Tarım İlaçları ile Zehirlenmeler Dr. Aylin Arıcı DEÜTF Tıbbi Farmakoloji AbD 30.04.2010 Sunum Planı Tarım ilaçları Epidemiyoloji Olgu ile Organik Fosforlu İnsektisid zehirlenmeleri Tanı Klinik Bulgular Tedavi Sonuç 1
Pestisid Pestisid: İnsan ve hayvan vücudu ile bitkiler üzerinde veya çevresinde yaşayan ve zararlı olan böcek, kemirici, yabani ot, mantar gibi canlıların zararlı etkilerini azaltmak için kullanılan kimyasal maddeler İnsektisidler (Böcek öldürücüler) Organik fosforlu insektisidler, karbamatlı insektisidler, piretrinler, organik klorlu insektisidler, imidakloprid Herbisidler (Yabanıl ot öldürücüler) Parakuat, Dikuat Rodentisidler (Kemirgenleri öldürücüler) Warfarin türevleri, brodifakum Epidemiyoloji Gelişmekte olan ülkelerde Mortalite (ölüm) ve morbidite (sekel) oranı yüksek. Genç ve ekonomik olarak aktif yaş grubunda Eğitim düzeyleri ve sosyoekonomik durumları düşük 2
Epidemiyoloji Dünya' da her yıl pestisitlerle 1-5 milyon arasında zehirlenme. Her yıl 20 000 tarım çalışanı pestisit zehirlenmeleri sonucu ölmektedir. Dünya pestisit üretiminin % 25'i gelişmekte olan ülkelerde kullanılmasına rağmen ölümlerin % 99 'u bu ülkelerde Amerika Zehir Danışma Merkezleri Birliği nin 2008 yılı raporuna göre, pestisidlerle zehirlenme oranı % 3.8 Terörizm ve kimyasal savaş ajanı Matsumato sarin gazı ile saldırı (1994, 7 ölüm) Tokyo metrosunda sarin gazı ile saldırı (1995, 10 ölüm) The United Nations Environment Programme: Childhood Pesticide Poisoning : Information for Advocacy and Action.( 2004),, Bronstein 2009 Epidemiyoloji Adana da tüm erişkin zehirlenmelerinin % 18.9 u, İstanbul da 1.08 i pestisid zehirlenmeleri 1,2 DEÜTF ZDM başvurularının % 4.4 ü pestisid zehirlenmeleri 3 Pestisid zehirlenmelerinin % 80.3 ü insektisid zehirlenmeleri İnsektisid zehirlenmeleri arasında organik fosforlu böcek öldürücülerle zehirlenmeler % 47.6, % 19.7 rodentisid 3 1 Tüfekçi ve ark, 2004, 2 Akbaba ve ark, 2007, 3 Yoldıztepe ve ark, 2010, 4 Kalkan ve ark,2003 3
Olgu 44 yaşındaki erkek, Kiraz Devlet Hastanesi Acil Servisine başvuru şikayeti: şiddetli bulantı-kusma Acil servisi sarımsak kokusuna benzer kötü bir koku kapladı. Öyküde yakınmanın bahçede çalışırken bir şişeden su içmesi (yarım çay bardağı kadar) ve tadında gariplik fark etmesinin hemen ardından başladığı öğrenildi Bilinç: Açık Pupiller: Bilateral 1 mm miyotik Kan basıncı: 112/68 mmhg Nabız: 56/dk Solunum sayısı: 24/dk, solunum hırıltılı Vücut sıcaklığı: 37.6º Baş yüz ve boyun muayenesi: Vücut ıslak, terli Solunum sistemi: Bronş sekresyonları artmış, hasta dispneik Dolaşım sistemi: Elektrokardiyogramı normal Sindirim sistemi: Barsak sesleri artmış, ishali var. Bu hastada zehirlenme etkeni ne olabilir, bu etkenler hangi mekanizmalarla etki ederler 4
Bradikardi Miyozis Terleme Sekresyon artışı Kolinerjik etkiler K O L İ N E S T E R A Z ASETİLKOLİN KOLİN ASETİK ASİT 5
TOKSİN KOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRÜ Asetilkolin Kolin esterleri Asetilkolin Kolin esterleri Karbakol Betanokol Metakolin Parasempatikomimetik alkoloidler Pilokarpin (Salagen tb) Aseklidin Oksotremorin Kolinesteraz İnhibitörleri Reversibl inhibitörler Rivastigmin (Exelon kaps), fizostigmin, piridostigmin (mestinon drj) neostigmin (Neostigmin amp), edrofonyum, demekaryum, Karbamatlı insektisidler İrreversibl inhibitörler Organik fosforlu böcek öldürücüler Tabun, sarin, soman, VX Mantarlar 6
Serinin hidroksil grubunda fosforilasyon Anyonik bölge Esteratik bölge KOLİNESTERAZ İNHİBİSYONU Maruziyet Mesleki Kaza Dermal İntihar Besinler Solunum Oral Costa LG, Toxicol Lett, 2005 7
Klinik Bulgular Muskarinik reseptör Diyare Urination (İdrar çıkışında artış) Miyozis Bronşiyal sekresyonlarda artış Emezis (Bulantı, kusma) Lakrimasyon (Gözyaşı salgısında artış) Salivasyon (Tükrük salgısında artış) Nikotinik reseptör Pallor, taşikardi, hipertansiyon, hiperglisemi, kas güçsüzlüğü, fasikülasyonlar, kas paralizisi (özellikle solunum kasları) Santral sinir sistemi Ajitasyon, ataksi, konvülziyonlar, koma Alınan öyküden hastanın çiftçi olduğu, içtiği suyun şişesinin içine SARBAN 4E (chlorpyriphos) içeren organofosfatlı insektisidin karışmış olabileceği ve hastanın yaklaşık 45 dakika içinde acil servise getirildiği öğrenildi. Bu bilgilere göre zehirlenen hastaya ilk yaklaşımınız nasıl olmalıdır 8
ABC Dekontaminasyon Mide yıkaması Aktif kömür Dermal Kontamine giysiler çıkarılır Bol sabunlu suyla yıkanır Giysiler ayrılır Göz Bol su ile yıkama Yıkama 15 dk sürmeli Gözde ağrı, hiperemi varlığında göz hekimi tarafından değerlendirilmeli Acil serviste, alınan öykü de göz önünde bulundurularak bulgularının içtiği suyun içine karışan organofosfatlı insektisid nedeniyle olduğu kararına varıldı. DEÜTF İlaç ve Zehir Danışma Merkezine danışıldıktan sonra hastanın midesi yıkandı, aktif kömür (1g/kg) içirildi ve tüm vücudu sabunlu su ile yıkandı. Dekontaminasyon işlemleri sırasında hastanın bilinci kapandı, konvülziyon geçirmeye başladı ve solunum sıkıntısına girdi. Bu arada hastada kas fasikülasyonları başladı. Hastanın klinik bulguları otonom sinir sisteminin hangi kısmının tutulumu ile ilgilidir 9
bilincinin kapanması santral sinir sistemi etkileniminden, solunumun güçleşmesi ise nikotinik reseptörlerin uyarımına bağlı olarak solunum kaslarındaki tutulumdandır. Bu durumdaki hastaya nasıl bir tedavi uygulamayı düşünürsünüz 10
Antidot Tedavisi Atropin Oksimler Deneysel çalışmalar Atropin Atropin Muskarinik bulgular Bradikardi Terleme Sekresyon artışı Miyozis Asetilkolin ile yarışmalı olarak muskarinik reseptörlere bağlanır. OP insektisid zehirlenmelerinde muskarinik reseptörlerin uyarımına bağlı kolinerjik bulguları geri döndürür. 11
Atropin Yükleme dozu Sürdürme dozu Çocuk 0.05 mg/kg, i.v. (3-5 dk da yenilenir) 0.02-0.05 mg/dk i.v. (10-15 dk lık aralıklarla) ya da 0.02-0.08 mg/kg/saat infüzyonla Erişkin 1.5-3 mg, i.v. (3-5 dk da yenilenir) 3-5 mg/saat, i.v. ya da 0.02-0.08 mg/kg/saat infüzyonla Sağlık Bakanlığı, Birinci Basamağa Yönelik Zehirlenme Tanı ve Tedavi Rehberi, 2007, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı Atropinizasyon Hedefleri Bronşial sekresyonların ortadan kalkması KAH nın <100 atım/dk Barsak seslerinin varlığı 12
Oksim Pralidoksim Obidoksim HI-6 oksimler Türkiye deki Preparatı Conthrathion flakon 200 mg (Pralidoksim metilsülfat) Oksim PAM Nikotinik bulgular Kas fasikülasyonları Solunum depresyonu Santral bulgular ± Muskarinik bulgular OP insektisid zehirlenmelerinde, nikotinik reseptörlerin uyarımına bağlı oluşan kolinerjik bulguları geri döndürür 13
OKSİM Anyonik bölge KOLİNESTERAZ AKTİVASYONU Esteratik bölge Pralidoksim Yükleme dozu Çocuk 20-40 mg/kg (en çok 1 g) 100 ml % 0.9 luk sodyum klorür çözeltisi içine 15-30 dkda i.v. infüzyon Yetişkin 1-2 g 100 ml % 0.9 luk sodyum klorür içinde 15-30 dkda ven içine infüzyonla ya da 30 mg/kg i.v. bolus Sürdürme dozu Kas zayıflığı ve fasikülasyonlar sürüyorsa yükleme dozu 1 saat sonra ve her 3-8 saatte yinelenir ya da 10-20 mg/kg saat % 0.9 luk sodyum klorür içinde i.v. infüzyon Kas zayıflığı ve fasikülasyonlar sürüyorsa yükleme dozu 1 saat sonra ve her 3-8 saatte bir yinelenir ya da 500 mg/saat (8 mg/kg/saat, en çok 12 g/gün ) % 0.9 luk sodyum klorür içinde i. v. infüzyon DSÖ tarafından yükleme dozunun ardında 8 mg/kg/saat uygulanması öneriliyor (Eddleston 2008) Sağlık Bakanlığı, Birinci Basamağa Yönelik Zehirlenme Tanı ve Tedavi Rehberi, 2007, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı 14
Oksimler İntravenöz Tedavi Süresi 4-6 günden 22 güne dek pralidoksim tedavisi 1. Yetişkinler için maksimum önerilen doz, 24 saatte 12 g 2. Oksimlerin Yan Etkileri Ajitasyon, bulanık görme, diplopi, baş dönmesi, sersemlik (uyuşukluk), baş ağrısı, hipertansiyon, hiperventilasyon, laringospazm, mani, miyasteni, miyokloni, bulantı/kusma, sinüs taşikardisi ve kserostomi (ağız kuruluğu). 1 Wadia, Amin 1988, 2 Sweetman 2002 Oksim Deneysel OP insektisid zehirlenmelerinde pralidoksim diyafram kas nekrozunu azaltmış 1. Pralidoksim uygulaması ne kadar erken dönemde yapılırsa kas nekrozu üzerindeki koruyucu etkisi o kadar fazla 2. Dimetil (dichlorvos, malathion) grubu bulunan OP insektisidlerde aging gelişimi hızlı olduğundan pralidoksim ilk 13 saat, dietil (diazinon, diethylparathion, chlorpyrifos) grubu bulunanlarda 132 saat içinde uygulanmalı 3. 1 Cavaliere ve ark 1998, 2 Santos ve ark 2002, 3 Eddleston ve ark 2002 15
Oksim Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesine başvuran ve yoğun bakım tedavisi gerektiren OP insektisidlerle zehirlenme olgularının retrospektif olarak değerlendirildiği çalışmada atropin ve pralidoksimin birlikte kullanımı atropinin tek başına kullanımına göre prognozu değiştirmedi 1. Sri-Lanka da pralidoksim bulunamayan dönemde OP insektisid zehirlenmelerinde tek başına atropin kullanımının atropin ve pralidoksimin birlikte kullanımı kadar etkin olduğu bildirilmiş; ancak bu konuda kontrollü klinik çalışmalar yapılması gerektiği vurgulanmış 2. 182 hastalık bir seride yüksek doz pralidoksim tedavisinin mortalite oranını, mekanik ventilasyon gereksinimini, intermediate sendrom oranını arttırdığı ve rutin tedavide zorunlu olmadığı organofosfat ile zehirlenmiş hastalarda oksimlerin faydalı mı zararlı mı olduklarına dair veriler yetersiz 3. Oksimlerin faydalı etkisi yoktur ya da zararlı olması olası 4. 1 Sungur ve ark,2001, 2 De Silva ve rak 1992, 3 Buckley ve ark 2005, 4 Peter ve ark 2006. Oksimlerin eritrosit asetilkolinesterazını yükselttiği ancak bunun intübasyon gereksinimini ve yaşamı artırdığına dair kanıtları olmadığı, bunun için farklı doz ve protokokollerde ve farklı oksimlerin kullanığı araştırmalara gerek vardır 1 Eddleston M ve ark, 2009 16
Deneysel Çalışmalar Adenozin reseptör agonisti PIA, sıçanlarda metamidofosa bağlı diyafram kas nekrozunu azalttı 1 oksidatif stresi azalttı 2 Organofosfat toksisitesinde Rho-Akinaz yolağının yolu 3 Paraoksonaz enziminin OP toksisitesindeki yararı 4 1 Kalkan ve ark 2005, 2 Kalkan ve ark 2009,, 3 BGünay N ve ark 2008,, 4 Costa LG, 2005 Taze Donmuş Plazma Plazma exchange tedavisi, plazma kolinesteraz düzeylerini yükseltebilir. Asetilkolinesterazın oksimler ile reaktivasyonu, Düşük plazma kolinesteraz düzeyinin normale dönmesi Güven M ve ark, 2004 17
Hasta entübe edildi. Ven içine 5 mg diazepam verilerek nöbeti kontrol altına alındı. Ven içine 0.05 mg/kg atropin ve 1 g pralidoksim tedavisine başlandıktan sonra ambulansla doktor kontrolünde Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEÜTF) Hastanesi Acil Servisine sevk edildi. DEÜTF Acil Servisinde antidot tedavisine devam edilen hastanın alınan kan örneğinde pseudokolinesteraz düzeyi 3550 U/L (4400-13.500 IU/L) olarak ölçülerek Anestezi Yoğun bakımına yatırıldı. Atropin (0.04 mg/kg/saat) ve pralidoksim (1 g/saat) tedavisine devam edildi. 2. günde AST: 25 U/L Glukoz: 105 mg/dl, Amilaz: 15 U/L pseudokolinesteraz 4440 IU/L olarak ölçüldü. Organofosfatlı insektisid zehirlenmesinde ayırıcı tanıda hangi incelemeler yapılmalıdır? 18
Kolinesteraz Eritrosit asetilkolinesterazı: Eritrositler, sinir sistemi, iskelet kası Klinikle korele % 50 baskılanma hafif % 10-50 baskılanma orta şiddetli <% 10 baskılanma şiddetli zehirlenme Plazma psödokolinesterazı: Plazma, karaciğer Hastanın bulguları 3. günde geriledi ve ekstübe edildi. İç Hastalıkları Servisi ne yatırılması planlanırken genel durumu kötüleşen hastada, konfüzyon gelişti. Fizik muayenede ekstremitelerde gevşeklik, derin tendon reflekslerinde azalma, solunum zorluğu saptandı ve tekrar entübe edildi. Hasta 6 günlük ventilatör desteği sonrasında ekstübe edildi ve 12. günde taburcu oldu. Bu dönemde hastanın atropin ya da pralidoksim gereksinimi olmadı. Hastada gelişen tabloyu nasıl açıklarsınız İyileşen hastada 2-3 hafta içinde gelişebilecek başka komplikasyon var mıdır 19
Geç komplikasyonlar Intermediate sendrom (24-96 saat sonra) Boyun fleksor kasları, proksimal kol ve bacak kaslarında güçsüzlük, motor kranial sinirlerde paralizi ve solunum yetmezliği Gecikmiş nöropati (2-3 hafta sonra) Simetrik alt ekstremite güçsüzlüğü, eldiven ve çorap şeklinde parestezi, bacak ağrıları Peroneal kas paralizi, atrofisi, düşük ayak, ataksi ORGANOFOSFATLAR Düşük Toksisite (LD 50 > 1000 mg/kg) Orta Dercede Toksisite (LD 50 50-1000 mg/kg) Yüksek Toksisite (LD 50 < 50mg/kg) Malathion (Sityon-Koruma) Diazinon (Basudin-Sandoz) Parathion (Folidol-Bayer) Bromophos (Bromo EC 40-Agrosan) Dichlorvos (DDVP-Bayer) Methamidophos (Tamaron-Bayer) Phoxim (Volaton-Bayer) Fenitrothion (Feniton-Agrosan) Monocrotophos (Azodrin-Shell) Trichlorfon (Voteksit-Kimyagerler) Phosphomidon (Fomidon-Hektaş) Phosalone (Zolone-Rhone Poulenc) KARBAMATLAR Carbaryl (Karbavin-Takımsan) Propoxur (Unden WP-Bayer) Aldicarb (Temik-RhonePoulenc) Ethiofencarb (Croneton-Bayer) Carbosulphan (Marshal-Hektaş) Methiocarb (Mesurol-Bayer) Methomyl (Lannate-Du Pont) 20
Sonuç Teşekkürler 21