Kistik Fibroziste Solunum sistemi tutulumu Prof.Dr. Remziye TANAÇ E.Ü.T.F. Pediatrik Allerji ve Göğüs Hastalıkları B.D. Puader 2013
Kistik fibrozis en sık solunum ve gastroentestinal sistem olmak üzere birden çok sistemi etkileyen, çocuk ve genç erişkinlerde yüksek morbidite ve mortalite ile karakterize otozomal resessif geçişli kalıtsal bir hastalıktır.
İnsidens (Her yenidoğan bebek) Etnik gruplara göre farklıdır Kuzey Avrupa Beyaz Irk: 1/2000-3000 Asya ve Zenci Irk: 1/17000 Türkiye: 1/3000 Ortalama : 1000 in üstünde hasta? Takipte: 350 hasta? J.Genet. Couns 1999; 8(3): 137-162
Genetik 1989 da tanımlanmış. 7.kromozomun uzun kolunda (gen) Kistik fibroz transmembran regülatör (KFTR) proteini kodlar. KFTR proteini c-amp aktive olur. Epitel hücrelerinde yerleşik klorür geçirgenliğinden sorumlu Genetik defekt Epitel yüzeyinde iyon transportunda aksama (Na ve Cl)
KFTR Solunum yolu epitel hücrelerinde: Apikal membranlarda İntrasellüler organellerin membranlarında Pankreas Tükrük bezi Ter bezi Barsak Üreme sistemi
1600 mutasyon Genetik Mutasyon Dünyada en sık DF508 % 70 Kuzey Avrupa % 80 Güney Avrupa % 50-55 Yahudiler % 30 USA % 5 Türkiye (Ege) % 20.37 Fenotip mutasyonuna bağlı klinik ağırlık Curr. Opin Pulm. Med. 2004; 10,50-4 Annales De. Genetique 1993; 6.3: 144-49
Grup l :Protein sentezlenemez KFTR Mutasyonları Grup ll : Protein kısmen glikozillenir tam işlenemez, membrana taşınamaz Grup lll : Protein sentezlenir membrana transfer olur, stimüle edilemez. Grup IV : Konduktans proteinin kanal özelliği değişmiştir. Grup V : Proteinin normal sentezi azalmıştır. l-ll-lll : Ağır fenotip
KFTR Proteininin Fizyolojik Rolü Normal Akciğer Klorür havayoluna girer, sodyum dışarı çıkar Mukus nemli ve incedir.
Kistik Fibrozis Akciğeri Bozuk KFTR nedeni ile hücreden dışarıya klor sekresyonu olmaz. Sodyum kanallarının da ikincil etkilenmesi ile hücre içine sodyum girişi artar ve oluşan sekresyon su ve elektrolitten fakir hale gelir. Welsh MJ, Smith AE. Cell1993; 73: 1251-1254.
Patogenez KF Gen Defekti Defektif Yetersiz KFTR Anormal Solunum Sistemi Sekresyonu Bronş Obstrüksiyonu İnfeksiyon İnflamasyon Bronşiektazi
KF - Klinik Mutasyon heterojenite Çevresel faktörler Grup l-ll-lll % 85-90 klasik KF Grup IV-V ve kısmen Grup III hafif fenotip, pankreas fonksiyonu iyi
KF - Klinik Solunum sistemi infantil dönemden itibaren Üst Solunum Yolları: Pansinüzit Nazal polipozis Alt Solunum Yolları: Yineleyen bronşiolit (Wheezing) Bronşit BHR Bronşiektazi Yineleyen pnömoni Atelektazi Pnömotoraks Hemoptizi ABPA Solunum Yetersizliği TERLEME
Üst Solunum Yolları: Pansinüzit (Başağrısı, yüz ağrısı, postnazal akıntı, nazal konjesyon, öksürükde artış) Nazal polipozis (Çocuklarda %15,Erişkinlerde %20-35)
Nazal polipozis; Mukus 30-60 kez daha koyu kıvamlı Burun tıkanıklığı, postnazal drenaj, ağır fasiyal ağrı, horlama, oküler kaşıntı, hapşırma, rinore Nadiren epistaksis, uyku apne sendromu Cerrahi ile tekrarlama riski
KF - Klinik Solunum sistemi infantil dönemden itibaren Üst Solunum Yolları: Pansinüzit Nazal polipozis Alt Solunum Yolları: Yineleyen bronşiolit (Wheezing) Bronşit BHR Bronşiektazi Yineleyen pnömoni Atelektazi Pnömotoraks Hemoptizi ABPA Solunum Yetersizliği TERLEME
Solunum yolu hiperreaktivitesi Kistik fibrozlu hastaların %40-60 ında bronkodilatöre %10 dan fazla artış %20-60 metakolin ile bronkokonstruksiyon %40 hastada deri testleri (+)
Bronşektazi Kistik fibroz akciğer hastalığının nihai sonucu Enfeksiyon, inflamasyon, sekresyon, ilerleyici solunum yolu obstruksiyonu Özellikle üst loblarda bilateral görülen bronşektazi, Kistik Fibroz için patognomonikdir.
Hemoptizi, öksürük, ateş nedeniyle yatış 15.07.2007
20.07.2007
Atelektazi Kistik fibrozda yaygın bronşektazi komplikasyonudur. Lober atelektazi %4.1 Segmental atelektazi % 0.8 Özellikle sağda üst ve orta lobda daha sık Pulmoner semptomlarda artış, plevral ağrı ve dispnede artış
Pnömotoraks Spontan pnömotoraks, Kistik fibrozda uzun süreli komplikasyonlardan biridir. Sıklığı %2.8-8.9 Subplevral bleblerin visseral plevraya rüptüre olması Akut başlangıçlı göğüs ağrısı ve solunum sıkıntısı
Hemoptizi Kistik fibrozlu hastaların %1 inde yılda bir kez hemoptizi Masif hemoptizi (24 saatte 240 cc kanama) % 5-7 Genişlemiş olan bronşial arterlerin enfeksiyon ve öksürüğe bağlı rüptüre olması
Solunum Yetmezliği İlerlemiş akciğer harabiyeti olanlarda düzelmeyen hipoksemi, hiperkapni Egzersiz intoleransı, uykuya meyil, başağrısı Oksijen tedavisi, invaziv, noninvaziv mekanik ventilasyon, akciğer transplantasyonu
Allerjik Bronkopulmoner Aspergillozis (ABPA) Akciğerlerde A.fumigatusa karşı gelişen bir hipersensivite reaksiyonu Tip I ve Tip III hipersensivite reaksiyonu Spesifik IgE ve IgG cevabı İnflamatuvar ve obstruktif bronkopulmoner hasar meydana gelir Fibrozis gelişir Görülme sıklığı yaşla artar
ABPA-Tanı (CFF) Klasik Tanı Kriterleri Başka bir nedeni belirlenemeyen akut yada subakut klinik kötüleşme Serum Total IgE >1000IU/mL A.Fumigatus cilt testi pozitifliği veya A. Fumigatus spesifik IgE varlığı A.Fumigatus presipitan antikor veya serum A. Fumigatus IgG varlığı Radyolojik olarak yeni çıkan infiltrasyon, konsolidasyon, mukus plakları veya santral bronşektazi
KF Akciğerinde Geç Dönemde Yerleşen Patojenler P.aeruginosa Burkholderia cepacia (genomovar) Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans MRSA Non-tüberküloz mikobakteriler (NTM) Aspergillus fumigatus (ABPA)
Respiratuvar Alevlenme Bulguları Balgam miktarı veya renginde değişiklik Öksürükle artış Dispnede artış Yeni ve artmış hemoptizi Halsizlik, düşkünlük, laterji Yüksek ateş İştahsızlık veya kilo kaybı Sinüs ağrı veya hassasiyeti Akciğer fizik muayene bulgularında değişiklik Pulmoner fonksiyonlarda en az %10 luk azalma Akciğer enfeksiyonu düşündüren yeni radyolojik bulgular
Klasik Olmayan Kistik fibrozis *Kronik sinüzit *Bronşektazi *ABPA *Diffüz panbronşiolit *İdiyopatik rekürren pankreatit *Fokal bilier siroz, kolastaz, safra kesesi taşı *Anormal glukoz intoleransı *Sterilite *Sıcak intoleransı
Ter Testi (tanı) KF te anormal iyon tronsportu sonucunda terde sodyum ve klor artar Ter testi tanıda altın standart KF hastalarının %98 inde terde klor yüksektir
Kistik Fibrozda Tanı Laboratuvar Ter Testi Kantitatif pilokarpin İyontoforez testi Kondüktivite Normal 0-40 mmol/l 0-60 mmol/l Şüpheli 40-60 mmol/l 60-90 mmol/l Yüksek 60 mmol/l üzeri 90 mmol/l üzeri
Ter Testi Yalancı (+) G6PD eksikliği Malnütrisyon Nefrojenik diabetes insipitus Atopik dermatit Çölyak hastalığı Mukopolisakkaridoz Fukosidoz
KF - Tanı Laboratuvar Mutasyon analizi 2 KF mutasyonu (+) tanı. Tek mutasyon (+) klinikle birlikte 30 mutasyon bakılabilmektedir Klinikle değerlendirilmeli
KF - Tanı Laboratuvar Nazal potansiyel fark ölçümü 72 saatlik gaitada yağ Serum tripsinojen (7-8 yaş) BAL mikrobial florası Yenidoğan IRT (immunoreaktif tripsinojen yüksek)14-16 dan yüksek
Atipik prezentasyonda ek tetkikler Toraks HRCT Paranazal sinus görüntülemesi Pankreatik fonksiyon testleri gaitada yağ gaitada elastaz Solunum yolu kültürleri Solunum fonksiyon testleri Semen analizi
Yenidoğan taraması Yenidoğan taraması Serum immunoreaktif tripsinojen düzeyi KF li yenidoğanlarda yüksek Yüksek bulunanlarda ter testi ve mutasyon analizi Prenatal Tanı Mutasyon analizi Amniyon sıvısı Koryon villus biyopsisi
KF Tanı (1998 ACFF) Bir veya daha fazla fenotipik karakteristik özellik veya KF olan kardeş öyküsü veya Y.D döneminde (+) tarama testi ve iki veya daha fazla terde yüksek klor saptanması veya İki KF mutasyonu gösterilmesi veya Anormal nazal potansiyel farkı
KF - Tedavi Amaç Yaşam süresinin uzatılması Yaşam kalitesinin arttırılması Tedavi : Akciğer fonksiyonlarının düzeltilmesi (solunum sistemine yönelik tedavi) GİS e yönelik tedavi (GİS fonksiyonlarının idamesi) Hepatobilier komplikasyonların önlenmesi ve tedavisi
Tedavi Fizyoterapi Mukolitik Antienflamatuvar Antibiyotik Diğer tedaviler(niv,gen tedavisi,transplantasyon) GIS ve nutrisyonel tedavi Vitaminler
KF li hastalarda antibiyotik tedavisi Profilaktik antibiyotik tedavisi Erken eradikasyon tedavisi Akut atak tedavisi Kronik kolonizasyonda tedavi
Pseudomonas aeruginosa KF de en sık görülen patojen KF Lİ hastalar 1 yaşında %20, 3 yaşında %33, erişkinde%80-90 PA ile enfekte olur Mukoid koloniler yapması önemli PA ile enfekte kişilerde SFT de belirgin düşme var KF li hastaların kaybedilme yaşları Kr psödomonas olma yaşları ile direk ilişkili
PA erken eradikasyon tedavisi 2 hafta süre ile İV Ceftazidim+tobramisin Bundan sonra 3 hafta süre ile inhale Colistin/Tobramisin
PA akut atak tedavisi 2 hafta süre ile iki antipsödomonal antibiyotik verilmesi Β-laktam+aminoglikozid
PA da kolonizasyon Kronik kolonizasyon: PA nın birbirini izleyen 6 ay boyunca olması veya 2 anti-psödomonas presipitan antikorun var olması İntermitant kolonizasyon:pa nın 6 aydan daha az süre solunum yollarında saptanması ve antikorların normal düzeyde olması Danimarka daki merkezlerde tekrarlayan intermitant kolonizasyon %15-20 JCF 2005:4:49
PA kronik kolonizasyonda tedavi 3 ayda bir 2 li antibiyotik tedavisi İnhale Colistin (Türkiye de yok) İnhale Tobramisin
Kronik MRSA kolonizasyonu Vankomisin Oral uzun süreli Sodyum fusidat Rifampisin
Nebülize hipertonik salin Wark PAB, McDonald V, Joner AP. Nebulised Hypertonic saline for cystic fibrosis 3.art. No:CD001506. DOI: 6-46 yaş, 235 hasta, 14 kontrollü çalışma Nebulize %7 lik salin (2sefer 5 ml) Mukosiliyer klirenste artış FEV1 de yükselme Ciddi yan etki gözlenmedi Ucuz fiyat
İnhale rhdnase (dornase alfa) Ekstrasellüler DNA yı enzimatik olarak parçalar, DNA boyutunu kısaltır CF balgam viskozitesini azaltır Buzdolabında ışıktan korunmalı saklanmalı Doz:2.5 mg/gün
İnhale N-Acetylcystein (NAC) Mukusun sülfidril bağlarını parçalar, mukusun vizkositesi ve elastisitesi azalır Oral formunun biyoyararlanımı plazma ve BAL da tespit edilemeyecek kadar az ORAL YADA İNHALE FORMUNUN KF de İYİLEŞTİRİCİ ETKİSİ YOK
Noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon Orta-ağır hasta Gece hipoksi atakları Transplantasyon bekleyen hastalarda Hayat kalite ve süresini arttırır
Gen Tedavisi Amaç: Normal KFTR proteinini hava yolu epiteline viral ya da nonviral vektörlerle nazal yolla ulaştırma Viral Adenovirus (AV) Adenoasosiye virus (AAV) Nonviral Katyonik lipozom Katyonik polimer
Akciğer Transplantasyonu FEV1 değeri beklenenin % 20-30 u Başarı: 1 yıllık survey % 73 2 yıllık survey % 63 3 yıllık survey % 57 5 yıllık survey % 30-45 Eur. J. Cardio-thorasic Surgery 2004;26:1180-86
Sonuç KF da erken tanı erken modern tedavi Daha uzun kaliteli yaşam