İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Herkes İçin Çocuk Kanserlerinde Tanı Sempozyum Dizisi No: 49 Mayıs 2006; s.93-101 Pediatrik Kanserli Hastalarda Hematolojik Destek Tedavi Kılavuzu Doç. Dr. Hilmi Apak Problemler: 1. Anemi 2. Kanama 3. Pıhtılaşma Bozuklukları 4. Transfüzyon Komplikasyonları ANEMİ 1. Azalmış Yapım Kemik İliğinin Malign hücrelerle infiltrasyonu Kemoterapiye bağlı geçici aplazi Eritropoietinin viral etkenlerle baskılanması (Parvovirus B19) Demir utilizasyon bozukluğu (kronik hastalık anemisi gibi; Ki tutulumu olmayan kanser) Eritropoietin TNF ve interlökin 1- ve eritropoezi inhibe ederler Normal yapım hızı 120 gün=>1/120 x total eritrosit kütlesi = 0.8-1.0 g/dl haftalık yapım hızı 2. Kanama Trombositopeni Operasyon Tümör içine kanama Sık kan alınması 3. Hemoliz a) Eritrosit Dışı Nedenler Mekanik (Mikroanjiopati)(şizosit, miğfer hücreleri) DİK (Septisemi, AML-M3) Tromboz (KİT sonrası) b) İmmunolojik Nedenler (Mikrosferositler, Coombs (+)) Hodgkin İlaçlar (VP-16 ) Transfüzyonla izohemaglutinin verilmesi) (O grubu tr. Alıcısı A/B verici) c) Eritrosite Bağlı (Her. Sferositoz, Orak Hücreli Anemi) 93
Doç. Dr. Hilmi Apak Onkolojide Eritrosit Süspansiyonu Transfüzyonu Normal Değerler g/dl Yeni doğan 13.5 3 ay 9.5 1-3 yaş 11.0 4-8 yaş 11,5 8-12 yaş 11.7 12-16 yaş 12.0 Erişkin erkek 13.5 Erişkin kadın 12.5 Kronik hastalık 3-4 g/dl kadar tolere eder. Ancak Hb < 6-7 g/dl doku perfüzyonu suboptimaldir. >10 g/dl gereksiz 7-10 g/dl: Semptomatik ise (Bitkinlik, aktivite azalması, iritabilite, iştahsızlık, bulantı) Kemoterapiden yeni çıkmış bir hastada devam edecek aplazi (retikülosit) Radyoterapi Hb < 5g/dL ise: Hemodinamik instabilite (konjestif kalp yetersizliği, hipertansiyon, pulmoner ödem) Diüretik Transfüzyon 2mg/kg/saat yavaş infuzyon veya 3-5ml/kg 3 saatte -ara- tekrar Kısmi kan değişimi (10-50 ml (avantajı: hızlı ve izovolümik)) Hiperürisemi Hiperlökositoz diğer tümör lizis sendromları Yoğun İV hidrasyodan önce Hangi Kan Ürünleri Kullanılır? Tam kan (hiperlökositozda kan değişimi, masif kanama) Eritrosit susp. Eritropoietin Diğer destek tedavileri 94
Pediatrik Kanserli Hastalarda Hematolojik Destek Tedavi Kılavuzu CPDA-1 (Citrate phosphate dextrose adenine) 42 gün saklanır. Htc %75-80 Doz: 10 (maks 15 ml/kg) => Hb 2,5-3 g/dl artar. Lökosit Filtresi ve Yıkanmış Eritrosit Suspansiyonu HLA antijenleri => alloimmunizasyon => Anti-HLA ve Anti B-hücre antikorları => trombosit refrakterliği Işınlama 2500 Gy 400 sn GVHD için Eritropoietin Kansere bağlı kronik hastalık anemisinin düzeltilmesi Haftada 3 x 100-300 UI/kg/doz => Hb 1-2 g/dl artar. Diğer Fe eksikliği Nazal maske ile oksijen KANAMA Trombositopeni (Tr<150.000) Yapım azlığı Yıkım artışı Hipersplenizm Aferez ile kayıp İmmunolojik Neden Viral ve bakteriyel enfeksiyonlarla trombosit yüzeyinde immun kompleksler birikir => dalakta toplanır. Actinomisin-D ile immun mekanizma ile trombositopeni olur (kortikosteroid) Mekanik Neden DİK, AML-M3, Solid tm (NB) Hipersplenizm (Langerhans hc hist., hemofagositik sendrom, Juv. KML) Tedavi 1. Tam kan (eskiden) 2. Trombosit suspansiyonu 95
Doç. Dr. Hilmi Apak mm 3 İntrakranial Mukozal kanama Peteşi/ekimoz >100.000 - - - 50-100.000 - - + 25-50.000 - + ++ 5-20.000 NADİR ++ +++ <5.000 En sık +++ ++++ Hazırlanışı 3000 rpm 10 dak.+50-60 ml plazma içinde 24 o 5 gün (plastik torba O 2 girişini kolaylaştırır) Aspirin kullanımı sorulmalı Veriliş Şekli Hızla (20-40 dak.) 170 mikrom. filtre 1 Ü=> 10 11 trombosit Trombositlerde Class I HLA antijenleri ve az miktarda ABO antijenleri vardır. Rh antijenleri yoktur. Ancak genede Rh(+) donörden alınan tr. Rh(-) alıcıya verilmemeli. Gerekirse anti-d kullanılmalı. Doz: 30kg=1m2 => 4Ü-> 40-48.000/mm3 yükseltir (1Ü/6 kg). 24 saatten fazla yüksek tutar. Yükselmediği Durumlar Enfeksiyon Önceden alloimmunizasyon Hazırlanış, depolama, transfüzyon sırasında trombositlerin zarar görmesi Amaç: Trombosit sayısını yükseltmek değil kanamayı durdurmaktır. Pratikte: 0-1 yaş: 1-2 Ü 1-4 yaş: 3 Ü 4-10 yaş: 4 Ü >10 yaş: 6-8 Ü Yükselmeyi görmek açısından: 1. İnfüzyondan sonra (1-)24 saat sonra 2. Kanama zamanı bakmanın anlamı yok. Endikasyon Profilaktik KİT'da 24-72 saatte aplaziden çıkana kadar. Enfeksiyon, ateş varlığında sınırda tr. Değerlerinde Girişim (LP:50.000 (20.000?), Kİ asp: Farketmez. 96
Pediatrik Kanserli Hastalarda Hematolojik Destek Tedavi Kılavuzu Verelim çünkü Kanama riski azalır Pratik olarak intrakraniyal kanama riski elimine edilir. Psikolojik Alloimmunizasyon, hepatit ve diğer yan etkiler (Bu hastalar zaten fazla transfüzyon aldıkları için trombosit transfüzyonuyla) ayrıca artmaz. Lökosit filtreleri var ve seroloji testleri gelişmiştir. Vermeyelim çünkü Stabil, afebril hastada hayati kanama daha önceden belirti verir. (mukoza, subkonjunktival, retinal kanama)+ Fatal intrakraniyal kanama >5000 nadirdir Mukozal ve internal kanamalarda tedavi edici transfüzyonlar koruyucu kadar etkilidir. Paralı Allo immunizasyon riski artar Viral hepatit riski artar. Tedavi 1. Önemli kanama varsa Rekürran ağır epistaksis Jinjival kanama Yanakta kanama Gros GİS kanama (gizli kan değil) Retinal kanama Çok miktarda yeni cild kanaması Şüpheli veya kesin internal kanama Trombosit sayısı önemli değil. Genellikle <20.000 Trombosit disfonksiyonundan şüpheleniliyorsa (Aspirin) 2. Önemli kanama yoksa Majör cerrahi girişim öncesi tr <50.000/mm3 ise (75.000?) LP 20.000 Ateşli hastalık, AML'de ağır hasta : <20.000 ise Tr <5000 ve 1-2 gün içinde yükselme beklentisi yoksa Tromboferez Tek donör var Alloimmunizasyon HLA identik donör. Alloimmünize ise HLA uygun verici (ebeveyn!?) Trombosit Disfonksiyonu Yapan İlaçlar Aspirin Mezlosilin Karbenisilin L-Asp VCR 97
Doç. Dr. Hilmi Apak Desmopressin kullanılabilir. Diğer Aneminin düzeltilmesi İM ve deirn İV enjeksiyondan kaçınılır. Epistaksis ve ponksiyon kanamalarında bası uygulanır. Fibrin glue (kriyopresipitat ve sığır trombini), kurutulmuş kollajen preparatları Epistaksiste anterior nazal tampon artık tercih edilmiyor. Epsilon aminokaproik asit (lokal) tavsiye edilebilir. Trombopoetin DdAVP (trombositlerin vasküler endotele yapışmasını kolaylaştırır Özellikle tr>50.000 ise daha iyi) Prednison (5-10 mg) kapiller stabiliteyi arttırır. Ağır menometrorajide östrojenler önerilir. PIHTILAŞMA K Vitamini Faktör II, VII, IX ve X nin glutamik asit uçlarının gama karboksilasyonu faktörler Ca bağlar fosfolipid mediated koag. kaskadı başlar. Prot-S ve Prot-C (tromboz önleyici proteinler) yapımında da önemli. Azalmış alım Azalmış intestinal emilim Barsak mikroflorasınad geniş spektrumlu antibiyotik ile değiştirilmesi (endojen vit. K) Vit-K antagonistleri Beta laktam antibiyotik Kanserli hastalarda sık değil Faktör VII yarılanma ömrü pt >ptt L-Asparaginaz Asparagin içeren proteinleri inhibe eder. Fibrinojen, F V, K-vit bağımlı faktörler, plazminojen, von Willebrand f, Prot C, Prot s, ATIII Kazanılmış von Willebrand eks. Wilms tm'de bildirilmiş. TDP dozu: 10-15mL/kg 1-2 saatte 12-24 saatte tekrar Kriyopresipitat hemofagositik sendroma bağlı ağır hipofibrinojenemide kullanılabilir. 98
Pediatrik Kanserli Hastalarda Hematolojik Destek Tedavi Kılavuzu Pıhtılaşma Bozukluğu Dissemine intravasküler Koagülasyon Vit-K eksikl. L-Asparaginaz'a bağlı Karaciğer disfonksiyonu Klinik Testler Septisemi, AML M3 BK>100.000 Dissemine nöroblastom Pt, ptt Tr. Verilen tr. Kısa ömürlü İleri derecede malnütrisyonlu kanser hastaları Bazı sefalosporinler pt, ptt Tr. Normal Fibrinojen N Serebrovasküler aksedan %1-3 Derin ven trombozu %1-3 Nadiren: Sebebi açıklanamayan kanama pt, ptt fibrinojen GİS kanama, sarılık, hepatomegali pt, aptt tr ve fibrinojen değişken diğer kc. Fonks. bozukluk Diğer tanı yöntemleri Fibrinojen FDP (D-dimer) Gerekmez AT-III Protein-S ve C Gerekmez Standart tedavi Altta yatan sebebe yönelik TDP Trombosit K-Vit (1-5 mg po veya İV) Destek tedavisi, geçici olarak ara verilir. TDP Deneysel tedavi Heparin, triyopresipitat TDP TDP Antitrombin III TRANSFÜZYON KOMPLİKASYONLARI 1. Transfüzyon Reaksiyonları Hemolitik Nonhemolitik 2. Alloimmunizasyon 3. Enfeksiyon 4. Hemokromatoz 5. Tümör büyümesinin hızlanması Hemolitik Transfüzyon Reaksiyonları En sık ABO, Rh En sık sebep Dr ve hemşire hatası (çarpraz karş., yanlış etiketleme, yanlış kan verilmesi, yanlış saklama) 99
Doç. Dr. Hilmi Apak Klinik Ateş, titreme Sırt-karın ağrısı Koyu idrar Solukluk Sarılık Hb-üri Hb-emi İnd. Bil Anemi Sferositoz Coombs (+) Tedavi: Hemoglobinüri düzelene kadar hiperhidrasyon ve forse diürez Non-Hemolitik Reaksiyonlar Daha sık fakat daha az tehlikeli Sık transfüzyon alanlarda daha sık Alıcıdaki alloantikorlar (HLA, diğer antijenler) Solubl sitokinler 1. Febril Reaksiyon ateş,titreme 2. Allerjik reaksiyon ürtiker (Selektif IgA eks. AntiIGA ile en tehlikeli) Transfüzyon başlarken olur. Transfüzyona ara verilir. Hemolitik anemi olmadığını kontrol ettikten sonra antihistaminik verilir. Klinik hemen düzelir. Tekrar transfüzyona başlayınca klinik tekrarlarsa o kan ürünü bir daha verilmez. Alloantikorlara Sekonder Refrakter Durum Sık transfüzyon (%50 sinde) Transfüzyon verilişinden 1 saat sonra trombosit sayısında yükselme yoksa veya kanamada düzelme olmuyorsa düşünülür. HLA klas II antijenlerine karşı antikor oluşumu en sık (DR,DP,DQ) Bu antikorlar HLA klas I (HLA-A ve HLA-B) antikorlarının oluşmasını sağlayan immunolojik uyarıya neden olurlar. Önlemenin tek yolu mümkün olduğunca transfüzyon yapmamaktır. Lökosit filtresi (febril reaksiyonlar, CMV,GVHD 'de de faydalı) UV ışınlama (280-320 nm) Tek donörden trombosit Kortikosteroidler pek etkili değil. IVIG (1g/kg/doz 4 saatlik inf.) ve anti D kullanılır. 100
Pediatrik Kanserli Hastalarda Hematolojik Destek Tedavi Kılavuzu GRAFT VS HOST HASTALIĞI İmmunokompetan lenfositler immun yetersiz kişide çoğalır. Klinik Cild lezyonları Karaciğer disfonksiyonu Diare Ağır enfeksiyon Işınlama (2500 Gy 400 dak) Işınlanan eritrositler 28 gün içinde tüketilmelidir. Düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda bu süre 14 gündür. İnfeksiyoz Komplikasyonlar Bakterial Kontaminasyon (transfüzyondan hemen sonra yüksek ateş, ağır toksik tablo, kardiyovasküler kollaps) Hepatit CMV (lökosit filtresi, gamaglobulin profilaksisi, hiperimmün CMV globulin, gansiklovir) HIV Hemokromatoz 1 Ü=200-250 mg demir 101