Statinlerin Pleiotropik Etkilerine Laboratuvardan Bakış Doç.Dr. Sönmez UYDEŞ DOĞAN Istanbul Üniversitesi Eczacılık k Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı Türk Farmakoloji Derneği 19. Ulusal Farmakoloji Kongresi 24-27 Ekim 2007 STATİNLER LOVASTATİN PRAVASTATİN SİMVASTATİN ATORVASTATİN FLUVASTATİN ROSUVASTATİN PİTAVASTATİN SERİVASTATİN Geri dönüşümld mlü ve kompetitif inhibisyon Hepatik DDL reseptörlerinde upregülasyon
HİPOLİPİDEMİK K AJANLARIN DDL DÜZEYLERİ ÜZERİNE ETKİSİ Statinler % 24-65 Reçineler % 20-30 Nikotinik asid % 15-30 Fibratlar % 10-25 Ezetimib % 16-18 18 Lipofilite Metabolizasyon Sistemik t1/2 tmaks s doz metabolitler (saat) (saat) (mg/gün) LOVASTATİN L CYP3A4 Aktif 3 2-4 20-80 PRAVASTATİN H Sülfasyon Inaktif 1.8 0.9-1.6 10-80 SİMVASTATİN L CYP3A4 Aktif 2 1.3-2.4 10-80 ATORVASTATİN L CYP3A4 Aktif 14 1.5-3 10-80 FLUVASTATİN L CYP2C9 Inaktif 1.2 0.5-1.5 40-80 ROSUVASTATİN H CYP2C9 K.Aktif 19 3 5-40 (sınırlı) SERİVASTATİN L CYP3A4 Aktif 2.1-3.1 2.5 0.3-0.8 Fungal kaynaklı H: Hidrofilik L : Lipofilik K.Aktif : kısmen aktif
Serum Kolesterol düzeyleri d İskemik kalp hastalıklar kları KKH Kardiyovasküler mortalite Myokard infarktüsü (MI) Rekürrent MI İskemik İnme Ani Ölüm Revaskülarizasyon (CABG) STATİNLER Ateroskerotik plak oluşumda umda azalma Endotel disfonksiyonunda iyileşme Vazokonstriktör ajanlara reaktivitede azalma 4S : Scandicandinavian Simvastatin Survival Study, 1994 WOSCOPS : West of Scotland Coronary Prevention Study, 1997 CARE : Cholesterol and Recurrent Events,1999 MIRACL : Myocardial Ischemia Reduction with Agressive Cholesterol Lowering g Trial, 2002 Statinlerin Pleiotropik Etkileri Endotel disfonksiyonunu iyileştirici Antioksidan Antiaterosklerotik Asetil-KoA Antiinflamatuvar (+) Antitrombotik Akt (-).. Koroner arter hastalıklar kları Miyokardiyal iskemi /reperfüzyon Serebral iskemi Diyabet Hipertansiyon Rho Rac Geranil Geraniol PP Ras HMG-KoA Mevalonat İsopentenil PP Farnesil PP Squalen PI3-kinase STATİNLER PLEİOTROPİK ETKİLER (-) İsoprenoidler KOLESTEROL pleiotropik= kolesterol düşürücüd etkiden bağı ğımsız
Normokolesterolemik hayvanlar Myokardiyal iskemi reperfüzyon Kardiyak kontraktilitede artma Nötrofil infiltrasyonunda azalma NO ölçümü NO Lefer AM ve ark. Circulation, 1999 Serebral iskemi İnfarkt alanında nda azalma Serebral kan akımında artış enos (-/-)( Endres M ve ark. Proc. Natl Acad Sci, 1998 Statinlerin vasküler etkileri Bravo L ve Herrera MD., Gen Pharmacol, 1998 Kaesemeyer WH ve ark., J Am Coll. Cardiol. 1999 Alvarez de Sotamayor, M ve ark., Br J Pharmacol 2000 Mukai Y ve ark., J Cardiovac Pharmacol, 2003 LOVASTATİN PRAVASTATİN SİMVASTATİN CERİVASTAT VASTATİN, FLUVASTATİN Bergdahl A ve ark., Pharm Toxicol, 2003 LOVASTATİN Uydeş-Do Doğan BS ve ark., Life Sci., 2005 ATORVASTATİN, PRAVASTATİN, SERİVASTAT VASTATİN
Noradrenalin KCl İzole sıçan aortası Uydeş-Doğan BS, Topal G, Takır S. ve ark. Life Sci, 76, 1771-86, 2005
NO hipoksik koşullar ox- LDL TNF α enos mrna stabilitesinde artış enos upregulasyonu NO oluşumu umu Kaveolin-1 1 ekspresyonunda azalma Statinler enos aktivasyonu NO oluşumu umu Serbest radikal oluşumunda umunda azalma NO etkinliği PI3K/Akt yolağı ğının n aktivasyonu enos aktivasyonu NO oluşumu umu Uydeş-Doğan BS, Topal G, Takır S. ve ark. Life Sci, 76, 1771-86, 2005 STATiNLER Rho Rho kinaz enos NO
Uydeş-Doğan BS, Topal G, Takır S. ve ark. Life Sci 76, 1771-86, 2005 Mason RP. Ve ark. Am J Cardiol 2005 96, Suppl, 11F-23F Mason RP. Am J Cardiol 2006 98, Suppl, 34P-41P Statinler Vasküler düz kası gevşetici etkileri Endotel aracılıklı etkiler NO Prostaglandin (PGI 2 ) Endotelden bağımsız etkiler K ATP kanallarının aktivasyonu Na + K + ATP azın aktivasyonu K v kanalların aktivasyonu (serivastatin) L-tipi Ca ++ kanallarının inhibisiyonu Yada T ve ark., Br J Pharmacol, 1999 Alvarez de Sotomayor M ve ark., Eur J Pharmacol 2001 IP 3 aracılı Ca ++ mobilizasyonunda azalma Escobales N ve ark., J Cardiovasc Pharmacol, 1996 Tesfamariam B ve ark., J Cardiovasc Pharmacol, 1999 Alvarez de Sotomayor M ve ark., 2001
Statin tedavisi Hiperkolesterolemik hastalar MI Akut koroner sendrom Mortalite (operasyon sonrası erken dönem d -30 gün) g Koroner bypass greftleri Safen Ven İnternel Meme arteri Radyal arter Greft spazmı SV : Safen ven IMA: İnternal meme arteri Prekontraksiyon : Noradrenalin n=8-9
İnsan internal meme arteri (IMA) p<0.05 kontrole göre Takır S., Uydeş-Doğan BS, Özdemir O. ve ark. (yayına hazırlanıyor) İzole Radyal arter ve IMA Endotel aracılıkl klı yanıtlarda artış Serivastatin 24 saat inkubasyon Nakamura K ve ark, Ann Thorac Surg 2002 Safen ven hücre h kültk ltürü Endotel aracılı yanıtlarda artış ış, Düz z kas hücre h profilerasyonunda inhibisyon Serivastatin Yang Z ve ark. J Am Coll Cardiol 2000 Normokolesterolemik hastalar Atorvastatin ile 24 saat içerisinde i endotel fonksiyonu ve arteriyel kan akımında artış Laufs U ve ark Am J Cardiol, 2001 Kardiyovasküler girişimlerde imlerde (CABG.) STATİNLER Pre-operatif Peri-operatif Post-operatif operatif
Hiperkolesterolemi spazmojen ajanlara artan vasküler reaktivite VBK Ca ++ Agonist G q/11 G 12/13 PLC Rho-GDF DAG IP 3 Rho PKC Ca ++ Ca ++ SR Rho - Kinaz Y-27632 Fasudil CPI-17 Ca ++ -KaM KASILMA MHZK P MHZ MHZ Aktin Miyozin Fosfataz Sıçan aortası Noradrenalin Endotelin-1 n=6-8 P<0.05, p<0.01 p<0.001 Endoteli intakt ve deendotelize aortada benzer cevaplılık Alp Fİ, Uydeş-Doğan BS, Kaleli D, Ark M, ve ark. (yayına hazırlanıyor)
VB K Ca ++ Agonist G q/11 G 12/1 3 PLC Rho- GDF DAG IP 3 Rho SR PK C Ca ++ Ca ++ Rho - Kinaz Y- 27632 Fasudil CPI- 17 Ca ++ - KaM KASILMA MHZK P MHZ MHZ Aktin Miyozin Fosfataz n=6-8 P<0.05, p<0.01 p<0.001 Kontrol NA NA+Ator NA+Y-27632 pmypt Aktin 100 pmypt/aktin Bant Dansitesi (%) 75 50 25 # #, p<0.001 kontrole göre, # p<0.001 NA-prekontraksiyonuna göre p<0.05 NA+ Ator a göre 0 Kontrol NA 10-4 M NA10-4 M + Ator 10-4 M NA 10-4 M + Y-27632 10-6 M Alp Fİ, Uydeş-Doğan BS, Kaleli D, Ark M, ve ark. (yayına hazırlanıyor)
Statinler Rho kinazın n inhibisyonu Myozin fosfataz enziminin aktivasyonu Vasküler reaktivite üzerinde akut inhibitör r etki Statinlerin nonvasküler düz z kaslar üzerindeki etkileri
Sıçan mide fundusu Ach n=6-12 Kaleli D, Uydeş-Doğan BS. Alp FI, Ozdemir O (yayına hazırlanıyor) 100 p<0.05 n=6 12 80 10 Kası lm a (% KCl) 60 40 20 0 p<0.01 -- -- + +Ator 3x10-5 M+ +Ator 10-4 M + +Ator 3x10-4 M p<0.001 Ach Ach 3x10 Ach -5 M 10-4Ach M 3x10 Ach -4 M n=6 Ca'lu ortam Ca'suz ortam Ca'suz ortam Ca'suz ortam Ca'suz ortam Ach Ach Ach Ach Ach (10( -4 M) (+Ca ++ ) -------------( ( Ca ++ suz ortam )---------------------) Kasılma (% KCl) 8 6 4 2 0 -- + +Ator 3x10-5 M + Ator +Ator 10-4 M + Ator +Ator 3x10-4 M Kafein Kafein 3x10-5M Kafein 10-4M 3x10-4M Kafein Ca'suz ortam Ca'suz ortam Ca'suz ortam Ca'suz ortam Kafein Kafein Kafein Kafein (20 mm) -----------------------------------( ( Ca++ suz ortam )-----------------------)
Statinler Nonvasküler düz d z kasları gevşetici etici etki Düz z kasın n Ca ++ duyarlılığı ığında azalma Hücre içi i i Ca ++ düzeyini regüle eden mekanizmalar IP 3 ve ryanodine duyarlı Ca ++ kanallarının n inhibisyonu SERCA pompasının n aktivasyonu Statinlerin antioksidan ve antiiflamatuvar etkileri
NSAİİ İİ- sıçanlarda ileal ülser Fluvastatin ülser lezyonlarında nda azalma Pravastatin X Atorvastatin X 5-25 mg/kg, p.o, 3 gün Hagiwara M ve ark., World J Gastroenterol 2005 TNBS- sıçanlarda deneysel kolit Simvastatin ülser lezyonlarında nda azalma Fluvastatin X 0.1-1 1 mg/kg, i.p. 3 gün Jahovic N ve ark, Scan J Gastroenterol, 2006 Vaka takdimi Atorvastatin 20mg/gün gastrik ülser El-Haji Ihab I ve ark., World J Gastroenterol, 2005 Atorvastatinin sıçanlarda s indometazin ile oluşturulan gastrik ülser üzerindeki etkisi Atorvastatin (0.5mg/kg, 5mg/kg, 50 mg/kg, p.o) Tek doz (akut) uygulama Subkronik uygulama ( 5 gün g n süreyle) s İndometazin (30 mg/kg, p.o) 6 saat sonra Makroskobik ve Histopatolojik inceleme
AKUT MODEL SUBKRONİK MODEL Ülser skoru (mm) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Δ # Kontrol (MC) Ator 0.5 mg/kg Ator 5 mg/kg Ator 50 mg/kg Ülser skoru (mm) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kontrol (MC) Ator 0.5 mg/kg Ator 5 mg/kg Ator 50 mg/kg # p<0.001 ; Kontrol grubuna (MC) göre # p<0.05 ; 0.5 mg/kg ve 5 mg/kg atorvastatin gruplarına göre n= 7-16 Uyanık Ö, Alp FI, Uydeş-Doğan BS ve ark. (yayına hazırlanıyor) Akut Uygulama Subkronik uygulama Kontrol (MC) Atorvastatin 50mg/kg Kontrol (MC) Atorvastatin 50 mg/kg b c a b c b a c a c a b a. Mukoza tabakası b. Submukoza tabakası c. Kas tabakası Atorvastatin Akut (Tek doz ) Uygulama Kontrol (MC) 0,5 mg/kg 5mg/kg 50mg/kg Ülser Boyutu Nötrofil Lökosit L Sayısı Subkronik (5 gün) Uygulama Kontrol (MC) 0,5 mg/kg 5mg/kg 50mg/kg Ülser Boyutu Nötrofil Lökosit L Sayısı Ülser Boyutu: Mukozada sınırlı ve dar ülserler. Mukozayı aşıp submukozaya doğru ilerleyen orta genişlikteki ve mukozada yaygın olan ülserler. Submukozaya ilerlemiş geniş ülserler. Nötrofil Lökosit Sayısı: 0-5 5-10 10-15 15-20 Ortalama bir alana (1/10) düşen nötrofil lökosit miktarı
AKUT MODELDE MEVALONATIN ETKİSİ Ülser skoru (mm) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 # 0 Kontrol ( MC + Mevalonat) Ator 50 mg/kg + Mevalonat Ator 50 mg/kg p<0.01 ve # p<0.01 ; kontrole göre n=6-9 Mevalonat 50 mg/kg, p.o. Uyanık Ö, Alp FI, Uydeş-Doğan BS ve ark. (yayına hazırlanıyor) AKUT MODELDE 1400W'NUN ETKİSİ 100 Ülser Skoru (mm) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kontrol (MC+1400W) Ator 50 + 1400W Ator 50 mg/kg # p<0.001 Ator 50 mg/kg a göre ; # p<0.05 kontrole (atorvastatin+1400w) göre ; n= 6-9 1400W (1mg/kg, i.p) Uyanık Ö, Alp FI, Uydeş-Doğan BS ve ark. (yayına hazırlanıyor)
Atorvastatin Yüksek dozda indometazin ile oluşturulan gastrik ülserde artış Mevalonat yolağı ğının n inhibisyonundan bağı ğımsız z etki Direkt ülserojenik etkisi gözlenmedig Olası mekanizmalar inos düzeylerinde d artış Nötrofil infiltrasyonunda artış Diğer faktörler Proinflamatuvar sitokinler (TNF alfa)? Lipid peroksidasyonu? Asid sekresyonu? Farklı ülser modelleri? STATİNLER STATİNLER -Trombosit aktivasyonunun inhibisyonu -Plak stabilitesinde artış -Vasküler inflamasyonda azalma -Düz kas hipertrofisinde azalma -Düz kas proliferasyonunda azalma -NO sentezinde artış -Endotel disfonksiyonunda azalma -Vazodilatasyon -Serbest radikal oluşumunda azalma -Sinoviyal hiperplazi -Kemik erozyonunun ilerleyişinin engellenmesi -İnflamatuvar medyatörlerin oluşumunda azalma -Lökosit endotel etkilerinin engellenmesi -Apoptozisde artış -Koroidal neovaskülarizasyonda azalma Kanser Otoimmun hastalıklar (romatoid artrit, diabetes melllitus, psoriazis) Osteoporoz Kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon, iskemik, inme) SSS hastalıkları (alzheimer) İnflamatuar barsak hastalıkları (kolit) Maküler dejenerasyon
Istanbul Üniversitesi Eczacılık k Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Osman Özdemir Yrd. Doç.Dr. Gökçe G e Topal Tanyılmaz Dr. Ecz. Selçuk Takır Dr. Ecz.F. İlkay Alp Uzm. Ecz. Deniz Kaleli Durman Uzm. Ecz. Özge Uyanık Istanbul Üniversitesi Veterinerlik Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Aydın n GürelG Dr. Hande Özyoğurtçu Istanbul Üniversitesi Cerrahpaşa a Tıp T p Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Prof. Dr. Koray GümüştaG taş Dr. Pınar P Atukeren Gazi Üniversitesi Eczacılık k Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Doç.Dr. Mustafa Ark Uzm. Ecz. Eda Aypar Florance Nightingale Hastanesi Kalp Damar Cerrrahisi Anabilim Dalı Doç.Dr. Belhhan Akpınar nar Dr. Mustafa Güden G Dr. Ertan Sağba baş