50 Derleme Review DOI: 10.4274/turkderm.44.50 Cutaneous Vasculitis Nilsel lter, Esra Ad flen Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal, Ankara, Türkiye Özet Vaskülit kan damar duvar nda kanama ve/veya iskemik olaylara neden olan vasküler inflamasyon fleklinde tan mlanmaktad r. Vaskülitlerin en s k görülen klinik bulgusu palpabl purpura olmas na karfl n hastalar ürtiker, infiltratif eritem, petefli, purpura, purpurik papüller, hemorajik veziküller ve büller, nodüller, livedo retikülaris, derin ülserler ve dijital gangren gibi lezyonlarla da baflvurabilirler. Vaskülitik hastal klarda s n flamalar önemlidir ve tutulan damar çap na göre yap lan s n flama en yayg n kabul görendir. Bu derlemede kütanöz vaskülitlerin en s k görülen formlar üzerinde durulmaktad r. (Türkderm 2010; 44: 50-60) Anahtar Kelimeler: Kütanöz vaskülitler, vaskülitlerin deri bulgular, kütanöz vaskülitlerin tedavisi Summary Vasculitis is defined as inflammation directed at vessels, which compromises or destroys the vessel wall leading to haemorrhagic and/or ischaemic events. Although the most common clinical finding of vasculitis is palpable purpura, patients may also present with other lesions including urticaria, infiltrative erythema, petechiae, purpura, purpuric papules, haemorrhagic vesicles and bullae, nodules, livedo reticularis, deep ulcers and digital gangrene. Classification systems have been important in the study of vasculitic diseases, and the most widely accepted one is based on the size of the vessel involved. This article will focus on the most common forms of cutaneous vasculitis. (Turkderm 2010; 44: 50-60) Key Words: Cutaneous vasculitis, cutaneous findings of vasculitis, treatment of cutaneous vasculitis Girifl Vaskülit kan damar duvar nda kanama ve/veya iskemik olaylara neden olan vasküler inflamasyondur, vücudun herhangi bir organ sistemini etkileyebilir ve tutulan damarlarla iliflkili olarak bulgulara neden olur. Vaskülit etyolojisinde rol oynayan faktörler oldukça genifl bir spektrum içerisinde yer almalar na karfl n, klinik ve histopatolojik bulgular n etyolojiye spesifik de ifliklikler göstermemesi vaskülitlerin s n fland r lmas nda zorluklara neden olmaktad r 1,2. Vaskülitleri etyolojilerine, kinik bulgular na, tutulan damar çap na ya da etkilenen organ sistemine göre s - n flamak mümkündür, en yayg n kabul gören s n flama, 1994 te Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) n tutulan damar çap na göre yapt s n flamad r 3. Bu s n flama küçük, orta ve büyük damarlar etkileyen vaskülitler fleklindedir (Tablo 1) 4-6. Vaskülitler arteryel ve/veya venöz sistemin küçük, orta ve büyük çapl damarlar n etkileyebilirler. Süperfisyel ve orta dermiste yerleflen arteriyol, kapiller ve postkapiller venüller; küçük damarlar, derin dermis veya subkutan dokuda yerleflen küçük arter ve venler; orta çapl damarlar, aort ve di er ana arterler ise büyük çapl damarlar olarak adland r l rlar 2,5,6. Deri lezyonlar s kl kla küçük ve orta çapl damarlar n vaskülitiyle ortaya ç kar 1. Esas olarak deri d fl ndaki organlar etkileyen orta çapl damar vaskülitlerine de deri bulgular de iflik oranda efllik eder 2,5. Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Nilsel lter, Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal, Ankara, Türkiye E-posta: nilsel@gazi.edu.tr Gelifl Tarihi/Received: 27.05.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 27.05.2010 Türkderm-Deri Hastal klar ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay nevi taraf ndan bas lm flt r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
Türkderm 2010; 44: 50-60 51 Vaskülit tan s nda en önemli histolojik bulgular inflamatuvar hücre infiltrat ve vasküler hasar bulgular d r. Vasküler hasar bulgular, endotelde ödem ve eritrosit ekstravazasyonu, endotel nekrozu ve/veya damar lümeninde ve duvarlar nda fibrinoid materyal birikimi, damar duvarlar nda inflamatuar hücre infiltrasyonu ve lökositoklazidir 1. Vaskülitte damar yap s nda belirgin bozulma olmal d r. Belirgin damar hasar yoklu unda ödem, eritrosit ekstravazasyonu, lökositoklazi, damar duvarlar nda infiltrasyon ve tromboz gibi minimal vasküler hasar gösteren baz de ifliklikler vaskülit olarak kabul edilmemektedir 1,5. Primer vasküler hasar, vasküler hasardan kaynaklanan hastal a, sekonder veya insidental vasküler hasar ise damar d fl bir hastal ktan kaynaklanan vasküler patolojiye iflaret eder. Tek histolojik örnekte primer veya sekonder vasküler hasar ay rt etmek genellikle mümkün de ildir. Vaskülopati veya pseudovaskülit terimi ise vaskülit kriterlerine tam olarak uymamakla birlikte belirgin derece vasküler de ifliklik olan durumlar tan mlamak için kullan l r 1. Küçük Damar Vaskülitleri Kütanöz Lökositoklastik Vaskülit Kütanöz lökositoklastik vaskülit derideki küçük kan damarlar n esas olarak da postkapiller venülleri etkiler. 1950 lerde Zeek küçük damar vaskülitlerini mikroskopik özelliklerine göre s n flayarak, ilaca sekonder küçük damar vasküliti geliflen olgular için hipersensitivite vasküliti ismini kullanm flt r 7,8. 1990 y l nda Amerikan Romatoloji Koleji nin klasifikasyon kriterlerinde de bu isim korunmufltur 9. 1994 y l nda haz rlanan CHCC s n flamas nda kütanöz lökositoklastik anjiitis, küçük damar vaskülitleri içinde deriye s n rl olan form fleklinde tan mlanm flt r 3. Kütanöz küçük damar vasküliti, hipersensitivite anjiti, kütanöz nekrotizan vaskülit, kütanöz nekrotizan venülit ayn tablonun sinonimleridir 2,5,10. Baz yazarlar CHCC e sad k kalarak kütanöz lökositoklastik vaskülitin deriye s n rl vaskülit oldu unu 4,6, baz lar ise sistemik tutulumun az oranda ve hafif fliddette olabilece ini belirtmektedir 2,5,11. Bu nedenle de kütanöz lökositoklasitk vaskülitin deri d fl ndaki sistem tutulumlar n n s n rlar çok iyi tan mlanamam flt r 4,6,10. Sistemik küçük damar vaskülitlerinde dermal komponentin etkilenmesi de kütanöz lökositoklastik vaskülitle ayn histolojik bulgulara neden oldu undan, sistemik tutulumun her hastada d fllanmas gereklidir 4,6,11,12. Kütanöz lökositoklastik vaskülitli olgular n yaklafl k yar s nda idiyopatik, di er yar - s nda ilaçlar, kimyasallar, viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar, süt proteini veya gluten alerjileri, lenfoproliferatif bozukluklar, solid tümörler, konnektif doku hastal klar, inflamatuvar barsak hastal klar gibi kronik hastal klarla iliflkilidir (Tablo 2) 2,10,13-15. Küçük damar vasküliti düflündüren tüm olgularda özellikle de sistemik bulgular n efllik etmedi i deriye s n rl vaskülit tablolar nda ilaç etyolojisi mutlaka düflünülmelidir. laçlar vaskülitik deri lezyonlar n n %10 undan sorumludurlar. laçlarla tetiklenen vaskülit tipik olarak ilac n bafllanmas ndan 7-21 gün sonra bafllar 6. Kütanöz lökositoklastik vaskülit erken dönemde maküler daha sonra palpabl olan purpuralar, eritemli papüller, veziküller veya ürtikeryal lezyonlarla karakterizedir. Nadiren püstüller ve eritema multiforme benzeri lezyonlar görülebilir 2,16. Daha az s kl kla olmakla birlikte kütanöz lökositoklastik vaskülitte alt bacakta endüre eritemli alanlar, yüzeyel ülserler, hemorajik büller bulunabilir 12. Lezyonlar simetrik olarak alt ekstremite ve bilekler, staza yatk n di er alanlar, travmadan etkilenen alanlar veya giysilerin bas yerlerini tutma e ilimindedir, bu bulgular hidrostatik bas nç ve staz n pato- Tablo 1. Vaskülitlerin damar çap na göre s n flanmas 4,6 Küçük damar vaskülitleri Orta çapl damar vaskülitleri Büyük damar vaskülitleri Kütanöz lökositoklastik vaskülit Poliarteritis nodoza Takayasu arteriti Henoch schönlein purpura Kawasaki hastal Giant cell arteritis ANCA pozitif vaskülitler - - Wegener granülomatozis - - Churg strauss sendromu - - Mikroskopik polianjitis - - Kriyoglobulinemik vaskülit - - Tablo 2. Kütanöz lökositoklastik vaskülitlerin etiyolojisi 10 Efllik eden kronik hastal klar Predispozan olaylar diyopatik hastal klar Romatoid artrit Bakteriyel viral ve mikobakteriyel enfeksiyonlar Henoch schönlein purpura Sjögren sendromu Teropötik ve tan sal ilaçlar nfantil akut hemorajik ödem Sistemik lupus eritematozus - Ürtikeryal vaskülit Hipergamaglobulinemik purpura - Eritema elevatum diutinum Paraneoplastik vaskülit - Nodüler vaskülit Kriyoglobulinemi - Livedoid vaskülit Ülseratif kolit - Eozinofilik vaskülit Kistik fibroz - Genetik kompleman eksiklikleri Antifosfolipid antikor sendromlar - diyopatik
52 Türkderm 2010; 44: 50-60 fizyolojideki etkisini yans tmaktad r. K vr m bölgeleri etkilenmeyebilir. Baz hastalarda deri lezyonlar daha yayg nd r ve mukozal yüzeylerde de lezyonlar ortaya ç kar. Lezyonlar genellikle asemptomatiktir ancak yanma, a r veya kafl nt tariflenebilir 5,15. Kütanöz lökositoklastik vaskülit esas olarak deriyi etkiler ancak renal, kas iskelet sistemi ve gastrointestinal sistemde de tutulum olabilir. Baflvuru an nda sistemik bulgular olmayan olgularda hastal n seyrinde sistemik tutulumun geliflme olas l düflüktür 11. Olgular n %10 undan az nda gastrointestinal sistem ve renal sistem hastal bulunur. Atefl, artralji, miyalji anoreksi, gastrointestinal sistem bulgular veya nörolojik semptomlar n olmas sistemik hastal a iflaret eden bulgulard r 15. Kütanöz lökositoklastik vaskülitte primer olay damar duvar nda immün kompleks oluflumudur. mmün komplekslerin kompleman aktive etmesi ve C3a ve C5a anafilotoksinlerinin oluflumu ile bafllayan süreç nötrofil kemotaksisinin uyar lmas, vazoaktif aminlerin ve proinflamatuvar sitokinlerin sal nmas, endotel hücrelerin aktivasyonu, inflamatuvar hücrelerin degranülasyon ürünleriyle damar duvar nda hasar oluflturmas yla sonlan r. Bu olaylar n sonunda kütanöz küçük damar vaskülitlerinin karakteristik histolojik bulgusu olan fibrinoid nekroz ortaya ç kmaktad r (Tablo 3) 1,2,15. Klasik histolojik bulgular küçük damar duvarlar n n nukleuslar karyoreksise u ram fl nötrofillerle infiltrasyonu ve hasarlanan damar duvarlar nda fibrinoid nekrozdan oluflmaktad r 2. Kütanöz lökositoklastik vaskülitin seyri oldukça de iflkendir ve sorumlu ajan n ya da faktörün belirlenmesi, sistemik tutulumun olup olmas, altta yatan hastal n bulunup bulunmamas gibi faktörlerden etkilenir 11,16. Hastal n deriye s n rl oldu u veya tetikleyici faktörün tespit edildi i olgularda lezyonlar genellikle üç dört hafta içinde kendili inden iyileflirler, olgular n yaklafl k %10 unda ise hastal k rekürren bir seyir gösterir 6. Bir çal flmada artralji, kriyoglobulineminin efllik etmesi ve atefl olmamas hastal n kronik seyriyle iliflkili bulunmufltur 5,6. Lezyonlar n iyileflme bölgelerinde önce ekimozlar daha sonra da post inflamatuvar hiperpigmentasyon görülür 12. Kütanöz lökositoklastik vaskülit kendili inden iyileflme özelli- inde oldu u için baz hastalarda tedavi gerekli olmayabilir. Vaskülite neden olan faktörlerin belirlenmesi ve eliminasyonu s kl kla ek tedaviye gerek kalmadan lezyonlar n kaybolmas n sa lar. Kütanöz lökositoklastik vaskülitte lokal ve sistemik tedaviler kullan labilir 15. Lokal tedavi seçenekleri aras nda kortikosteroidler, kalsinörin inhibitörleri, antibiyotikler yer al r. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve antihistaminik kombinasyonlar semptomatik tedavide etkili seçeneklerdir. Kütanöz lökositoklastik vaskülit tedavisi konusunda randomize kontrollü çal flma say s azd r. fiiddetli ve yayg n kütanöz tutulumda en etkili tedavi seçene i sistemik kortikosteroidlerdir. Kortikosteroidler 60-80mg/gün fleklinde bafllanarak 3-6 hafta süreyle kullan l rlar, rebound geliflimini önlemek için dozun kademeli olarak azalt lmas önerilmektedir. Kolflisinin (0,6 mgx2-3/gün) faydal etkileri tedavinin ikinci haftas ndan itibaren görülebilir 17. Dapson (50-200 mg/gün), pentoksifilin (400 mgx3/gün), azatiyoprin, (50-200 mg/gün), siklofosfamid (2 mg/kg/gün), metotreksat (10-25 mg/hafta), siklosporin (3-5 mg/kg/gün) di er tedavi seçenekleridir 5,6,15. Henoch-Schönlein Purpura Henoch-Schönlein Purpura (HSP) tüm vaskülitlerin %10 unu oluflturur. Hastal k esas olarak çocuklarda görülen IgA vasküliti olup kütanöz lökositoklastik vaskülitin spesifik bir formu olarak kabul edilmektedir. Klasik semptom tetrad ; palpabl purpura, artrit, gastrointestinal sistem tutulumu ve nefritten oluflmaktad r 2,12. Sekiz yüz yirmi yedi hastan n de- erlendirildi i bir çal flmada alt ekstremite a rl kl yerleflim gösteren purpura veya petefliye ek olarak kar n a r s, lökositoklastik vaskülit ve IgA birikimi gösteren histopatoloji, artrit veya artralji ve renal tutulumun olmas HSP yi çocukluk ça n n di er vaskülitlerinden %100 sensitivite ve spesifite ile ay rabilmektedir 18. HSP çocuklarda en s k görülen vaskülit formudur, s kl kla 8 yafl n alt nda ortaya ç kar, eriflkinlerde daha az s kl kta görülür. HSP s kl mevsimsel da l m gösterir ve hastal n insidans k fl aylar nda pik yapar 5. Di er kütanöz küçük damar vaskülitlerinde oldu u gibi HSP patogenezinde de immün kompleksler rol oynar 2. HSP genellikle bir üst solunum yolu enfeksiyonunu s kl kla da streptokokal faranjiti izleyen 1-2 haftal k süreçte ortaya ç - kar 5. HSP ile iliflkili olabilen di er enfeksiyonlar varisella ve bartonella enfeksiyonlar d r 19. Hastal k genellikle purpuralarla eflzamanl veya hemen önce ortaya ç kan bitkinlik, bafla r s, hafif atefl, kar n a r s ve artraljiyle bafllar 16. Erken dönemde simetrik da l ml maküler eritem veya ürtikeryal papüller fleklindeki deri lezyonlar ilerleyen dönemde de iflik büyüklükte inflamatuvar purpurik maküller ve papüllere ilerlerler 2,5. Ürtiker, vezikül, bül ve fokal nekroz da görülebilir 2. Lezyonlar n predileksiyon bölgeleri alt ekstremitelerin ekstensör yüzleri ve glutealard r. Orta çapl damar tutulumuna iflaret eden kütanöz bulgular ve lezyonlar n yüzü de tuta- Tablo 3. Kütanöz lökositoklastik vaskülitin patogenezi 15 mmün komplekslerin kompleman sistemini aktive etmesi ve C3a -C5a anafilotoksinlerinin oluflumu: Kemotaktik faktörlerin sal nmas Nötrofil kemotaksisinin uyar lmas Vazoaktif aminlerin (histamin vb)sal nmas Endotel hücre retraksiyonu Proinflamatuvar sitokinlerin ( L-1, TNF-α vb) sal nmas Endotel hücrelerden adezyon moleküllerinin (E-ve P- selektin) ekspresyonu Endotel hücrelerde selektin ekspresyonunu uyaran endotel hücre retraksiyonu ile immünkompleks birikimi: Nötrofillerin immünkompleksleri parçalamak için lizozomal enzimler salg lamas Nötrofillerin aktive olarak reaktif oksijen türevlerini salg lamas nflamasyon Damar duvar nda fibrinoid nekroz
Türkderm 2010; 44: 50-60 53 cak flekilde yayg n olmas altta yatan IgA monoklonal gammopatisi aç s ndan araflt rmay gerekli k lar 2,5. HSP li hastalar n %50-70 inde gastrointestinal sistem tulumu olur ve en s k kolik tarz nda kar n a r s fleklinde belirti verir, kusma da efllik edebilir. Gastrointestinal sistem tutulumunda kanl diare ve melena olgular n yaklafl k yar s nda vard r, fliddetli gastrointestinal sistem hastal nda kar n a r s akut abdomeni düflündürecek ölçüde fliddetli olabilir. Barsak tutulumu perforasyon ya da intusepsiyon fleklinde de olabilir 16,18. Renal tutulum olgular n %20-100 ünde görülen, prognostik önemi nedeniyle en ciddi komplikasyondur. Renal hastal k hafif ve geçici olabilece i gibi olgular n %5 inde renal yetmezli e de neden olabilir 16. Eriflkinlerde glomerülonefrit daha s kt r ve daha fliddetli olma e iliminde olup, son dönem renal yetmezlik olgular n %13 ünde geliflir 5,20. Renal tutulum için risk faktörleri; eriflkin dönemde bafllang ç, bel üstü bölgelerde purpuran n bulunmas, atefl ve eritrosit sedimentasyon h z n n yüksekli idir 5,21. Eriflkin dönemde son dönem renal yetmezli e iflaret eden bulgular ise 1 gr/gün üzeri proteinüri, bafllang çta hipertansiyon, 30 yafl alt nda olmak, erkek cinsiyet ve renal biyopside intersitisyel firbrozis ve tubüler atrofi bulunmas d r. Renal hasar belirtileri mezenfliyal ve endotel proliferasyon ile karakterizedir ve s kl kla mikroskopik hematüri ve minimal proteinüri fleklinde ortaya ç kar 2,18,19. Ayak bile i ve diz ekleminde artrit ve alt ekstremitelerde ödem fleklinde eklem bulgular %60-90 oran nda görülür. Eriflkin hastalarda eklem tutulumu daha azd r 2,5,16,18. Histolojik olarak etkilenen damarlar venüller, kapillerler ve arteriyollerdir, bu damarlarda lökositoklastik vaskülit izlenmektedir. Direkt immünfloresan ile perivasküler granüler IgA, C3 ve fibrin birikimi görülür. Kütanöz vaskülitlerde di- er immünglobulinlerin yan s ra de iflik oranda IgA %80 oran nda görülebildi inden, HSP tan s için bask n olan tipin IgA birikimi olmas gerekmektedir 2,4,21. Depolanan immünglobulin IgA1 subtipidir 4,6. HSP nin prognozu iyidir. Baflvuru esnas nda üriner analizleri normal olanlarda kal c renal hasar geliflmezken, bir tek tahlilde bozukluk olanlar n %1,6 s nda kal c renal hasar geliflti- i görülmüfltür. Bu nedenle ilk üriner tahlil normal olsa bile bu hastalar n ilk alt ayl k dönemde izlenmeleri önerilmektedir 13,21. HSP li kad nlarda gebelik döneminde preeklempsi ve/veya proteinüri geliflme riski vard r 2,16,21. Hastal k s kl kla hafif fliddette ve kendini s n rlayan tiptedir 4. Bu olgularda istirahat, analjezikler gibi destekleyici tedaviler yeterlidir 4. HSP tedavisinin flekli büyük oranda efllik eden renal hastal n fliddetine ba l d r 6. Sistemik kortikosteroidler doku ödemini azaltarak, artrite ve gastrointestinal sistem bulgular na faydal olabilirler, bununla birlikte, deri ve renal hastal kta lezyonlar n süresini ve relaps oran n etkilemedikleri düflünülmektedir 5,20,22. Eriflkin dönemde deri, gastrointestinal sistem ve eklem hastal n n tedavisinde dapsonun faydal oldu u bildirilmifltir. fiiddetli deri tutulumunda dapsonun çocuklarda da kullan labilece i belirtilmektedir 23. fiiddetli HSP glomerülonefritinin tedavisi ve bu tedavinin hastal seyrine etkisi konusu tart flmal olmakla birlikte genel yaklafl m kortikosteroidlere ek olarak azatiyoprin ve siklofosfamid gibi immünsüpresanlar n kullan lmas d r 6. Nefritli hastalarda nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlardan kaç n lmal d r 5. fiiddetli olgularda önerilen di er tedavi seçenekleri aras nda plazmaferez, aminokaproik asit ve intravenöz immünglobulin (IVIG) vard r 2. nfantil Akut Hemorajik Ödem nfantil akut hemorajik ödem iki yafl alt ndaki çocuklarda görülen kütanöz küçük damar vaskülitlerinin nadir bir formudur. HSP nin benign bir formu olarak da kabul edilen hastal n klinik bulgular ve seyrindeki farkl l klar ayr bir klinik antite oldu u düflündürmektedir. Hastal n etiyolojisi bilinmemekle birlikte olgular n %75 i önceden geçirilmifl enfeksiyon, ilaçlar veya immünizasyon ile iliflkili bulunmufltur. En s k iliflkili olan enfeksiyon ajanlar stafilokok, streptokok ve adenovirüslerdir. Penisilin, trimetoprim sülfometaksozol ve nonsteroid antiinflamatuvar gibi çeflitli ilaçlar n da hastal tetikledi i bildirilmifltir 2. Kütanöz lezyonlar özellikle yüz ve distal ekstremitelerde yerleflim gösteren de iflik derecede hemorajik, petefliyal veya purpurik plaklar fleklindedir. A r l olan lezyonlar, ödemin belirginleflmesiyle hedef benzeri bir görünüm al rlar. Lezyonlar tipik olarak proksimale yay larak gövde ve genital bölgeyi, özellikle skrotumu tutarlar. Periferal veya fasiyal ödem görülebilir. Birçok hastada atefl mevcuttur fakat hastalar non-toksik görünümdedir, mukozal ve visseral tutulum nadirdir. Hastal k benign bir seyir gösterir ve 1-3 haftada spontan tam iyileflme görülür. Relaps beklenen bir bulgu de- ildir. Rutin laboratuar testleri nonspesifiktir ve tan klinikopatolojik korelasyonla konulmaktad r 2,10,16. Ürtikeryal Vaskülit Ürtikeryal vaskülit, klinik olarak ürtikeryal lezyonlar, histopatolojik olarak lökositoklastik vaskülit özellikleri gösteren kronik seyirli klinikopatolojik bir antitedir 2,15. Ürtikeryal lezyonlar olan hastalar n yaklafl k %5-10 unda ürtikeryal vaskülit vard r 2,15. Ürtikeryal vaskülitlerin tan mlanmas ndan sonra i. Baz hastalar n normokomplementemik oldu u ii. Ürtikeryal vaskülitlerin beflte birinde solunum sistemi hastal geliflti i iii. Kollajen vasküler hastal klarda ürtiker oldu unda bunun mutlaka ürtikeryal vaskülit fleklinde oldu u ve sistemik hastal n seyri ile paralel bir seyir gösterdi i iv. Ürtikeryal vaskülitin hepatit ve paraproteinemilerle iliflkili veya paraneoplastik vaskülit fleklinde olabilece i v. Hastalar n hemen tamam n n uzun seyirli kronik ürtiker bulundu u anlafl lm flt r.16 Hastal n kompleman düzeyi ile belirlenen iki varyant bulunur. Ürtikeryal vaskülit olgular - n n %70-80 i normo, %20-30 u ise hipokomplementemiktir 2,15. Normokomplementemik ürtikeryal vaskülit tan s için hem atak s ras nda hem de atak sonras dönemde en az iki-üç kez kompleman (C3, C4, CH450) düzeylerine bak lmal d r 13. Ürtikeryal vaskülitin normokomplementemik formlar s kl kla idiyopatiktir. Çok az bir k sm ise monoklonal gamopatilerle iliflkilidir 16. Ürtikeryal vaskülit SLE (%20) ve Sjögren sendromu (%32) gibi otoimmün konnektif doku hastal klar, IgM veya IgG monoklonal gamopatileri, kolon kanseri gibi neoplastik hastal klar, hepatit B virüs (HBV), HCV ve Ebstein Barr virüs enfeksiyonlar, potasyum iyodür, fluoksetin ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve serum hastal yla iliflkili olabilir 2,15.
54 Türkderm 2010; 44: 50-60 Ürtikeryal vaskülitin patogenezi lökositoklastik vaskülite benzer. Hastal n tip 3 hipersensitivite reaksiyonu ile geliflti- i düflünülmektedir. Olgular n %75 inde dolafl mda immün kompleksler belirlenmektedir 15. Ürtikeryal vaskülit lezyonlar ürtikerden, plaklar n 24 saatten uzun süre devam etmesi ancak s kl kla 72 saatten önce sonlanmas, kafl nt dan ziyade yanma ve a r n n efllik etmesi, postinflamatuar hiperpigmentasyonla gerilemesi ve renginin viyole olmas gibi özelliklerle ayr l r. Lezyonlar n merkezinde purpurik odaklar bulunabilir. Lezyonlar akral bölgelerden çok gövde ve proksimal ekstremitelerde yerleflirler 5,12,13,15,21,24. Kompleman düzeyleri normal olan hastalarda hastal k deride s n rl olma e ilimindedir. Hipokomplementemik formda atefl, malazi, myalji, lenfadenopati, hepatosplenomegali, anjiyoödem, kar n a r s, bulant veya diare gibi gastrointestinal sistem semptomlar, laringeal ödem, dispne, kronik obstriktif akci er hastal gibi solunum sistemi semptomlar, konjunktivit, episklerit veya üveit gibi oküler semptomlar olabilir 2,15. Ürtikeryal vaskülitli olgularda renal tutulum s k de ildir 16. Oküler bulgular, anjiyoödem ve pulmoner bulgular ürtikeryal vaskülite iflaret etseler de hastalar n SLE den ayr m için otoantikorlar, lupus band testi gibi tetkiklerle de- erlendirilmeleri gerekmektedir 2,15. Hipokomplementemik ürtikeryal vaskülit sendromu ise alt aydan uzun süre hipokomplementemi görülen ürtikeryal vaskülit ve efllik eden sistemik bulgular olan olgular tan mlar. Nadir görülen bu tabloda hastalarda SLE dekine benzer flekilde plörit ve glomerülonefrit vard r. Bu olgularda ürtikeryal vaskülit tan s n n konulabilmesi için anti-c1q presipitinlerin olmas gerekir, buna ilaveten C3 ve C4, aktif dönemde C1q düflüktür 2,5,13,15. Ürtikeryal vaskülitin di er laboratuar bulgular aras nda eritrosit sedimentasyon h z yüksekli i (%28), hipokomplementemi (%18), düflük titrede ANA pozitifli i (%30-50) ve hematüri (%29) bulunur 5. Histolojik olarak lökositoklastik vaskülit özellikleri vard r, normokomplementemik formda eozinofiller, hipokomplementemik formda yo un interstisyel nötrofiller izlenir 15. Ek olarak direkt immünfloresanda dermoepidermal bileflkede ve kan damarlar n n çevresinde %80 olguda immünglobulin, fibrin ve kompleman bulunmaktad r 13. Ürtikeryal vaskülit tedavisi deri lezyonlar n n yo unlu una ve efllik eden sistemik bulgulara göre planlan r. Deriye s n rl olan normokomplementemik hastalarda antihistaminikler ve/veya kortikosteroidler k sa süreli kullan labilir. Di er ajanlar dapson, kolflisin, hidroksiklorokin ve pentoksifilindir. Hipokomplementemik ürtikeryal vaskülit sendromunda ise tedaviye sistemik kortikosteroidlerle bafllan l r. fiiddetli olgularda mikofenolat mofetil, ritüksimab, siklosporin, IVIG ve siklofosfamid kullan labilir 13,17. Eritema Elevatum Diutinum Eritema elevatum diutinum (EED) ekstensör bölgelerde yerleflen k rm z -mor papül, plak ve nodüllere karakterize nadir görülen kronik bir dermatozdur. Kütanöz vaskülitler için referans merkezlerden birinde 60 y ll k bir dönemde sadece 13 vakan n görüldü ü bildirilmifltir 25. Hastal k her yaflta ortaya ç kabilmekle birlikte, orta yaflta veya daha ileri yafllarda daha s kt r. Cinsiyetler aras nda ve farkl rklarda s kl k bak m ndan fark bulunmamaktad r 2,25-27. EED etyolojisi kesin olarak bilinmemektedir ancak enfeksiyonlar, inflamatuar ba rsak hastal klar, tekrarlayan polikondrit, SLE, romatoid artrit, plazma hücre diskrazileri, myelodisplazi, myeloproliferatif hastal klar ve prostat kanseriyle iliflkili bulunmufltur. Olgular n ço unda EED hematolojik hastal klardan daha önce ortaya ç kmaktad r. EED ile en s k iliflkili enfeksiyonlar beta hemolitik streptokoklar, HBV ve HIV enfeksiyonlar d r 2,25. EED nin tekrarlayan immün kompleks depolanmalar yla seyreden immün kompleks hastal oldu u kabul edilmektedir. Di er küçük damar vaskülitlerinde oldu u gibi immün kompleks birikimi kompleman aktivasyonu, nötrofilik infiltrasyon ve lizozimler, kollagenaz gibi enzimlerin sal nmas na neden olan süreç hastal n geç evrelerinde dermal küçük damarlar n etraf nda fibrin birikimiyle sonuçlanmaktad r 2. EED nin tipik lezyonlar el s rt ve eklem ekstansör yüzlerinde yerleflen, simetrik da l ml, mor, k rm z -kahverengi veya sar ms papül, plak veya nodüllerdir. EED lezyonlar kemik ç - k nt lar n n üzerindeki deride yerleflme e ilimindedir; el s rt, diz-dirsek ekstensör yüzleri, el-ayak bile i çevresi, glutealarda da yerleflebilirler. Mukozalar ve gövde genellikle korunmufltur. Lezyonlar bafllang çta ödemli ve dolay s yla da palpasyonla yumuflakt r, zamanla fibrozise ba l olarak sertleflirler. Genellikle asemptomatik olan lezyonlarda a r ya da yanma tariflenebilir 2,25. Baz hastalarda görülen artraji d fl nda sistemik bulgu beklenmemektedir 2,16. Hastal k kronik bir seyir gösterir, bununla birlikte olgular n büyük ço unlu unda 5-10 y l süren kronik seyirden sonra hastal k spontan olarak geriler. Gerçekte mortalite yüksek de ildir ancak belirgin morbidite vard r 2,25-27. Histopatolojik olarak EED erken lezyonlar nda üst ve orta dermiste kama flekilli polimorf nüveli lökosit infiltrat ve lökositoklastik vaskülit de ifliklikleri görülür. Papiller ve perifolliküler adventitisyel dermis tutulumu daha matür lezyonlarda izlenir. Erken dönemde klinik olarak psödovezikülasyonun görüldü ü tablolarda papillalarda ödem çok belirgindir. lerleyen dönemde granülasyon dokusu ve nötrofillerin predominant oldu u mikst hücre infiltrat ve perivasküler, konsantrik veya storiform fibrozis görülür. Geç evrelerde kapiller duvarlar nda fibrinoid nekroz veya fibrozis, iyi s n rl dermal fibrozis nodülleri ve kolesterol depolar, skarlarda oldu u gibi vertikal kapillerler görülebilir 1,2,26,27. Geç dönemlerde granülasyon yan t yla iliflkili olarak ortaya ç kan fibrozisin kronik dermal hasardan kaynakland düflünülmektedir. Fibrozisin oldu u durumlarda vaskülitin tespit edilmesi için seri kesitlere ihtiyaç vard r 2,26,27. EED klinikopatolojik bir reaksiyon paternidir. EED tan s nda tipik klinik bulgular ve histopatolojik bulgular birlikte de erlendirilmelidir. Hastalarda hematolojik malinitelerle iliflki araflt r lmal ve serum protein elektroforezi yap lmal d r 27. EED, kronik ve rekkürren seyir göstermesi ve kronik dönemde fibrotik de ifliklikler geliflebilmesi nedeniyle tedavisi zor bir hastal kt r. EED lezyonlar di er vaskülit tablolar nda oldu- u gibi efllik eden ya da altta yatan patolojinin tedavisiyle geriler. Dapson EED de dramatik düzelme sa lar ancak ilaç b ra-
Türkderm 2010; 44: 50-60 55 k l nca relaps olmas dapsonun bu hastal kta as l olarak bask - lama yapt ama flifa sa layamad n düflündürmektedir. Hastal n geç dönemleri fibrotik de ifliklikler nedeniyle dapsondan faydalanmamaktad r 28. Di er tedavi seçenekleri aras nda potent topikal, intralezyonel veya oral kortikosteroidler, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar, niasinamid, tetrasiklinler, klorokin, kolflisin ve plazmaferez vard r 2,27. HIV (+) hastalarda antiretroviral tedavi dapsona göre daha etkilidir 27. Kriyoglobulinemik Vaskülit Kriyoglobulin so ukta presipite olan monoklonal veya poliklonal immünoglobulindir. Üç subtipi vard r. Tip 1; monoklonal IgM dir ve her zaman hematolojik bir maliniteye efllik eder. Tip 2; IgG ye karfl geliflmifl monoklonal IgM dir. Tip 3 ise IgG ye karfl geliflmifl poliklonal IgG dir. Tip 2 ve 3 mikst kriyoglobulinler olarak adland r l rlar. Tip 1 kriyoglobulinemide, kriyoglobulinlerin damar t kamas nedeniyle iskemik vaskülopati izlenirken, mikst kriyoglobulinemide IgM-IgG komplekslerinin damar duvar nda birikmesiyle tetiklenen inflamasyon sonucu sistemik vaskülit tablosu ortaya ç kar. Dolafl mda kriyoglobulinleri bulunan olgular n %15 inde kriyoglobulinemik vaskülit geliflir 5. Hastal k s kl kla 50 yafl üzerinde ortaya ç kar.6 Kriyoglobulinemik vaskülitin en önemli sebepleri enfeksiyonlar (%70), otoimmün (%24) ve lenfoproliferatif (%6) hastal klard r. Enfeksiyonlar içinde en s k HCV kriyoglobulinemiyle iliflkilidir 5. Mikst kriyoglobulinemi s kl genel populasyondaki HCV enfeksiyonu s kl yla paraleldir 4. HCV li hastalar n %54 ünde kriyoglobulinemi, yaklafl k %5 inde ise kriyoglobulinemik vaskülit geliflir 5. HIV (+) hastalar n yaklafl k dörtte birinde dolafl mda kriyoglobulinler vard r. Otoimmün konnektif doku hastal klar ndan romatoid artrit %46, SLE %25, Sjögren sendromu %16 ve sistemik skleroz %12 oran nda mikst kriyoglobulinemiyle iliflkilidir 5. Kriyoglobulinemik vaskülit patogenezinde immün sistemin virüsle kronik uyar lmas n n rolü oldu u düflünülmektedir. HCV ile enfekte B hücrelerde klonal proliferasyonun geliflmesi, kriyoglobulin özelli indeki poliklonal ve monoklonal immünglobulinlerin üretiminin tetiklenmesi ve immün komplekslerin oluflmas karakteristik bulgulara neden olmaktad r 4,21. Kriyoglobulinemik vaskülit tipik olarak deri, kas iskelet sistemi, sinir sistemi ve böbrekleri etkiler. Hastal k genellikle kronik seyir gösterir. En s k klinik bulgular purpura, artralji, artrit ve güçsüzlüktür. Kriyoglobulinemik vaskülitte alt ekstremiteler ve kar n alt k sm nda palpabl purpura en s k görülen deri bulgusu iken ekimozlar ve dermal nodüller daha az, ürtiker, livedo retikülaris, nekroz, ülserasyon ve büller ise nadiren görülen bulgulard r. Kriyoglobulinemik vaskülopatinin aksine mikst kriyoglobulinemik vaskülitin deri bulgular n n so ukla iliflkisi daha az belirgindir ve olgular n en çok üçte birinde tan mlan r. Raynoud fenomeni olgular n %20-50 sinde geliflebilir. Vaskülitlere s kl kla efllik eden artrit ve artralji, mikst kriyoglobulinemik vaskülitli olgular n %70 inden fazlas nda multipl eklem tutulumuyla karakterizedir. Sinir sistemi tutulumu olgular n %40 nda görülür, periferik tiptir ve sensöryal kusura neden olur. Membranoproliferatif glomerulonefrit olgular n dörtte birinde ortaya ç kar ve en önemli morbidite sebebidir. Yirmi bir y l takip edilen hastalardan elde edilen sonuçlar, renal tutulumun kötü prognoza iflaret etti i fleklindedir. Bununla birlikte son dönem böbrek hastal s kl kla görülmez. Kriyoglobulinemik vaskülitte görülen di er ekstrakütanöz bulgular aras nda olgular n üçte birinde görülen gastrointestinal hastal klar veya hepatit vard r 2,5,6,13,20. Laboratuar de erlendirmesinde dolafl mda kriyoglobulinlerin tespit edilmesi, hipokomplementemi, romatoid faktör pozitifli i, HCV serolojisinin pozitifli i tan ya yard mc olur. Bu hastalarda C4 tipik olarak düflük, C3 ise normal ya da normale yak n de erdedir. Karaci er transaminazlar yüksek olabilir. Serum protein elektrofrorezinde olgular n %15 inde monoklonal pik görülür. Bu hastalarda ANA pozitifli i olabilirken antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA) pozitifli i çok nadirdir. HCV ye göre daha düflük oranda HBV seropozitifli i de olabilir, bu nedenle tüm hepatit belirteçleri ve HIV için serolojik testler de yap lmal d r 4-6. Histolojik olarak papüler lezyonlarda lökositoklastik vaskülit, nekrotik veya ülsere lezyonlarda ise orta çapl damar vasküliti görülür. Direkt immünfloresanda papiller dermiste vasküler paternde IgM ve C3 ten oluflan depozitler izlenir 2. Mikst kriyoglobulinemi s kl kla HCV ile iliflkili oldu u için tedavi öncesi HCV durumu netlefltirilmelidir. HCV seronegatif hastada az say da purpura ve artralji varl nda nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar faydal olur. HCV seropozitif hastada ilk tedavi seçene i interferon ve interferon ile ribavirin kombinasyonlar d r. HCV iliflkili olanlarda vaskülitin tedaviden faydalanma oran büyük oranda virolojik yan tla iliflkilidir. nterferonla yap lan çal flmalarda deri, renal ve eklem bulgular nda belirgin düzelme ve kriyoglobulin miktar nda azalma dikkat çekmektedir. Bununla birlikte interferonun periferik nöropati üzerine olumsuz etkisi nedeniyle periferik nöropatisi olan hastalarda interferon kullan m ndan kaç n lmal d r. nterferonun HCV iliflkili olmayan kriyoglobulinemik vaskülitte de etkili oldu unu gösteren yay nlar vard r ve bu etki immünomodulatuvar etkinlik ile aç klanmaktad r. Kriyoglobulinemi konnektif doku hastal veya malinitelerle iliflkili ise tedavi öncelikle bu hastal a yönelik olmal d r. Kortikosteroidlerin düflük dozlar deri ve eklem hastal olan hafif fliddetteki olgularda, yüksek dozlar ise renal ve nörolojik hastal kta kullan l r. fiiddetli organ tutulumlar nda sitotoksik ajanlarla (siklofosfamid, metotreksat, azatiyoprin) birlikte sistemik kortikosteroidler veya plazmaferezin kortikosteroid ve sitotoksik ajanlarla kombinasyonu önerilmektedir. Di er tedavi seçenekleri aras nda IVIG ve rituksimab vard r 5,6,20,25. Predominant Olarak Küçük ve Orta Çapl Damar Vaskülitleri ANCA- liflkili Vaskülitler ANCA vaskülitler için yeni bir s n flamaya olanak tan yan serolojik markerlard r 1. ANCA lar normal popülasyonda %5 in alt nda görülürler ancak ANA n n aksine yafll larda s k de ildirler 5. ANCA pozitifli i en iyi ELISA ve bunu takiben normal periferik kan nötrofillerinin indirek immünfloresan yla gösterilir. ndirek immünfloresanda iki boyanma paterni
56 Türkderm 2010; 44: 50-60 görülebilir; sitoplazmik (c-anca) ve perinükleer (p-anca). c-anca n n ço u proteinaz 3 e, p-anca n n ço u da myeloperoksidaz antijenine spesifik otoantikorlard r 1. c-anca, p-anca ya göre daha spesifiktir 5. Bu otoantikorlar klinik özelliklerle birlikte üç küçük damar vaskülitinin ay r c tan s nda kullan lmaktad r, bunlar: c-anca iliflkili Wegener granülomatozisi, p-anca ile iliflkili Churg-Strauss sendromu (CSS), p- veya c-anca yla iliflkili mikroskopik poliarterittir (MPA). Bu üç hastal kta vasküler hasar immünglobulin birikimiyle iliflkili de ildir ve bu yüzden de pauci-immün vaskülitler olarak adland r lmaktad r 1. Bu antikorlar n ikisi bir arada bulunmaz, böyle birliktelik görülmüflse ilaç ile tetiklenen vaskülit tablosu düflünülmelidir 5. ANCA pozitif vaskülitlerde pulmoner hemoraji ve kresentik nekrotizan glomerülonefrite bir yatk nl k vard r, bu nedenle de pulmoner renal sendrom olarak adland r l rlar. Bu hastal klarda renal hastal k bulgular gelifltikten sonra renal yetmezli e geçifl süreci çok h zl ilerler 5. ANCA pozitif vaskülitlerde hastalar n erken tan s önemlidir ve erken dönemde agresif tedavi, her üç hastal kta da farkl organ sistemlerinin fliddetli tutulumunu bask lamak için gereklidir 6. ANCA dolaflan nötrofilleri ve monositleri aktive ederek damarlara adezyon ve degranülasyonlar n uyar r. Bu hücrelerden sal nan toksik metabolitler de vasküler hasar artt rarak vaskülit geliflimine neden olurlar 1. Mikroskopik Polianjit: Mikroskopik polianjit (MPA), CHCC s n flamas nda küçük ve orta çapl damarlar etkileyen ve glomerulonefrit ve pulmoner kapillaritin s k görüldü ü nekrotizan vaskülit olarak tan mlanm flt r 2. Klasik poliarteritis nodoza (PAN) orta çapl damarlar n daha ileri evre hastal - d r, bu yüzden iskemik glomerular lezyon s kt r fakat glomerulonefrit nadirdir. MPA, di er yandan, sistemik küçük damar vaskülitidir ve primer olarak arteriyol ve kapillerleri etkiler, tipik olarak kresentik fokal nekrotizan glomerulonefrite neden olur. Böbrek, akci er ve derideki küçük damarlar n tutulumu MPA ya özel bir klinik kazand r r ve MPA y klasik PAN dan ay r r 1. MPA l hastalar n büyük ço unlu u erkektir. Hastal k s kl kla 50 yafl üzerinde ortaya ç kar 1. MPA l hastalar n ço unda ilk olarak grip benzeri bulgular, artralji ve miyalji ortaya ç kar. Deri tutulumu klasik PAN da nadir görülse de MPA l hastalar n en az %30-40 nda deri bulgular vard r ve en s k palpabl purpura fleklindedir. Di er deri de ifliklikleri aras nda eritemli maküller, livedo retikülaris, splinter hemorajiler ve ülserasyonlar yer al r. A r l eritematöz nodüller MPA da oldukça nadirdirler ve daha s k olarak WG, CSS ve PAN da görülürler 1,5. MPA pulmoner renal sendromun en s k görülen sebebidir, renal ve pulmoner hastal a ba l ciddi klinik komplikasyonlar geliflebilir. En s k görülen ekstrakütanöz bulgu, olgular n %90 n nda geliflen mikrohematüri, proteinüri veya akut oligürik renal yetmezlikle ortaya ç kan renal hastal kt r. PAN da renal enfarkt ve arteryel anevrizmalar izlenirken, MPA da primer patoloji pauci-immün kresentik nekrotizan vaskülittir. MPA l hastalarda renal tutulum prognozu önemli ölçüde etkiler, en önemli sorunlardan biri tan n n gecikmesidir. Renal yetmezlik geliflmeden tedavi bafllan lmal d r 2,6. Granülomatöz doku reaksiyonu olmaks z n pulmoner tutulum hastalar n yaklafl k 1/3 ünde görülür. Bu olgularda hayati tehdit eden komplikasyon pulmoner alveoler hemorajidir 1,2,6. Hastalar n %35 inden fazlas nda primer olarak periferal nöropati veya mononöritis multipleks fleklinde olan nörolojik tutulum görülür 1,2,6. Mononöritis multipleks küçük damar vaskülitlerinde en s k görülen nöral patolojidir. Küçük epinöral arter ve arteriyollerin inflamasyonu ile ortaya ç kar ve nöral iskemi meydana gelir. Hem duyusal hem de motor lifler etkilenir. Meningeal damarlar n etkilenmesi durumunda santral sinir sistemi bulgular ortaya ç kar 6. Di er organ sistemleri, gastrointestinal sistem, serozal ve artiküler yüzeyler de daha az oranda etkilenirler 1. MPA l hastalar n %90 n ndan fazlas ANCA pozitiftir, ço unlukla da p-anca d r. %10 unda her iki antikor da bulunmayabilir 6,19. PAN dan farkl olarak HBV serolojisi negatiftir 6. MPA n n histolojisinde primer olarak arteriyol, venül ve kapillerleri etkileyen lökositoklastik vaskülit izlenir. Klasik PAN da tipik olan orta çapl arterlerin nekrotizan vasküliti ve granülomatöz inflamasyon nadirdir 1,6. Pulmoner alveolar kapillarit, dermal lökositoklastik vaskülit, glomerülonefrit ve küçük damar tutulumlar n n olmas hastal n PAN dan ayr lmas n sa lar 6. MPA y PAN dan Ay ran Özellikler 1,2,4,5 : MPA da histolojik olarak küçük damarlar n tutulmas söz konusu iken PAN da orta çapl damar tutulumu daha belirgindir MPA da deri tutulumu daha s kt r MPA da pulmoner hastal k pulmoner kapillarit fleklindedir ve pulmoner hastal k genel olarak PAN dan daha s kt r MPA da renal hastal k glomerülonefrit fleklindedir; PAN da görülen hipertansiyon, renal enfarkt veya vasküler anevrizmalar MPA da görülmez MPA da relapslar daha s kt r MPA n n HBV ile iliflkisi yoktur MPA, ANCA pozitif bir vaskülittir MPA li hastalarda kontrollü terapötik çal flmalar yap lmam flt r. MPA da WG gibi agresif tedavi edilir bu nedenle de, iki hastal ktan birinden flüphelenildi inde erken dönemde agresif tedavinin bafllanmas önerilmektedir. Renal, pulmoner, nörolojik tutulumu olan olgularda bafllang ç tedavisi olarak kortikosteroidler (1 mg/kg/gün) ve siklofosfamid (2 mg/kg/gün) birlikte 3-6 ay indüksiyon tedavisi olarak kullan ld ktan sonra yan etkileri daha az olan azatiyoprin, metotreksat gibi ajanlarla tedavinin devam önerilmektedir. Mikofenolat mofetil veya IVIG n etkili oldu u bildirilmektedir 13. Hastal k fliddetinden ba ms z olarak MPA li hastalarda relaps oran klasik PAN a göre daha yüksektir ve %38 kadard r. Relaps görülen hastalarda indüksiyon tedavisine al nan yan t benzerdir 2,6,13. Wegener Granülomatozis: WG nin klasik triad ; üst ve alt solunum yollar n n granülomatöz inflamasyonu, sistemik nekrotizan küçük damar vasküliti ve pauci-immün glomerülonefrittir 5. WG kad nlar ve erkekleri eflit oranda etkiler ve bafllang ç yafl 45-65 tir 2,5,13. WG patofizyolojisinde genetik ve çevresel faktörlerin rol oynad düflünülmektedir 2. WG nin klinik bulgular hastalar aras nda büyük farkl l klar gösterir, baz hastalarda uzun dö-
Türkderm 2010; 44: 50-60 57 nem nonspesifik konstitütyonel semptomlar ve üst solunum yollar bulgusu ile sinsi bir seyir izlenirken, baz hastalarda ani bafllang çl fliddetli pulmoner ve renal hastal k görülür 1. Mukokütanöz bulgular WG li hastalar n yaklafl k %46-56 s nda ortaya ç kar ve %10 unda ilk bulgu olabilir. WG de üç grup lezyon görülür: 1. Küçük damar nötrofilik vaskülitine ba l palpabl purpura 2. Orta çapl damar tutulumuyla iliflkili subkutan nodüller, ülserler ve dijital infarktlar. 3. Polimorfik lezyonlar, pyoderma gangrenozuma benzeyen a r l subkutan nodüller ve ülserler, papülonekrotik lezyonlar, vezikülobüllöz lezyonlar ve gingival hiperplazi 12. Palpabl purpura ve oral ülserler en s k görülen bulgulard r. Pyoderma gangrenozuma benzeyen a r l subkutan nodüller ve ülserler, papülonekrotik lezyonlar WG de s kt r. Papülonekrotik lezyonlar genellikle ekstremitelerde ortaya ç karlar ancak bu lezyonlar nonspesifik görünümde oldu u için s kl kla WG tan s n n konulmas n sa layamazlar 1,2,5. WG li hastalar n %85 inden fazlas nda migratuar, poliartiküler artralji ile küçük ve büyük eklemleri tutan artrit görülür 1. Üst veya alt solunum yollar n n hastal, olgular n %60-80 ninde görülür. Nazal, sinüs, trakeal ve kulak tutulumu fleklindeki solunum yollar hastal nda lokal destriksiyon vard r ve rekürren epistaksis, mukozal ülserasyonlar, nazal septum perforasyonu, subglottik stenoz gibi komplikasyonlara neden olabilir 2,13,19. Pulmoner hastal kta tipik olarak dispne, öksürük, hemoptizi veya plörit geliflir ve akci er grafisinde infiltrat, nodüller, kavite veya buzlu cam görünümü ortaya ç kar 13. Tan an nda hastalar n %20 sinde renal hastal k vard r, fakat hastal n seyri boyunca olgular n %80 ninde glomerülonefrit geliflir. Renal hastal k asemptomatiktir ve idrar sedimentinde proteinüri, mikroskopik hematüri, dismorfik eritrositler görülür 20. Oküler, nörolojik ve gastrointestinal sistem hastal daha az görülür 2. Aktif WG li hastalarda ven trombozu riski vard r, bununla iliflkili olarak da derin ven trombozu ve pulmoner emboli geliflebilmektedir 13. Laboratuar bulgular inflamatuvar prosesle uyumludur ve akut faz reaktanlar nda art fl (ESR,CRP), anemi ve lökositoz mevcuttur. Hastalar n %50 sinden fazlas nda romatoid faktör pozitiftir. c-anca klasik veya fliddetli WG li hastalar n %80 inde, p-anca ise yaklafl k %10 unda görülür. ANCA pozitif olmayan hastalarda lokal hastal k oldu u kabul edilir ve prognoz daha iyidir 5. C-ANCA düzeyleri yükseldikten alt ay sonra olgular n %50 sinde WG nin relaps yapt görülür. Bu nedenle de ANCA lar n hastalar n takibinde kullan labilece i de belirtilmektedir 5. Renal hastal kta aktif idrar sedimentleri, proteinüri, hematüri ve eritrosit kümeleri izlenebilir 2. WG de kütanöz lezyonlar n %25-50 sinde karakteristik histopatolojik bulgular mevcuttur. En s k görülen bulgular nekrotizan/lökositoklastik küçük damar vasküliti ve granülomatöz inflamasyondur. Histiyositlerle çevrili küçük doku nekroz odaklar görülebilir. Bu hastalarda ortas nda nötrofillerle kar fl k nekrobiyotik kollagen ve bazofilik fibriler debrisler (mavi palizatik granülom) içeren WG granülomlar na ek olarak CSS yi düflündüren palizatik granülomlar görülebilir 1. WG li hastalar tedavi edilmezse mortalite oran yüksektir 2. Streroidlerin kullan lmas befl y ll k sa kal m oran n %10 dan %55 e, kortikosteroidlerin siklofosfamid gibi immünsüpresanlarla birlikte kullan lmas ise oran %75 e yükseltmifltir. Bununla birlikte hastalarda siklofosfamide ba l yan etkiler ve tedavi kesildikten sonra relapslar n s k olmas nedeniyle yeni tedavi aray fllar na gidilmifltir 5. Klasik WG de standart tedavi sistemik kortikosteroidler (1 mg/kg/gün) ve oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) ile indüksiyon ve idame tedavisidir. Birçok çal flmada klasik WG indüksiyon veya idame tedavisinde siklofosfamide alternatif olarak azatiyoprin, metotreksat ve mikofenolat mofetilin etkinli i gösterilmifltir. Siklofosfamid kullan m n n kontrendike oldu u durumlarda IVIG veya plazmaferez yararl olabilir. WG de en önemli sorunlardan biri relapslard r. Befl y ll k takiplerde olgular n yar s nda görülmektedir. Relapslar n S.aureusun solunum yollar enfeksiyonlar ve nazal tafl y c l yla iliflkili oldu u düflünüldü ü için immünsupresif tedavi rejimine trimetoprim sülfometaksozolün eklenmesi önerilmektedir. WG tedavisinde infliksimab, etanercept, rituksimab gibi biyolojik ajanlar n etkinli i araflt r lmaktad r 2,5. Churg-Strauss Sendromu: Churg-Strauss Sendromu (CSS), multipl organ sistemlerindeki küçük-orta ça l damarlar tutan nekrotizan granülomatöz vaskülit, ast m ve eozinofili ile karakterizedir 2. Nadir görülür, CSS insidans kad n ve erkeklerde benzerdir. Hastal k tipik olarak hayat n 3. veya 4. dekad nda ortaya ç kar 1,2. S k tutulan iç organlar pulmoner sistem, gastrointestinal sistem ve daha az s kl kla periferik sinirler ve kalptir 1. Hastal - n seyri birbirlerini takip etmesi gerekmeyen üç fazla karakterizedir: Birinci fazda allerjik rinit, nazal polipler ve ast m gibi semptomlar bulunur ve y llarca devam eder. Gençlerde görülen alerjik ast m n aksine CSS de ast m ortalama 35 yafl nda ortaya ç kar. WG den farkl olarak üst solunum yollar - n n tutulumu destrüktif de ildir. kinci fazda eozinofilik pnömoni, gastroeneterit ve periferik eozinofili vard r, bu dönemde relapslarla giden bir seyir izlenir. Üçüncü fazda granülomatöz inflamasyonla birlikte sistemik vaskülit geliflmesi söz konusudur. Bu faza geçifl 30 y l sürebilir 5,19. Semptomlar n bafllang c afl lanma, desensitizasyon, lökotrien inhibitörleri ve kortikosteroidlerin ani kesilmesi gibi çeflitli tetikleyici faktörlerle iliflkilidir 5. Hastal n patogenezinde nötrofillerin ANCA iliflkili aktivasyonunun yan s ra TH2 lenfositlerin aktivasyonu ve takiben mast hücre ve eozinofil degranülasyonu ile h zl bir flekilde ortaya ç kan hipersensitivite reaksiyonlar ve sitotoksik reaksiyonlar n rol oynad düflünülmektedir 2. Kütanöz bulgular hastalar n %40-70 inde görülürler. Deri lezyonlar en s k ekstremitelerde yerleflir, gövde tutulumu da olabilir. En s k görülen deri lezyonu palpabl purpura ve saçl deride veya ekstremitelerde yerleflen subkutan nodüllerdir. Petefliler, ekimozlar, hemorajik büller, ürtiker, livedo retikülaris, retiform purpura ve papülonekrotik lezyonlar da daha az s kl kla görülen bulgulard r 2,5. Mononöritis multipleks fleklindeki nörolojik tutulum vaskülitler içinde en s k bu hastal kta görülür ve hastalar n %70 inde ortaya ç kar. WG nin aksine myokard n granülomatöz inf-
58 Türkderm 2010; 44: 50-60 lamasyonu s k görülür ve CSS li koroner arteritle birlikte hastalarda bafll ca ölüm nedenidir. Nekrotizan glomerülonefrit s kl di er ANCA iliflkili vaskülitlere göre daha azd r. Kas iskelet, gastrointestinal ve oküler sistemler de etkilenebilir. 2,5,6 Laboratuar bulgular WG li hastalar nkiyle benzerdir, ek olarak periferal eozinofili (>109/L) ve IgE yüksekli i de mevcuttur. CSS de ANCA %60-70 oran nda pozitiftir ve ço unlukla da p-anca d r 5,13. Histolojik özellikleri eozinofilik doku infiltratlar, dermal eozinofili, ekstravasküler granülom formasyonu ve küçük-orta çapl damarlar n nekrotizan vaskülitidir 13. Bu granülom predominant olarak radiyal olarak dizilim gösteren histiyositler ve s kl kla dejenere kollagen fibrillerin etraf nda yerleflen multinükleer dev hücrelerden oluflur. Granülomlar n orta k sm nda dejenere kollagen fibriller, çok say da eozinofil (k rm z palizatik granülom) yer al r, baz olgularda vasküliti yakalamak zordur 12,13. CSS li olgular n ço unda oral kortikosteroidler etkilidir. Nöropati, kortikosteroide dirençli glomerulonefrit, miyokardiyal hastal k, fliddetli gastrointestinal iskemi veya santral sinir sistemi tutulumu olanlarda steroidle birlikte sitotoksik ajanlar kullan lmal d r 5. Orta Çapl Damar Vaskülitleri Poliarteritis Nodoza Poliarteritis nodoza (PAN), orta çapl kan damarlar n tutan segmental nekrotizan vaskülitle karakterize multisistem vaskülittir. Erkeklerde kad nlardan daha s k görülür ve orta yafll -yafll eriflkinleri (40-60 yafl) etkiler. Kütanöz PAN benin ve kronik seyir gösteren deride s n rl bir varyant d r 2. PAN baz enfeksiyon ve inflamatuvar hastal klarla iliflkilidir. Klasik PAN l hastalar n yaklafl k %7 sinde HBV nin patogenezde rol oynad düflünülmektedir. PAN la iliflkili oldu u düflünülen di er ajanlar streptokoklar, parvovirüs B19 ve HIV gibi enfeksiyonlard r 2. PAN da görülen segmental inflamasyon ve nekroz nedeniyle damar duvar n n çevre dokuya do ru erode olmas psödoanevrizmalara, tromboz akut iskemi ve doku enfarktlar na, anevrizmalar n rüptürü de hemorajiye neden olabilir. Etkilenen damarlar orta çapl damarlar oldu u için hemoraji hayat tehdit edecek fliddette olabilir. Dermal ve subdermal kütanöz arterit nedeniyle kütanöz eritemli nodüller, ülserler, epinöral arterlerin arteriti sonucu periferik nöropati, iskelet kaslar ndaki arterit sonucu myalji ve kas enzimlerinde yükselme, parenkimdeki arterlerin etkilenmesi sonucu herhangi bir visseral organda a r ve disfonksiyon ortaya ç kar 1,4. Klasik PAN düflündüren ekstrakütanöz hastal kta, hastalar s kl kla kilo kayb ve atefl gibi konstitutyonel semptomlar ve multipl organ tutulumuyla baflvururlar. S k görülen klinik bulgular kar n a r s, artralji, miyalji, mononöritis multipleks ve konjestif kalp yetmezli idir 1,2,4,5,13. PAN da sadece büyük tek bir epizod olur ve remisyon sa land ktan sonra rekürrens az görülür 4. Renal tutulum hastalar n yaklafl k %75 inde mevcuttur ve en s k ölüm nedenidir 1. Böbrek tutulumu interlober renal arterler seviyesinde ortaya ç kar ve bu da glomerulonefritle de il renovasküler hipertansiyon ve renal yetmezlikle sonuçlan r 1,4,5,13. Koroner arter tutulumu nedeniyle myokardiyal enfarkt geliflebilir ancak nadirdir 4. Erkek ve özellikle HBV enfeksiyonuyla iliflkili olan hastalarda orflit s k görülür 5. Klasik (sistemik) PAN l hastalar n yaklafl k %20-50 sinde kütanöz tutulum bulunur. Livedo retikülaris ve genifl z mba (punched out) ülserler s k, subkutan nodüller ve digital enfarktlar daha az görülürler. Bu nodüller yüzeyel arterleri izlerler ve s kl kla diz, alt bacak ön yüzü ve ayak dorsumunda ortaya ç karlar 5. Hastal n deride s n rl formu olan kütanöz PAN, PAN l olgular n %10 unda görülür. Hastalarda atefl, miyalji, artralji ve periferik nöropati gibi hafif sistemik semptomlar olabilir, ancak di er sistemik bulgular yoktur. Kütanöz PAN çocuklarda en s k görülen PAN formudur. Kütanöz PAN düflündüren deri bulgular hassas nodüller, livedo racemosa, ülserler, akral gangren, nöropatidir. En s k görülen deri lezyonlar genellikle alt ekstremitelerde özellikle de malleol çevresinde a r l subkutan nodüllerdir. Ülsere olabilen bu nodüllere s kl kla y ld zvari saç l m paterninde livedo retikülaris efllik eder. Bu lezyonlar n iyileflmesiyle atrophie blanche geliflebilir. Dijital enfarktlar çocuklarda s kt r. Periferik nöropati olgular n %20 sinde bulunur. Baz olgularda spontan remisyonlar izlenir ancak kütanöz PAN kronik ve relapslarla karakterize benin bir klinik seyir gösterir 5,12,21. Klasik PAN n karakteristik lezyonu orta ve küçük çapl arterleri tutan panarterittir. Klasik PAN da birçok visseral alandaki arterlerde karakteristik de ifliklikler izlenir, etkilenen deride ise sadece küçük damar hastal görülür, arteryal tutulum tipik olarak fokaldir. Kütanöz küçük damarlarda genellikle nekrotizan lökositoklastik vaskülitle uyumlu de ifliklikler izlenir. Klinik olarak kütanöz nodüller bulunuyorsa visseral lezyonlara benzer flekilde panarterit görülür. Klasik PAN da erken lezyonlarda fibrinoid materyal birikimiyle birlikte arteriyal duvar dejenerasyonu görülür. Eksternal ve internal elastik laminada parsiyel-tam kat destrüksiyon mevcuttur. Arteriyal duvar çevresinde büyük ölçüde nötrofillerden oluflan infiltrat vard r. Geç evrelerde infiltratta lenfositler, histiyositler, plazma hücreleri bulunabilir, bu evrede intimal proliferasyon ve tromboz geliflir, bu da lümenin tam oklüzyonuna, iskemi ve ülserasyona yol açar 1. Direkt immünfloresanda damar duvarlar nda veya perivasküler bölgede C3, IgM ve fibrin birikimi izlenir 2. Klasik PAN da laboratuar bulgular lökositoz, eritrosit sedimentasyon h z nda art fl ve trombositoz gibi nonspesifik inflamasyon bulgular d r. Mikroskopik hematüri görülebilir fakat glomerülonefrit bulgusu yoktur. ANCA negatiftir. HBV serolojisi pozitif olabilir 4. Klasik PAN tan s için tutulan organdan (deri, kas, sinir, böbrek, testis) al nan doku biyopsisinde karakteristik bulgular n gösterilmesi ya da geleneksel veya magnetik resonans anjiografiyle renal, çölyak ve/veya mezenterik mikroanevrizmalar n saptanmas gerekmektedir 1,2. PAN da serum kreatininin 1,58 üzerinde olmas, 1 g/gün ün üzerinde proteinüri olmas, gastrointestinal sistem bulgular, santral sinir sistemi bulgular ve kardiyomyopati mortalitenin yüksek oldu u durumlard r 21. Bu faktörler yoksa befl y ll k