KRONİK HEPATİT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR (İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER) Doç. Dr. Selma Tosun Viral Hepatitle Savaşım Derneği Malatya 2013

% kümülatif HCC insidensi REVEAL-Bazal HBV DNA yüksekliği arttıkça HCC sıklığı artıyor 20% 15% 10% 12.2% 14.9% 5% 1.3% 1.4% 3.6% 0% <300 >300-10 3 > 10 3-10 4 >10 4-10 6 10 6 Bazal HBV DNA (k/ml) Chen JC, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

Hastalar (%) HBV-DNA düzeyi ne kadar yüksekse siroz riski de o kadar fazla 50 (N = 3582) 40 36.2 30 23.5 20 10 4.5 5.9 9.8 0 < 300 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 1 milyon Başlangıç HBV DNA (kopya/ml) Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678

HBV-DNA düzeyi ne kadar yüksekse kanser riski de o kadar fazla (N = 3653) Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65

250 KC Nakli Malatya Deneyimi (Prof. Dr. Murat Aladağ) 200 150 Living donor Deceased donor 100 50 0

Türkiye de yıllık kayıtlı HCC net sayısı tam olarak?? Tahminen 500'ün üzerinde Vakaların %75 den fazlası HBV, %15-20'si HBV+HDV olguları Ülkemizde HCV az ancak HCC olgularının %12-15'i HCV'ye bağlı Ülkemizde yıllık transplantasyon sayısı 2010'da 760, 2011'de 900 civarı 2012 yılı için de 900 civarında beklenmektedir. Türkiye deki 2010 yılında yapılan transplantasyon olgularının 175 i, 2011 yılında ise 222 si İnönü Üniversitesi tarafından yapılmış olup olguların etyolojilerine göre dağılımları tabloda gösterilmiştir

Aktive protein C rez 1 Alfa-1 antitripsin eks 1 Alkolik S 12 Alkolik S + HCC 1 Bilier atrezi 9 Budd-Chiari 14 Çölyak + hepatosteatoz 1 Ekinokokkus alveolaris 2 HBV 196 HBV + Alkolik 3 HBV + Nöroendekrin tm 1 HBV + HCC 56 HBV + HCV 2 HBV + HDV 58 HBV + HDV + HCC 16 HBV + HDV + HCC + HIV 1 HCC 9 HCV 32 HCV + Alkolik 1 Endikasyonlar HCV + HCC 5 Hemokromatozis 1 Konj. Hepatik fibrozis 1 Kala-Azar 1 Kist hidatik + Budd-Chiari 1 Kolestatik hepatik fibrozis 5 Kolanjia ca 4 Kriptojenik 79 Kronik rejeksiyon 2 Neonatal hepatit 1 Nöroendokrin tm 1 Otoimmun hepatit 9 Primer bilier S 10 Primer Sk. Kolanjit 3 Wilson 19 Wilson + HCV 1 Wilson + HCC 1 Fulminant 82

BU NEDENLE VİRAL HEPATİT OLUŞMASINI ÖNLEMELİYİZ, TEDAVİ GEREKEN OLGULARI DA TEDAVİ ETMELİYİZ

KRONİK HBV TEDAVİSİ Temel amaç HBV yi elimine etmek yada baskılamak Patojenite ve enfektiviteyi azaltmak Hepatik nekroinflamasyonu azaltmak Uzun süreli klinik hedefler: ALT alevlenmelerini önlemek Siroz ve HCC gelişimini önlemek Yaşam süresini ve kalitesini arttırmak

HBV Tedavisinin Gelişimi LVD ADV ETV TDF 1992 2002 2007 1999 2003 2006 2008 IFN PegIFN LdT

Tedavi Seçenekleri 1. İmmün modülatör ilaçlar - Standart interferonlar ve Pegile İnterferonlar 2. Viral Polimeraz İnhibitörleri - Nükleozid ve Nükleotid analogları

Tedavi Seçenekleri Immuno-modulatörler IFNα Peg IFN Nx sitokinleri Aşı tedavisi CD8+ HBV Antiviraller Lamivudin Adefovir Entekavir Telbivudin Tenofovir Emtricitabin Tedavi kombinasyonları

Tedavi protokolleri Çift yönlü etki Immünmodülator etki Antiviral etki IFN (PEG)-IFN Tek yönlü etki Güçlü antiviral etki NAs > 20 yıllık deneyim > 10 yıllık deneyim Her iki grup uzun süreli yarar sağlayabilir 3 dernek de her iki grubu onaylamaktadır APASL J Hepatol 2009 EASL J Hepatol 2009 Lok, McMahon Hepatology 2009

HBsAg Kaybı Kronik Hepatit B için şu ana kadar mevcut olan tedavilerin hiçbiri, tedavi edilen hastaların çok büyük çoğunluğunda HBsAg kaybına veya serokonversiyonuna sebep olmamaktadır. Wong DK, et al. Ann Intern Med 1993; 119:312-323

KRONİK HEPATİTLERDE TEDAVİ

KLASİK İNTERFERON

ANTİVİRALLER

HBV nin intrasellüler replikasyonunu inhibe ederler DNA nın yapısında bulunan nükleozidlere benzerler. Etkileri; doğal nükleozidler ile yarış viral polimeraza bağlanma HBV DNA ya entegre olma zincir sentezini durdurma

Antiviraller polimeraz zinciri üzerine etki eder ve replikasyonu baskılarlar Ama özellikle yüksek dozlarda insan kaynaklı polimeraz üzerine de etki edip mitokondri hasarı yapabilirler Nöropati, myopati, pankreatit, böbrek yetmezliği gibi yan etkiler mitokondri hasarı ile ilişkilidir.

LAMİVUDİN

LAMIVUDINE Nükleozid analogu İlk olarak HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanıldı Doz: 100mg/gün Çocuk hastalarda da kullanılır FDA Onayı (1998 yetişkin, 2001 çocuk) Gebelik kategorisi C, anne sütüne geçebilir En önemli sorun direnç sorunu!! Liaw YF.J Gastroenterol Hepatol 2002

LAMIVUDINE İlaç direnci gelişimi, lamivudinle tek başına tedavinin en önemli kısıtlayıcı konusudur. Lamivudin kullanımıyla YMDD mutasyonları oluşur 1. Zoulim F et al. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15 2.Amini-Bavil-Olyaee S et al. Hepatology 2009 Apr;49(4):1158-65

LAMIVUDINE Direnç oranı zamanla artar, bu nedenle hasta ne kadar uzun süre tedavi edilirse direnç gelişme riski o kadar yüksek olur Başlangıç viral yük ne kadar fazla ise direnç daha çabuk gelişir Keefe EB, et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2004

ADEFOVİR

ADEFOVİR Nükleotid analogu Önerilen doz günde 10 mg Nefrotoksisite potansiyel bir problem HBV DNA yı azaltma ve HBeAg serokonversiyonu sağlama oranları düşük Eylül 2002 de FDA onayı ; 2008 de de 12-17 yaş ruhsatı almıştır NEJM; 2003, Adefovir Dipivoxil for the treatment of hepatitis B e Antigen Negative Chronic Hepatitis

ADEFOVİR Yıllar içerisinde artan direnç önemli bir problem Hadziyannis et al. Hepatol 2005,Dong Hyun Sin et al, Virological response to adefovir monotherapy and the risk of adefovir resistance, World J Gastroenterol 2011 August

ADEFOVİR Direnç konusunda dikkat edilecek husus: HIV+HBV hastalarında kullanılan antiretroviral ilaç/lar yetersizse kısa sürede HIV e direnç gelişebilir (ADF aslında HIV için geliştirilmişti ama yüksek doz gerektiği ve nefrotoksisite nedeniyle kullanılamadı ) Tedavi başarısı için yüksek doz gerekmesi, nefrotoksik etkileri, direnç sorunu ve yüksek fiyatı nedeniyle primer tedavide kullanımı hemen hemen hiç kalmamıştır

ENTECAVIR

ENTECAVIR Mart 2005 te FDA onayı almış Nükleozid naiv hastalarda 0.5 mg/gün, Lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün olarak tek dozda kullanılır Yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. FDA gebelik kategorisi C dir Laktik asidoz ve KC yağlanması yapabilir Kontrolsüz kesildiğinde şiddetli HBV alevlenmesine neden olabilir

Lam dirençli hastalarda ETV Lam dirençli hastalarda ETV etkili, ancak direnç gelişme olasılığı yüksek 4.yılda genotipik dirence bağlı virolojik kırılma %39 SONUÇ 1.yıl (n = 187) ETV başlanmış LAM refrakter hastalar 2.yıl (n = 146) 3.yıl (n = 80) 4.Yıl (n = 53) HBV DNA < 300 kopya/ml, % 22 27 34 47 ETV direncine bağlı kümulatif virolojik kırılma % 1 11 27 39 Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781.

ENTECAVIR Atılım esas olarak renal yolla (%62-80 si) Kreatinin klirensi <50 ml/min ise doz ayarlanmalıdır. Sitokrom p450 ile etkileşmez.

TENOFOVİR

TENOFOVİR Nükleotid analogu KHB tedavisi için Avrupa da 2008 de onay aldı Uzun yıllardır HIV tedavisinde kullanılmakta Doz; 245 mg/gün Gebelik Kategorisi B Marcellin P et al, Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B, NEJM 2008

Hastalar (%) 36 TENOFOVİR 100 HBV DNA <400 kopya/ml 48 hafta 1,2 TDF ADV 93 5 yıla kadar genotipik direnç saptanmadı 3,4 80 76 60 63 40 20 13 0 n= HBeAg(+) HBeAg(-) 176 250 1. Heathcote J, et al. 58 th AASLD meeting, November 2-6 2007, Boston USA. Oral presentation (Hepatology 2007;46(Suppl 1)861A); 2. Marcellin P, et al. 58th AASLD meeting, November 2-6 2007, Boston USA. Oral presentation (Hepatology 2007;46(Suppl 1):290A-291A); 3. Heathcote J et al. 43rd EASL, 23 27 April 2008; Milan Italy. Oral presentation. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32; 4. Marcellin P et al. 43rd EASL, 23 27 April 2008; Milan Italy. Oral presentation. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S26

TELBIVUDINE

TELBIVUDINE Ekim 2006 da FDA onayı Gebelik kategorisi B Lamivudinden daha potent, direnç daha az (LAM çapraz direnci) Geri ödeme kapsamına alındı (Kasım 2011)

TELBIVUDINE HBV polimerazın spesifik inhibitörü O HIV ve diğer virüslere etkinliği yok H N C H 3 Uzun süreli tedavide güvenilir Non-mutajenik, non-karsinojenik, mitokondriyal toksisitesi yok O N O O H Preklinik teratojenite veya embryo-fetal toksisitesi bulunmamakta O H Günde tek doza uygun Gıdalardan etkilenmeyen emilim 1 Lai et al., AASLD 2005 (Hepatology 2005;42(4 Suppl. 1):748A)

Hasta (%) Telbivudine, bazal HBV DNA düzeyi düşük ve hızlı supresyonun sağlanabildiği hastalarda bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir 104. hafta- Telbivudin 100 80 60 52 89 91 81 83 HBeAg-pozitif hastalar BL HBV DNA < 9 log 10 kopya/ml 24.hafta HBV DNA < 300 kopya/ml HBeAg-negatif hastalar BL HBV DNA < 7 log 10 kopya/ml 24.hafta HBV DNA < 300 kopya/ml 40 20 N/A 0 HBeAg serokonversiyonu HBV DNA Negatif ALT Normal 1.8 2.0 Direnç Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994.

Patients (%) Direncin insidansı 80 67 70 60 49 40 38 20 24 18 29 17 0 11 3 4 0.5 1.2? 0 0.2 1.2 1.2 0 0 0 0 LAM ADV LDT ETV TDF 0 EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009

Kümulatif direnç (%) NA-naif hastalarda 5 yıllık direnç oranları 100 80 60 70 40 29 20 0 17 1.2 0 Lamivudin [1] Adefovir [1] Telbivudin* [1] Entekavir [1] Tenofovir [2] 1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.

İNTERFERONLAR İnterferonlar doğal proteinlerdir. Bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine karşı cevap olarak immün sistem hücreleri tarafından oluşturulur Sitokinler olarak bilinen glikoprotein ailesinin içinde yer alırlar. Vücudun diğer hücrelerinde viral replikasyonu inhibe ederek immün cevaba yardımcı olurlar.

İnterferonların keşfi İki Japon virolog 1950 li yıllarda tesadüfen bulmuş İnterferon tipleri: İnterferon alfa, İnterferon beta, İnterferon gama

İFN lar hemen hemen tüm hücrelerden salınır Uyaranlar: viral enfeksiyon, çift zincirli RNA, bakteri, protozoa, mikoplazma, polianyonlar, düşük molekül ağırlıklı organik bileşikler, bazı sitokinler, interlökin 1, interlökin 2 ve tümör nekroz faktör gibi büyüme faktörleri

İNTERFERONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Antiviral etki Virüsün hücre içine girişini ve viral RNA ile protein sentezini inhibe eder İmmünomodülatör etki Hücre yüzeyindeki major histokompatibilite antijenlerinin ekspresyonunu artırır Doğal öldürücü hücre aktivitesini artırır Antiproliferatif etki Normal hücrede dönüşümlü, neoplazik hücrede dönüşümsüz sitostaz yapar. Onkojen virusların transforme edici etkisini inhibe eder

İFN ların diğer klinik kullanımları Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra; Hairy cell lösemi, KML(kronik myeloid lösemi), AIDS, Kaposi sarkomu, Juvenil laringeal papillamatoz, Kondiloma accuminata tedavisinde de kullanılır

Pegilasyon Nedir? Pegilasyon, bir molekülün Poli Etilen Glikol (PEG) molekülü ile bağlanmasıdır. Rekombinant interferon moleküllerinin PEG molekülü ile bağlanması sonucunda Pegile interferon oluşur.

IFN PegIFN

KLASİK &PEGİLE İNTERFERON

Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar 1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın kan dolaşımında daha uzun sürede kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak renal, selüler, immuno klirensin ve proteolizisin azalması 2)Plazma konsantrasyonunda daha az dalgalanma 3)Toksisitenin azalması 4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması 5)Enzimatik parçalanmayı önlemek 6)Potensin artması 7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması 8)İn vivo aktivitenin artması 9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması 10)Yan etkilerin azalması

Standart İFN-alfa 2a nın yarılanma ömrü 6-9 saat Peg-İFN-alfa2a nın yarılanma ömrü 72-96 saattir Standart İFN-alfa 2b nin yarılanma ömrü 7-9 saat Peg-İFN-alfa 2b nin yarılanma ömrü 40 saattir. Bu durum, Peg-İFN ların haftada tek doz kullanılmasına olanak vermektedir Peg-İFN alfa 2a karaciğerde metabolize edilir, Peg-İFN alfa 2b başlıca böbrek yolu ile atılır.

Konsensus IFN FDA onayı 1998 PEG IFN -2b FDA onayı 2001 PEG IFN -2a FDA onayı 2003 (HCV) FDA onayı 2005 (HBV)

Pegile interferon Pegasys 135-180 mcg/hafta PegIntron 50-80-100-120-150 mcg

İNTERFERONLARIN ETKİLEDİĞİ SİSTEMLER Santral Sinir Sistemi Halsizlik Depresyon Kognitif fonk bozulma Gastrointestinal Sistem Bulantı, Kusma Vasküler Sistem Hipotermi Deri,mükoz membran Konjonktivalarda kızarıklık İmmün Sistem T hc ve makrofaj fonk. bozulma Kardiyovask. Sistem Dispne Taşikardi, palpitasyon Kan basıncı artımı MI riski Genital Sistem Menstrüsyon bozuklukları Libido kaybı

İFN Kontrendikasyonları Ciddi kalp hastalığı, Renal yetmezlik, Dekompanse siroz, İntihar eğilimi olan hastalar, Ciddi lökopeni/trombositopeni, Gebelik veya laktasyon, Otoimmün hepatit, Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme

Ne zaman IFN? Yanıtın olumlu belirteçleri Genotip A ya da B > C ya da D Düşük HBV DNA Yüksek ALT Yüksek HAİ Kadın>Erkek Parenteral>Vertikal Belli hasta grupları Genç hastalar Doğurganlık potansiyeli olan kadınlar Komorbidite olmayan durumlar Hasta tercihi Eşlik eden HCV enfeksiyonu Dekompanse sirozu olan hastalarda IFN verilmemelidir

HANGİ IFN DAHA İYİ??

Hangi IFN daha iyi? HCV genotip 1 ile enfekte olan ve başlangıç viral yükleri yüksek (>800 000 IU/mL) olan 380 hastada 12 hafta süreyle uygulanan PEG-IFN alfa-2a +RBV ile PEG-IFN alfa-2b +RBV tedavilerine virolojik yanıt değerlendirilmiş. Tedavide olguların önemli bir yüzdesinde erken viral yanıt elde edildiğini ve aynı ribavirin dozu (1000 1200 mg/gün) ile kombine edildiğinde tedavinin ilk 12 haftası boyunca her iki PEG-IFN un da karşılaştırılabilir anti-hcv etkinliği sağladığını bildirmişler. Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response after peginterferon alfa-2a plus ribavirin or peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14 (10): 721 729.

IDEAL çalışması Indivudialized Dosing Efficacy vs Flat Dosing to Assess OptimaL Peginterferon Therapy (IDEAL) 2003 de ABD de başladı, 2008 de bitti FDA gözlemci idi 3070 HCV Genotip 1 hasta Peg IFN alfa 2a (Pegasys) standart doz Peg IFN alfa 2b (Pegintron) kiloya ayarlı doz 1 yıl kullanım, belli aralarla izlem

M. Sulkowski, E. Lawitz, M.L. Shiffman,et al.final RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED DOSING EFFICACY VERSUS FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON THERAPY) PHASE IIIB STUDY. 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver April 23-27, 2008, Milan, Italy. J. McHutchison and M. Sulkowski. Scientific rationale and study design of the individualized dosing efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis, 2008 Conclusions: SVR rates were not significantly different between all three treatment regimens. Safety/tolerability was similar. While end-of-treatment responses were higher with PEG2a, relapse was less frequent with PEG2b. (Güvenlik ve tolerans benzer. Tedavi sonu yanıt Peg IFN alfa 2 a da daha yüksek, relaps ise Peg IFN alfa 2 b de daha az)

HBeAg pozitif olgularda Peg IFN tedavisiyle HBeAg kaybı %23-30 Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %27-44 Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454): 123-129. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2682-2695. Zhao H, Si CW, Wei L et al. A multicenter, randomized, open-label study of peginterferon alfa-2b vs interferon alfa-2b for the treatment of Chinese patients with HBeAg+ve chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S20-S2I.

HBeAg negatif olgularda HBV DNA nın <20.000 kopya/ml olma oranı Peg IFN tedavisiyle %81 Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %92 Ancak!!! Tedavi bittikten sonra ilaç kesilmesini takiben 6. ayda bu oranlar % 43 ve %44 e iniyor. Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two İn combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2):I206-I2I7.

Peg IFN ile tedavi sonrası 6. ayda HBsAg kaybı Peg IFN tedavisi ile HBeAg pozitif olgularda HBsAg kaybı %3-5 HBsAg serokonversiyonu Caucasians (Kafkas ırkında)%17, Asyalılarda %2.

A B C D HBV genotype

Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1093-108. Review. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454):123-129. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2682-2695. Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2): I206-I2I7. Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE et al. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAgpositive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101(2): 297-303. Hadziyannis S, Lau GKK, Marcellin P et al. Sustained HBsAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B treated with peginterferon alpha-2a (40kDa) (Pegasys ). J Hepatol 2005; 42(suppl 2): Sl78.

Journal of Hepatology 2012

PEGİLE İNTERFERON HBV Genotip D olguları varsa (Türkiye gibi) HBV Genotip A olguları varsa, HCV tedavisi için

Yeni geliştirilen ilaçlar LOBUCAVIR: Kronik HBV tedavisinde etkili bulunmasına karşın potansiyel proneoplastik etkileri nedeniyle çalışmalara ara verilmiştir. CLEVUDINE =HBV replikasyonunu güçlü bir şekilde baskılar. Ancak faz çalışmaları sürerken saptanan ciddi yan etkiler nedeniyle çalışmalar durduruldu Diğer ilaçlar:penciclovir ve oral formu famciclovir; L- Deoxythimidine,Valtorsitabin; Alamifovir;Pradefovir;Remofovir çalışmaları sürüyor

Sonuç olarak; Genotip d olgularda Peg IFN kullanımı ile; *HBeAg negatif olgularda yanıt oldukça düşük *ayrıca HBeAg negatif olgularda HBsAg kaybı da çok düşük. Bu nedenle ülkemizdeki kronik HBV olgularının tedavisinde seçili az sayıda vaka dışında yanıt alma ve HBsAg kaybı olasılığı oldukça düşük

GEBELİKTE HBSAG BAKILMASININ ÖNEMİ

HBeAg pozitif annelerin bebeklerine geçiş riski %70-90 dır ve bu bebeklerin %90 ı kronik enfekte olur. Ama bu bebeklere aşı+hbig uygulanırsa geçiş riski %5-10 a düşer. Tran T. Hepatitis B and pregnancy. Curr Hepat Rep 2009;8(4):154 6.

Ancak HBeAg pozitif gebelerin bebeklerine aşı+hbig yapılsa bile bebeklerin %10-20 si taşıyıcı olabilmektedir. * Xu DZ, Yan YP, Choi BC, et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a case-control study. J Med Virol 2002;67(1):20 6. * Xu ZY, Duan SC, Margolis HS, et al. Long-term efficacy of active postexposure immunization of infants for prevention of hepatitis B virus infection. United States-People s Republic of China Study Group on Hepatitis B. J Infect Dis 1995;171(1):54 60. * Wang JS, Zhu QR, Wang XH. Breastfeeding does not pose any additional risk of immunoprophylaxis failure on infants of HBV carrier mothers. Int J Clin Pract 2003;57(2):100 2.

Wang ve ark. bir çalışmada HBeAg pozitif annelerin bebeklerinde immunproflaksinin %25 başarısız olduğunu bildirmiş ve bu bebeklerin yarısının in utero enfekte olduğunu bildirmişlerdir *Wang JS, Chen H, Zhu QR. Transformation of hepatitis B serological markers in babies born to hepatitis B surface antigen positive mothers. World J Gastroenterol 2005;11(23):3582 5.

Uygun immunproflaksi seçeneğine rağmen hala perinatal geçiş kronik HBV enfeksiyonu açısından önemini korumaktadır ve her yıl 50 milyon yeni HBV olgusu tanısı konmaktadır. 2006 yılında toplumdaki HBsAg pozitifliği %8 ve üzerinde olan yani HBV nin endemik olduğu 87 ülkede doğan tüm bebeklerin sadece %36 sına doğumda HBV aşısının yapılabildiği bildirilmiştir Centers for Disease Control and Prevention. Implementation of newborn hepatitis B vaccination worldwide, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(46):1249 52.

FDA ilaçları gebelik açısından beş kategoriye ayırmakta: Kategori A=Hamile kadınlarda yapılan kontrollü çalışmalarda gebeliğin ilk trimesterında kullanıldığında fetusta herhengi bir risk oluşturtuğu gösterilememiş (ayrıca ileri dönemlerde kullanıldığında da artmış riske ait kanıt olmayan) ilaçlar Kategori B= Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde fetal risk ortaya çıkarmayan ancak insanlarda kontrollü çalışma yapılmamış olan ilaçlar ya da hayvanlarda fertilitede azalma dışında başka olumsuz etkiler saptanmasına rağmen bu bulgunun insanlar üzerinde ilk trimesterda kullanılarak yapılan kontrollü çalışmalarda saptanmadığı ilaçlar. KategoriC= Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda istenmeyen etkiler saptanan ancak insanlarda kontrollü çalışma yapılmamış olan ilaçlar ya da hayvan ve insanlar üzerinde hiç çalışılmamış ilaçlar. Bu kategorideki ilaçlar gebelikte sadece gerçekten gerekli olduğunda yani potansiyel yararın potansiyel zararından fazla olduğu durumlarda verilmelidir.

KategoriD= Fetus üzerinde olumsuz etki riski yarattığı konusunda kanıtlar olan ancak gebe kadınlarda kullanımından elde edilecek yararın bilinen bu riske karşın kabul edilebilir olduğu ilaçlar. Örneğin anne adayının hayatını tehdit eden ciddi bir hastalık sırasında kullanılması gereken ilaçlar Kategori X= Hayvanlarda ya da insanlarda yapılan araştırmalarda fetal anomalilere neden olduğu kanıtlanmış ya da deneyim ve gözlemlerde fetusta risk yarattığı konusunda kanıtlar bulunan ilaçlar ile gebelikte kullanımında ortaya çıkabilecek olan zararın olası yararından fazla olduğu bilinen ilaçlar. Bu tür ilaçlar gebe ya da gebelik şüphesi olanlarda kesinlikle kontrendikedir.

İnterferon ve pegileinterferon antiproliferatif etkileri olduğu için gebelikte güvenli değil Adefovir, IFN alfa 2 a ve 2 b, Lamivudine=kategori C Tenofovir ve Telbivudine=kategori B HBV tedavisi açısından A kategorisinde hiç ilaç yoktur

Lamivudin HIV ile enfekte gebelerde ikinci sıklıkta kullanılan antiviraldir ve bu nedenle hakkında çok deneyim vardır. Tenofovir ve Telbivudine ile ilgili çalışmalar ve deneyimler de giderek artmaktadır.

RİBAVİRİN KHC tedavisinde temel ilaç Hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Haftalarca yüksek düzeyde kalır (yarı-ömrü 40 gün). Direnç sorunu yeterince çalışılmamıştır. Farklı antivirallere kolayca direnç geliştiren çeşitli virüslerin ribavirin e direnç geliştirmediği görülmektedir. Bunun muhtemel sebebi ribavirin in birden fazla etki mekanizması olmasıdır.

Gebelik ve Ribavirin FDA gebelik kategorisinde X grubundadır. İnsanlarda hiç veri yoktur. İnsan dışı primatlarda fetüse zararlı olduğu gösterilememiştir. Çalışılan diğer bütün türlerde kuvvetli teratojeniktir. Fetüsün ve yavrunun yaşam süresini kısaltır. Kafatası, damak, göz, çene, iskelet ve GI kanalda malformasyonlar tanımlanmıştır.

Ribavirin kullanan hastanın yatak başında zaman geçiren sağlık çalışanları ve ziyaretçiler çevresel olarak ribavirin e maruz kalmış sayılırlar. Gebe olan ve olma olasılığı olanlar ilacın potansiyel yan etkilerine karşı uyarılmalıdır. İnsan sütüne geçip geçmediğine dair veri yoktur. Diğer bütün türlerde süte geçtiği gösterilmiştir. Emziren hayvan ve yavrusuna zararlıdır

Telaprevir Boseprevir PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ

Proteaz inhibitörleri viral replikasyonu baskılamada etkililer İki haftalık bir tedavide bile direnç ortaya çıkmaktadır Tek başına verilmemelidir; mevcut tedavilerle kombine edilmeleri gerekir

Boceprevir (Victrelis ) NS3-4A serin proteaz inhibitörü Sadece genotip 1 hastalarda kullanılır. 200 mg tb Doz: 3x800 mg (3x4 tb) Yemeklerle beraber alınır. Tek başına kullanıldığında 2 haftada hastaların %100 ünde direnç geliştiği için Peginterferon + Ribavirin ile birlikte kullanılır.

Telaprevir (Incivo ) NS3-4A serin proteaz inhibitörü Sadece genotip 1 hastalarda kullanılır. 375 mg tb Doz: 3x750 mg (3x2 tb) Yemeklerle beraber alınır (yağsız olmayacak) Tek başına kullanıldığında 2 haftada hastaların %100 ünde direnç geliştiği için Peginterferon + Ribavirin ile birlikte kullanılır.

MEVCUT TEDAVİLER!!/GELECEKTEKİ TEDAVİLER

BİR KAÇ SORU

Kliniğinizde HBV aşısı varmı? Aşıyı sadece kadrolu hastane personeline yapıyoruz Aşıyı tüm personele yapıyoruz HBV taşıyıcıların yakınlarına da ilk dozu başlıyoruz

Buzdolabınızdaki hepatit B aşısının bir süre 0 C de kaldığını saptadınız? Aşağıdaki sürelere göre hangi/leri Doğrudur HBV aşısı 0 C de 10 dk kalmışsa sorunsuz kullanılabilir HBV aşısı 0 C de 30 dk kalmışsa sorunsuz kullanılabilir Aşı 5 saatten fazla süreyle 0 C de kalmışsa atılır, süre 5 saatten kısa ise kullanılır Aşı 0 C de birkaç dakika bile kalmışsa kullanılmaz, atılır Aşının 0 C de kalma süresi önemli değildir, çalkalama testi negatifse aşı kullanılabilir Fazla miktarda aşı 0 C de kalmışsa aşının ziyan olmaması için imha edilmez, çözüldükten sonra kullanılır

Buzdolabınızdaki hepatit B aşısının bir süre 0 C 'de kaldığını saptadınız HBV aşısı 0'Cde 10dk kalmışsa sorunsuz kullanılabilir HBV aşısı 0'Cde 30dk kalmışsa sorunsuz kullanılabilir Aşı 5 saatten fazla süreyle 0'Cde kalmışsa atılır, süre 5 saatten kısa ise kullanılır Aşı 0'Cde birkaç dakika bile kalmışsa kullanılmaz, atılır Aşının 0'Cde kalma süresi önemli değildir, çalkalama testi negatifse aşı kullanılabilir Fazla miktarda aşı 0'Cde kalmışsa aşının ziyan olmaması için imha edilmez, çözüldükten sonra kullanılır Evet Hayır Toplam Sayı % Sayı % Sayı % 41 16,7 204 83,3 26 10,6 219 89,4 20 8,2 225 91,8 88 35,9 157 64,1 84 34,3 161 65,7 1 0,4 244 99,6 245 100,0 245 100,0 245 100,0 245 100,0 245 100,0 245 100,0

ONAM FORMLARINI MUTLAKA ALIN

HBV ERADİKASYONU İMKANSIZDIR, ÇÜNKÜ; *Karaciğer dışı rezervuarlar vardır, *HBV DNA konak hücre genomuna integre olmaktadır, *Reenfeksiyona gerek duymadan, hepatosit nukleusunda transkripsiyonel templates (çoğalmaya yarayacak DNA kalıpları) havuzunu besleyen hücre içi dönüşüm yolağı vardır; Bu nedenle Tedavinin kesilmesi hızlı rebound ile sonuçlanır.

TEDAVİ YANITLARI ÜLKEMİZDEKİ GENOTİPLER NEDENİYLE HEM HBV HEM DE HCV ENFEKSİYONLARI İÇİN SIKINTILIDIR

BU NEDENLE ; EN KOLAY, EN UCUZ VE EN GÜVENİLİR YOL HBV İÇİN AŞILAMA & AYRICA UNİVERSAL ÖNLEMLERE UYULMALI

ERİŞKİN AŞILAMASINA MUTLAKA ÖNEM VERİLMELİ ÖZELLİKLE HBV TAŞIYICILARIN/HASTALARIN AİLE TARAMALARINI VE AŞILAMALARI KESİNLİKLE İHMAL EDİLMEMELİ

Grafik 1. 1996-2000 yılları arasında T.C. Sağlık Bakanlığına Grafik 2. 2005-2011 yılları arasında T.C. Sağlık Bakanlığına bildirilen akut B tipi hepatitlerin yaş gruplarına göre dağılımı bildirilen akut B tipi hepatitlerin yaş gruplarına göre dağılımı 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1996 1997 1998 1999 2000 0 yaş 1-4 yaş 5-9 yaş 10-14 yaş 15-24 yaş 25-44 yaş 45-64 yaş 65 +

1) Sağlık ocakları ve Aile hekimleri ile birlikte gerçekleştirilen çalışmalar 2) VHSD Otobüs projesi (saha çalışması)

Sağlık ocakları ve Aile hekimleri ile birlikte gerçekleştirilen çalışma sonuçları TETKİK YILI HBSAG POZİTİF HBSAG NEGATİF ANTİHBS POZİTİF ANTİHBS NEGATİF ANTİHCV POZİTİF ANTİHCV NEGATİF 2008 1032 (%2.4) 40 873 (%97.6) 1064 (%10) 9 476 (%90) 214 (%0.5) 40 792 (%99.5) n:41.905 n:10 540 n:41.006 2009 885 (%1.9) 46 493 (%98.1) 672 (%9.1) 6 692 (%90.9) 166 (%0.4) 46 305 (%99.6) n:47 378 n:7 364 n:46 471 2010 1164 (%3) 37 982 (%97) 292 (%5) 5526 (%95) 161 (%0.4) 40 793 (%99.6) n:39 146 n:5818 n:40 954 2011 591 (%2.7) 21 278 (%97.3) 408 (%4.6) 8440 (%95.4) 154 (%0.7) 21 631 (%99.3) n:21 869 n:8848 n:21 785

Bölgelerdeki HBsAg, antihbs ve antihcv pozitiflik oranlarının sıklık sırasına göre dağılımı Testin adı SIKLIK SIRASINA GÖRE BÖLGELERDEKİ POZİTİFLİK ORANLARI HBsAg pozitifliği Güneydoğu Anadolu Bölgesi (%4.1) Doğu Anadolu Bölgesi (%3.7) İç Anadolu Bölgesi (%3.4) Ege Bölgesi (%2.6) Marmara Bölgesi (%2.4) Akdeniz Bölgesi (%1.9) Karadeniz Bölgesi (%1.7) AntiHBs pozitifliği İç Anadolu Bölgesi (%18.7) Akdeniz Bölgesi (%15.6) Karadeniz Bölgesi (%15.3) Doğu Anadolu Bölgesi (%10) Marmara (%7.6) Güneydoğu Anadolu Bölgesi (%7.5) Ege Bölgesi (%2.4) AntiHCV pozitifliği Güneydoğu Anadolu Bölgesi (%1) İç Anadolu Bölgesi (%0.8) Ege Bölgesi (%0.8) Doğu Anadolu Bölgesi (%0.7) Marmara Bölgesi (%0.4) Akdeniz Bölgesi (%0.4) Karadeniz Bölgesi (%0.3)

VHSD Otobüs çalışması sonuçları TETKİK YILI HBSAG POZİTİF HBSAG NEGATİF ANTİHBS POZİTİF ANTİHBS NEGATİF 2488 38 553 6551 34 490 2009-2011 ARASI (n:41 041) %6 (%0-%7.9 arası) %94 %16 (%10.6-%51.9) %84

VHSD Otobüs çalışmasında saptanan seropozitifliklerin bölgelere göre dağılımı HBSAG POZITIFLIĞI Güneydoğu Anadolu Bölgesi (%8.8) Doğu Anadolu Bölgesi (%7.6) İç Anadolu Bölgesi (%6.8) Marmara Bölgesi (%6.1) Akdeniz Bölgesi (%5.45) Karadeniz Bölgesi (%4.2) Ege Bölgesi (%3.35) ANTIHBS POZITIFLIĞI Güneydoğu Anadolu Bölgesi (%18.5) Akdeniz Bölgesi (%17.4) Marmara Bölgesi (%16.6) İç Anadolu Bölgesi (%15.8) Doğu Anadolu Bölgesi (%14.7) Ege Bölgesi (%12.4) Karadeniz Bölgesi (%10.7) ANTİ HCV POZITIFLIĞI Karadeniz Bölgesi (%0.91) Akdeniz Bölgesi (%0.73) İç Anadolu Bölgesi (%0.66) Ege Bölgesi (%0.63) Güneydoğu Anadolu Bölgesi (%0.60) Marmara Bölgesi (%0.38) Doğu Anadolu Bölgesi (%0.28)

VHSD Otobüs çalışması antihbs pozitifliğinin yaş gruplarına göre dağılımı Yaş gruplarında Anti HBs (+) (%)

Recep Akdağ. 2. Ulusal Aşı Sempozyumu 30 Ekim-3 Kasım 2007, Ankara Türkiye de Aşılama, Mevcut durum ve son yıllardaki gelişmeler

Bölgelere Göre 0 Yaş Aşı Oranları (%) 1999 Ege 85 85 84 87 Marmara 90 93 97 69 Akdeniz 90 89 92 64 İç Anadolu 90 88 85 84 Karadeniz 91 90 88 83 Güneydoğu 47 54 49 23 Doğu Anadolu 63 63 43 42 DBT/POL3 KIZAMIK BCG HEP 3

Recep Akdağ. 3. Ulusal Aşı Sempozyumu 29 Eylül-3 Ekim 2009, Ankara Aşılamada bulunduğumuz nokta ve son yıllarda gerçekleştirilen gelişmeler 2002-2009 aşılama oranları

Ülke genelinde yapılan bir anket çalışması Tosun S, Ayhan MS, İsbir B. Ülke Genelinde HBV Aşılamasının Değerlendirilmesi. Viral Hepatit Dergisi, 14(2): 63-68(2009). 10-14 yaş 24% 15 yaş ve üzeri 5% 5-9 yaş 0% 1-4 yaş 1% 0-11 ay 70%

Ülkemiz genelinde VHSD tarafından yapılan saha tarama çalışmalarında uygulanan anketler sonucunda aile içinde taşıyıcı, hasta veya siroz olgusu bulunmasının HBsAg pozitifliği açısından oldukça önemli bir risk oluşturduğu belirlenmiştir. Tosun S, Balık İ, Saltoğlu N, Tabak F, Örmeci N, Gürbüz Y, Öztoprak N. HBsAg,antiHBs ve antihcv pozitifliği ile ailede hepatit varlığı arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi & HBsAg,antiHBs ve antihcv pozitifliğini etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi. X. Ulusal Viral Hepatit Kongresi 01-04 Nisan 2010, Antalya. sözel sunu 04.

HBsAg Pozitif HBsAg Negatif Sayı Yüzde Sayı Yüzde Yok 440 48,1 32 916 77,3 Bilmiyorum 198 21,6 7530 17,7 Siroz hastası var 6 0,7 173 0,4 Tedavi gören var 29 3,3 413 1 Taşıyıcı var 242 26,4 1544 3,6 Toplam 915 100,0 42 576 100,0

HBSAG ve ANTİHBS POZİTİFLİĞİ İLE AİLEDE HEPATİT VARLIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ HBsAg durumu Ailede hepatitli olgu yok Ailede hepatitli olgu var TOPLA M AntiHBs durumu Ailede hepatitli olgu yok Ailede hepatitli olgu var TOPLAM HBsAg pozitif 402 (%72.4) 153 (%27.6) 555 Anti HBs pozitif 276 (%71.7) 109 (%28.3) 385 HBsAg negatif 13599 (%85.9) 2226 Anti HBs (%14.1) 15825 negatif 3732 (%86.4) 589 (%13.6) 4321 p<0.001 p<0.001

Hepatıt göstergelerı ıle aılede sıroz ve HCC varlığı arasındakı ılışkı HBsAg durumu Siroz - HCC yok Siroz - HCC var TOPLA M AntiHBs durumu Siroz -HCC yok Siroz - HCC var TOPLAM AntiHCV durumu Siroz - Siroz - HCC yok HCC var TOPLAM HBsAg pozitif 446 (%87) 66 (%13) 512 AntiHBs pozitif 288 (%79.8) 73 (%20.2) 361 AntiHCV pozitif 111 (%88.8) 14 (%11.2) 125 HBsAg negatif 13961 (%92.3) 1161 (%7.7) 15122 AntiHBs negatif 3904 (%91.3) 370 (%8.7) 4274 AntiHCV negatif 13696 (%92.1) 1170 (%7.9) 14866 TOPLAM 14407 1227 15634 TOPLAM 4192 443 4635 TOPLAM 13807 1184 14991 p<0.001 p<0.001 p=0.169

HEPATİT B TAŞIYICILAR İŞTEN ATILMAMALI İŞE ALINMALARINA ENGEL OLUNMAMALI

Kronik hepatitli olgulara mutlaka HAV bakılmalı ve negatif iseler aşılanmalıdır

Kronik hepatitli (Hepatit B, C) seronegatif kişilerin HAV aşısı bedeli heyet raporu ile ÜCRETSİZ olarak karşılanmaktadır!!! (2008 YILI SOSYAL GÜVENLİK KURUMU SAĞLIK UYGULAMA TEBLİĞİ- 29 Eylül 2008 - Resmî Gazete Sayı : 27012)

Ülke genelinde 2005-2011 yılları arasında bildirilen akut HAV vakalarının yaş gruplarına göre dağılımı 4000 3500 3000 2500 2005 2006 2007 2000 2008 1500 1000 500 2009 2010 2011 0 0-11 ay 1-4 yaş 5-9 yaş 10-14 yaş 15-19 yaş 20-29 yaş 30-44 yaş 45-64 yaş 65+

VHSD & SAĞLIK BAKANLIĞI ORTAK PROJE 2013

Tüm gebelere zorunlu HBsAg bakılması Taşıyıcıların bebeklerine aşı+hbig uygulanmasının rutin hale gelmesi, her hastanede HBIG bulundurulması Evlilik öncesi başvuranlara HBsAg ve antihbs bakılması Sağlık çalışanlarının HBV aşılarının tamamlanması Taşıyıcıların işe alınma-işten atılma-havuza girme-huzurevi vb kabullerinde yaşadığı sorunların çözümü