Sofosbuvir + ribavirin for 12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3 G2-3 plasebo (85) G2 12 hafta SOF+RBV (73) G3 12 hafta SOF+RBV (11) G3 24 hafta SOF+RBV (250) Ort yaş (range) 49 (19-72) 58 (28-74) 46 (30-59) 48 (19-69) Erkek, % 58 55 55 62 Beyaz, % 95 89 100 94 100 90 80 70 93 85 Ort BMI (range) 26 (18-40) 26 (20-35) 28 (20-44) 25 (17-41) 60 IL28B genotipi, % CC 26 33 36 34 CT 58 56 36 52 TT 17 11 27 13 Ort bazal HCV RNA, log 10 IU/mL 6.5 6.5 6.2 6.3 50 40 30 20 10 Siroz, % 21 14 18 23 Tedavi deneyimli, % 59 56 82 58 Cevapsız 36 24 44 28 Nüks 64 68 56 65 Interferona intoleran -- 7 -- 7 0 G2 (12 hafta) (73) G3 (24 hafta) (250) Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085.

KVY12 (%) KVY12 (%) VALENCE: KVY12 With 12 or 24 Wks of SOF + RBV in GT2 and GT3 Pts GT2 12-hf (n = 73) GT3 24-hf (n = 250) 100 97 100 91 88 100 94 92 87 80 60 80 60 60 40 40 20 n/n = 29/30 2/2 30/33 7/8 n/n = 0 0 Naive, Siroz yok Naive, Siroz Deneyimli Siroz yok Deneyimli Siroz 20 86/92 12/13 87/100 27/45 Naive, Siroz yok Naive, Siroz Deneyimli Siroz yok Deneyimli Siroz Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085.

SONUÇ Kısa süre içinde kronik C hepatitinin tedavisinden interferonlar kaldırılacaktır. Bazı doğrudan etkili ilaçların piyasaya çıkamadan ortadan kalkacakları da bir gerçektir. Çalışmalarda önde giden hangi ilaçların günlük uygulamaya gireceklerini fiyatları ve toksisiteleri belirleyecektir.