Osteoporoz İlaçlarında Güvenlik ve İlaç Uyumu Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı Mayıs-2011
FDA Onaylı OP İlaçları İlaç Çalışma Hasta sayısı Süre (yıl) Vertebra kırık riskinde azalma Kalça kırık riskinde azalma Kullanım yolu Kullanım şekli Evet Oral G/hf Oral G/hf/ay Alendronat FIT 2027 3 Evet Risendronat VERT 2458 / 1116 3 Evet HIP 5445 3 İbondronat BONE 2946 3 Zolendronat HORIZON 7736 Raloksifen MORE Kalsitonin POOF Teriparatid Denosumab FREEDOM Evet Oral Evet Hayır Oral/iv Ay/3 ay 3 Evet Evet iv Yıl 7705 3 Evet Hayır Oral G 1255 5 Evet Hayır İntranazal G 1637 1.5 Evet Hayır sc G (2y max) 7868 3 Evet Evet sc 6 ay SMJ 2010;103:1009-15
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri: Gastrointestinal Üst GİS yan etkileri OÖzafajit (eroziv, ülseratif) -Alendronat %26-32.8 N Engl J Med 1996;335:1016-21 J Managed Care Pharm 1998;4:488-92 -Alendronat 362 000 PMK da (US) 1.6 kat üst GİS y.e artış %13.5 (uyumsuz) Am J Man Care 1998;4:1377-82 -Risendronat (UK) %21..%26 (uyumsuz) Osteoporos Int 2003;14:259-62
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri Üst GİS yan etkileri -PRCT; haftalık oral alendronat ile risendronat arasında fark yok.. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2631-7 -PACE (Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly) (10420);hf risendronat < hf alendronat Osetoporos Int 2009;20:1735-47 -PRC-geçiş çalışmalarında; oral haftalık veya aylık kullanılanlar ile günlük bifosfonatlar arasında fark yok Aging Clin Exp Res 2000;12:1-12 Curr Med Res Opin 2004;20:757-64 J Bone Miner Res 2005; 20:1315-22 Bone 2008;42:36-42
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri Üst GİS yan etkileri OOral bifosfonatlara gastrointestinal intolerans gösteren birçok olgu; aynı veya farklı bifosfonatı kullanabildiği (challenge çalışmaları) Osteoporos 2003;14:259-62 Clin Therapeutics 2000;22:1433-42 Aging 2001;13:347-51 OGİS yan etkiler, lokal etki ile oluşur OİV bifosfonatlar (ibandronik asit / zolendronik asit) N Engl J Med 2007;356:1809-22 Arthritis Rheum 2006;54:1838-46
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Özafagus kanseri -FDA; alendronat kullanan 31 (US) ve 23 (Avrupa ve Japonya) N Engl J Med 2009;360:89-90 -Eroziv özafajiti olan hastaların bx lerinde alendronat tb benzer kristaller bulunması Gastrointest Endosc 1998;47:525-8 Mod Pathol 1999;12:1152-7 -Barret özafaguslu hastalara bifosfonat verilmesi önerilmemektedir
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Özafagus kanseri -Avrupa ulusal kayıtlarında 128 300 hasta yılında 37 özafagus Ca ve 48 mide Ca; bifosfonat kullanımıyla ilişkili değil N Engl J Med 2009;360:1789-90 -UK General Practice Research Database (UKGPRD); 1996-2006; ort 4.5 yıl bifosfonat kullanan 41 826 hastanın 314 ünde özafagus ve mide kanseri; ancak kullanmayanlarla fark yok JAMA 2010;304:657-63
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Özafagus kanseri -(UKGPRD) iç-içe vaka-kontrol çalışmasında uzun takip (7.7 yıl); 2945 özafagus Ca, 2018 mide Ca ve 10641 kolorektal Ca hastasında bifosfonat kullanan ve kullanmayan olarak karşılaştırıldığında; 5 yıl bifosfonat kullananlarda özafagus Ca riskin 10 kat fazla iken, diğer Ca riskinde fark yok BMJ 2010;341:c4444 -Daha fazla veriye gereksinim var
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Atriyal fibrilasyon (AF) -HORIZON - Pivotal Fracture Trial (7765-PMK) Yatış gerektiren AF; Zolendronik asit %1.3, plasebo %0.5 (p<0.001); ancak tüm AF sıklığı, stroke ve MI farklı değil N Engl J Med 2007;356:1809-22 -HORIZON-Recurrent Fracture Trial; AF sıklığında artış yok N Engl J Med 2007; 1799-809 -Onkolojik amaçlı zolendronik asit kullanımında da AF sıklığında artış yok
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Atriyal fibrilasyon (AF) -İbandronat iv; AF sıklığı plaseboyla benzer Arthritis Rheum 2006;54:1838-46 -Oral alendronat veya risendronat kullananlarda AF riskinde artış yok (UKGPRD, Danimarka ve US) -FDA; AF riski endişesiyle reçete değitirilmemeli
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri: Renal Toksisite: -Yüksek doz-hızlı inf; hayvan ve insan çalışmalarında iv pamidronatla FSGS ve iv zolendronik asitle ATN bildirilmiştir -iv ibandronik asitle sadece hayvan çalışmalarında -Onkoloji dozunda zolendronik asit (4mg iv/3-4hf), onkoloji ilaçlarının ko-morbiditesi -HORIZON ve DIVA çalışmalarında renal ye yok -Oral bifosfonatlar hafif ve orta BY de iyi tolere edilir -Kreatin klirensi 15 ve diyaliz; etkinlik ve güvenirlik çalışması yok -Kreatin klirensi 35 oral/iv bifosfonat kullanılmamalı
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Akut Faz Reaksiyonları: iv>oral -HORIZON-Pivotal Fracture Trial: Grip benzeri semp, ateşlenme,miyalji, baş ağrısı, artralji: bunlardan en az birinin görülmesi: 1. inf %31.6 iken plasebo %6.2; 2. Inf % 6.6 iken plaseboda %2.1 3. Inf %2.8 iken plaseboda %1.1 -Parasetamol ve vit D replasmanı ile azalır - DIVA çalışmasında %4.9 N Engl J Med 2007;356:1809-22 Arthritis Rheum 2006;54:1838-46
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Hipokalsemi: oral/iv -HORIZON-Pivotal Fracture study; Ca <7.5 mg/dl %0.2 (asempt) -Paget hastalığı, renal yetm, paratiroid fonk boz, vit D eks dikkatli -Subklinik hipoparatiroidi araştırılmalı -Vit D düzeyi düşükse replase edilmeli N Engl J Med 2007;356:1809-22 Bone Miner 1986;1:69-78 Am J Med 1995;99:142-52
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Hepatotoksisite: -Alendronat, klodrenat ve risendronatla nadir vaka bildirimleri Kronik karaciğer hastalığında etidronat etkili ve güvenilir O Okular İnflamasyon: konjonktivit, uveit, episklerit, keratit gibi.vaka takdimleri -HORIZON-Pivotal Fracture study %0.6; plasebo %0.1 (p<0.001); konjonktivit -US,da iki ulusal veride uveit/episklerit sıklığında artış yok
I. Bifosfanatların İskelet Dışı Yan Etkileri O Dermatolojik Reaksiyonlar: -UK de ilaca bağlı en yaygın döküntü sıralamasında alendronat 14. sırada; ürtiker, eritema multiforme, anjiyoödem, eritematöz veya makülopapüler döküntü nadiren Stevens-Jhonson sendr. (<1/10 000) - Oral alendronat ve risendronat; benzer oranda - iv bifosfonatlar; enj yerinde kızarıklık-şişlik/self-limited O Gebelik: Plasentaya geçer, anne sütüne geçmez, -Fertiliteyi etkilemez -51 gebede konjenital anomali yok; 1 infantta geçiçi hipokalsemi
II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkiler O Çene osteonekrozu -36 vaka; yüksek doz iv bifosfonat alan kanser hastalarında J Oral Maxillofac Surg 2003;61:11157-56 iv+7 si oral=63 J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-34 -Bifosfonatlarla ilgili osteoporoz çalışmalarının hiçbirinde çene osteonekrozu görülmemiştir -Osteoporoz tedavisinde oran<1/10.000 -Bildirilen vakaların çoğu onkolojik dozda ( % 95) -osteomiyelit, metastaz, periodontal hastalık, sinüzit vs
II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkiler O Bifosfonatlarla ilişkili çene osteonekrozunda risk faktörleri -Alkol kullanımı -Kanser -Dental eks -Kortikosterid tedavi -intraoral travma -İnvaziv oral cerrahi -Uzun sureli bifosfonat maruziyeti -Kötü oral hijyen -Kötü diş aletleri -Sigara
II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkileri O Atipik femur kırığı; vaka takdimi -Uzun süre alendronat alan 9 hasta, 3 ü femoral şaft kırığı olmak üzere düşük travmalı ve kemik turnoverı baskılı non-vertebral kırık J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294-301 -Baskılanmış kemik turnoverı; iliak bx; tetrasiklin ile boyanma olmaması -3 RCT (alendronat ve zolendronik asitle), 14 195 kadın ve 55 000 kişi-yıllık gözlemde; 10 yıl< bifosfonat kullananlarda supratorakanterik ve diafizal kemik kırığı çok nadir -FDA; bifosfonat kullanımı ile atipik kırıklar arasında yeterli kanıt yok
II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkileri O Kronik kas-iskelet ağrısı: vaka takdimi -1995-2002 alendronat ile 112 vaka; 83 hastanın bilgisi var: 55 i ilacın kesilmesiyle geçmiş, 9 u ilacın yeniden başlamasıyla tekrarlamış; Risendronat ile 6 olgu -RCT ve ulusal verilerde bildirilmemiş O Bozulmuş kırık iyileşmesi -10y< alendronat; etkilenmemiş -HORIZON-Recurrent Fracture Trial; etkilenmemiş
II. Bifosfanatların İskelete Ait Yan Etkileri O Kemik turnoverının aşırı baskılanması; vaka takdimi -Yüksek doz iv bifosfonat alanlarda -Kemik turverinin aşırı baskılandığı kırık tedavisinde: Ca+D vit ile teriparatide; olgu sunumlarında başarılı
SERM (raloxifen, bazedoxifen ve lasofoxifen) O Raloxifen; (CORE) stroke ve MI riski; plasebo ile O O O O benzer Sıcak basması, gece terlemesi, bacak krampları ve venöz trombo-embolik olaylar DVT/pulmoner emboli (MORE) gelişen hastaların %69 unda eşlik eden risk faktörü Over veya endometrial kanser riski artmamış Kardiyovaskler ve serobrovasküler olaylarda artış yok (RUTH) -N Engl J Med 2006;355:125-37 -Curr Med Res Opin 2005;21:1441-52 -Am J Cardiol 2006;97:520-7
Strontium ranelate O SOTI ve TROPOS; ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer N Engl J Med 2004;350:459-68 Arthritis Rheum 2008;58:1687-95 O Diyare, baş ağrısı, egzema en sık yan etki O DRESS<20/570 000 (postmarketing)
Teriparatide O Baş ağrısı, kusma, kramp O Hiperkalsemi (%11); devamlı (%3) O FDA, serum Ca düzeyi takibi önermemektedir; -Diyette ve destek olarak alınan Ca ve D vit bakılmalı -infüzyondan önce Ca düzeyi kontrol edilmeli -Hiperkalsemi gelişmişse Ca ve teriparatide kesilir O Teriparatide bağlı 2 osteosarkom (risk faktörleri olan) O Hiperkalsemi ve hiperparatiroidizm; kontredike N Engl J Med 2001; 344:1434-41
Calcitonin O 30y< kullanılan güvenli O Çok nadiren hipersensitivite O Yüksek dozlarda bulantı ve diyare O Nazal irritasyon Yararları: -vertebra kompresyon kırığında analjezik etki -osteoartrit (kartilaj hasarının önlenmesi/oral) -IDDM da amylin benzeri etki (oral) Expert Opin Biol Ther 2010;10:1617-29
Denosumab O FREEDOM(7868)... N Engl J Med 2009;361:756-65 -yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer; ancak sellülit ve egzema denasumabda daha fazla O DEFEND (332)...J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149-57 -yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer; ancak enfeksiyon denasumabda daha fazla O DECIDE (1189)...J Bone Miner Res 200924:153-61 -yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer O STAND (504)...J Bone Miner Res 2010;25:72-81 -yan etki ve ciddi yan etki açısından plasebo ile benzer
O İstatistiki anlamlılığa ulaşmasa da kanser ve şiddetli enfeksiyon riskini artırdığı saptanmıştır O RANK ligandının immün sistem, yardımcı T hücreleri ve dendritik hücre fonksiyonları üzerindeki etkileri nedeni ile bu yan etkiler ile ilgili endişeler henüz tam olarak ortadan kalkmamıştır
İlaç Uyumu O Morbidite, mortalite ve ekonomik O Tedavi uyumu; ilaca bağlılık ve direnç O İlaca bağlılık; ilaç kullanım oranı (İKO) İKO= ilaç aldığı tüm günler/365 Direnç= ilaç almadığı günler/365 Uyumlu >%80
İlaç Uyumu Bifosfonatlar O Günlük veya haftalık; sadece İKO=%53 O PACE (Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly) katılan 40 002 kişinin %67 sinin 60 günden fazla ilaç devamsızlığı -ancak %30 unun 6 ay içinde, %50 sinin 2 yıl içinde tekrar ilaca başlamıştır
İlaç Uyumu-Bifosfonatlar O Daha seyrek alınan ilaçlar, daha çok tercih ediliyor O Haftalık ilaçlara uyum günlük ilaçlara göre daha iyi ancak hala yetersiz O Haftalık risendronata uyum aylık ibandronata göre daha iyi (İKO %72.7 karşılık %52.8) O PREFER-US ve PREFER-international -Haftalık alendronat / aylık ibandronat karşılaştırılmış -Haftalık rejimde uyum (%96 ve %78) ve non-vertebral kırıklarda daha iyi
İlaç Uyumu-Bifosfonatlar O Bonviva-Alendronat çalışması (BALTO I ve II) -%70 olgu aylık ibandronat kullanımını haftalık alendronat kullanımına tercih edilmiştir -Aylık ibandronatta GİS yan etkileri daha az -iv zolendronik asit haftalık alendronata tercih edilmiş (%79 a karşılık %66)
Hasta Tercihi Anketi Lancet 2009;373:1253 1263 100 Hasta % si 80 %81 %78 %84 %84 Yıllık IV. Günde bir kez ilaç Her ikisi de eşit 60 40 20 %9 %8 %14 0 Daha uygun Daha tatmin edici %9 %10 %7 %6 Uzun Süre Kullanma Konusunda Daha İstekli Genel Tercih 32
İlaç Uyumu-Bifosfonatlar O Rejim türlerini karılaştıran çalışmaların çoğu belli bir kuruluşun desteğiyle yürütüldüğünden tarafsız olmayabilir O Kalça kırığı nedeniyle yatan 2191 hastanın %53 ü daha önce hiç anti-rezorbtif tedavi almadığı, %20 si ise kısa süreli almış Osteoporos Int 2006;17:478-83 O Yaş 85 ; 25/62 kırık; 25, %52 BP/hf ve %58 Ca+D vit Aging Clin Exp Res 2010;22:231-7
İlaç Uyumu-Diğer O HRT, ¼ den fazlası ve SERM ise 1/5 i tedavilerine 6-7 ay içinde kesiyor Am J Med 2003;115:209-16 O Vit D + Ca; %23 ü tedavinin ilk yılı içinde bırakıyor; %60 ı düşük uyum Osteoporos Int 2006;17:914-21 O Teriparatide uyum %79-87 Curr Med Res 2010;26:675-81 Osteoporos Int 2006;17:1626-9 O Denosumab la bir ankette 6 ayda sc uygulanan densumab, haftalık bifosfonattan daha çok tercih edilmiş Osteoporos Int 2010;21:837-46 O Strontium renalate (SOTI ve TROPOS); %80 uyum
İlaç Uyumu O Bifosfonata düşük uyum, kırık riskini artırıyor -İKO %80 ise kırk riski %46-60 oranında artar (non-vertebral %16, kalça %28 ve vertebral %43) -Belçika verisinde uyumdaki her %1 lik azalmada %0.4 kalça kırığı riski artıyor
İlaç Uyumsuzluğunun Nedenleri O Oral bifosfonatların alım ritüeli O Oral bifosfonatın GİS yan etkisi O Tedavi ücreti O İleri yaş, sağlık kuruluşlarının hastayı yeterince takip edememesi, çok sayıda ilaç kullanımı vs
Vitamin D Eksikliği
Türkiye de vitamin D eksikliği Adolesan (kış-yaz) % 59 - %25 Yaşlı popülasyon % 33-40 Postmenopozal kadınlarda % 51 Acta Pediatr 2006; 95: 1266-9 Arch Gerontol Geriatr 2005; 40: 53-60, Qual Life Res 2007; 16: 1491-9
O D vitamini 700-800 IU/gün dozunda kırıkları azaltırken 400 IU/gün dozunda azaltmıyor JAMA 2005;293:2257-2264.
Son Sayımda Türkiye Nüfusu Yaş grubu Nüfus Yaş grubu Nüfus 0-4 5.998.258 45-49 4.284.175 5-9 6.318.132 50-54 3.643.173 10-14 6.472.197 55-59 2.878.104 15-19 6.185.104 60-64 2.188.298 20-24 6.256.558 65-69 1.701.384 25-29 6.518.837 70-74 1.274.681 30-34 5.810.107 75-79 1.110.782 35-39 5.330.484 80 + 806.576 40-44 4.740.250 65 + 4.893. 423
20 Yıl Sonraki Türkiye Nüfusu Yaş grubu Nüfus Yaş grubu Nüfus 0-4 45-49 6.518.837 5-9 50-54 5.810.107 10-14 55-59 5.330.484 15-19 60-64 4.740.250 20-24 5.998.258 65-69 4.284.175 25-29 6.318.132 70-74 3.643.173 30-34 6.472.197 75-79 2.878.104 35-39 6.185.104 80 + 3.889.682 40-44 6.256.558 65 + 14.695.134
Gelecekte Neler Görünüyor? Oral bifosfonatların özofajit, Barret özofagusu ve özofagus kanseri gibi yan etkileri konusundaki endişeler, emilim sorunları ve uzun dönemdeki hasta uyum oranları nedeni ile oral bifosfonatların yerini, zoledronik asit gibi çok daha seyrek aralıklarla verilen parenteral bifosfonatlar alacaktır. D vitamininin önemi daha da iyi anlaşılacak ve D vitamini tedavisi yaygınlaşacaktır Osteoporoz tedavisinde denosumab gibi bifosfonat dışı ilaçların da kullanımı artacaktır.