Prodrom fiizofreni, Güncel Geliflmeler ve Sorunlar

Derlemeler/Reviews Prodrom flizofreni, güncel geliflmeler ve sorunlar Prodrom fiizofreni, Güncel Geliflmeler ve Sorunlar Murat Emül 1, M. Müfit U ur 2 ÖZET: Prodrom flizofreni, güncel geliflmeler ve sorunlar Prodrom kelimesi geliflecek bir olay n habercisi anlam nda kullan - maktad r. Prodrom evre flizofreni derken, kiflinin belirtilerinin oldu u ve bu evreyi izleyen dönemde tam anlam yla flizofreni geliflece i anlat lmak istenmektedir. Kanser tarama yöntemleri gibi flizofreniyi de hastal k bafllamadan tan man n gereklili i çok aç kt r. Tedavisiz ya da müdahalesiz geçen sürenin ya da flizofren bireyin tedavisinde gecikmenin kötü sonuçlar oldu una inan lmaktad r. Ancak prodrom evreyle ilgili sorular vard r. Örne in, her flizofreni geliflecek bireyde prodrom evre benzer midir ya da prodrom evresi sonras her bireyde prodrom evre flizofreni mi geliflmektedir? Bu dönemi tarama amaçl birçok ölçek gelifltirilmifltir. Duyarl l ve öngörme gücü en yüksek olan testler arac l yla ultra yüksek riskli gruplar oluflturulmufltur. Ultra yüksek riskli grubun özelliklerini tafl yan bireylerin %40 nda sonradan flizofreni geliflti i saptanm flt r. Prodromal evreyi tan may kolaylaflt rmak amac yla flizofreniye yatk nl k, flizotipi ve flizotaksi kavramlar yeniden tart fl lmaya bafllanm flt r. Prodrom evreyi tan mak istemenin arkas ndaki bütün motivasyon, flizofreninin beyine olas toksik etkilerinden bireyi korumak, tedavisiz psikoz süresini azaltmak, çok daha az yan etkili ilaçlarla hastal n prognozuna olumlu katk da bulunmakt r. Bu nedenle, prodrom evrede oldu u düflünülen bireylere düflük doz antipsikotik tedavi dâhil çeflitli farmakolojik, davran flsal müdahaleler ya da çevresel düzenlemeler gündemdedir. Yanl fl pozitif tan lar da düflünüldü ünde bu durum beraberinde damgalanma, hastal k tan s almayan bireye ilaç tedavisi, aile ve bireyin yaflayabilecekleri stresi ve iliflkili etik konular tart flmay gerektirmektedir. Anahtar sözcükler: fiizofreni, prodrom, flizotaksi, yüksek risk Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16:252-262 ABSTRACT: Prodrome schizophrenia: Current developments and problems The term prodrome is used to inform that an event will happen. In prodrome schizophrenia, the person is considered to be symptomatic and will subsequently develop schizophrenia. It is clear that there is a need to diagnose schizophrenia before its onset as is the case in cancer screening. Increased duration of untreated psychosis is believed to have harmful consequences. However, there are questions regarding prodrome schizophrenia such as: do people have similar features in prodrome phase who will eventually develop schizophrenia or will everyone in prodromal phase develop schizophrenia? Some inventories were developed to screen this phase. Ultra high risk schizophrenia is formed by the most sensitive and predictive tests. Forty percent of prodrome people who share the features of the ultra high risk group are found to develop schizophrenia. Recently, the terms of vulnerability for schizophrenia, schizotaxia, schizotypy have begun to be rediscussed to simplify the identification of prodrome schizophrenia. The motivation behind the quest to identify prodrome schizophrenia diagnose is to prevent the individual from the possible toxic effects of schizophrenia to the brain, to reduce the duration of untreated psychosis and to influence the prognose positively via atypical antipsychotics with less adverse effects. Thus, early pharmacological, behavioral interventions and environmental arrangements for people in the prodrome phase are on the agenda. Considering the false positive diagnoses, there is need to discuss issues as stigmatization, pharmacological treatment to undiagnosed patients, possible stres facing the individual and his family and related ethical subjects. Key words: Schizophrenia, prodrome, schizotaxia, high risk Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16:252-262 1 Yrd. Doç. Dr., Afyon Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi, Psikiyatri AD, Afyon-Turkey 2 Prof. Dr., stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, Psikiyatri AD, stanbul-turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Yrd. Doç. Dr. Murat Emül, Afyon Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi Psikiyatri AD, Afyon-Türkiye Telefon / Phone: +90-533-514-1505 Elektronik posta adresi / E-mail address: hmuratemul@hotmail.com muratemul@yahoo.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 12 Kas m 2006 / November 12, 2006 1. Prodrom ya da Pro-Dram fiizofreni 1.1.Prodromun klinik pratikte kavramsallaflmas, içeri i, tart fl lan yönleri Prodrom terimi, bir olay n habercisi anlam nda kullan lan prodromos kelimesinden türetilmifltir (1). Prodrom genellikle iki durumda kullan lmaktad r: (a) daha önce geçirilmemifl hastal n öncesinde, (b) depreflmeler öncesinde yaflanan belirti ve iflaretler için. Bu yaz - da, kelimenin yaln zca birinci kullan m alan dikkate al nm flt r. Ayr ca, prodrom dönemiyle iliflkili araflt rmalar genel olarak klinik prati e uyarlama çabalar - n içerenlerden seçilmifl ve klinik anlamda prodromun betimlenmesi amaçlanm flt r. Asl nda klinik uygulamalarda s kça kullan lan prodrom terimi, rahats zl n tam anlam yla hastal k tablosu olarak aç a ç kmazdan önce, kiflinin yaflad erken belirti ve iflaretlere gönderme yapmaktad r. Bu ba lamda prodrom 252 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org

M. Emül, M. M. U ur iki durumu ifade etmektedir: (a) evre boyunca kifli belirtiler yaflamaktad r (b) kiflide prodromu takiben tam anlam yla rahats zl k geliflecektir. Birinci maddeden yola ç k larak bu kiflilerin yak nmalar nedeniyle problemlerine çözüm arayabilecekleri, ruh sa l profesyonellerine baflvurabilecekleri ve bu nedenle saptanabilecekleri düflünülmektedir. kinci maddeden, tam anlam yla rahats zl k geliflti i dönemde yap lan prodrom taramalar ndan geriye dönük bir tan mlama yap ld anlafl lmaktad r. Psikoz hastalar n n, psikoz bafllar bafllamaz ve hatta daha önce tan nabilmesi için büyük çabalar harcanm flt r. Bu ilginin en önemli gerekçeleri: a) bafllam fl ilk dönem flizofrenik bozuklu u olan bireylerde erken müdahale gecikmifl müdahalelere göre daha iyi sonuçlar vermektedir; b) sa l k hizmetleri araflt rmalar n n hepsinde olmasa bile birço unda, ilk dönem hastalar n n tan dan 1 2 y l öncesinde psikotik olduklar na dair bulgular vard r; c) ilk dönem flizofreni çal flmalar yla tan kondu u anda nörobiyolojik bozulmufllu un ifllevsel ve anatomik iflaretlerinin varl, bafllang çtan önce ve/veya bafllang ç ve tan aras ndaki sürede kötüleflebilece i kan tlar n n artmas d r (3). Bu üç maddeyle güncel olarak kabul görmüfl olan tedavisiz geçen psikoz süresi (TPS) ve henüz varsay m aflamas nda olan tedavisiz rahats zl k süresi (TRS) ve prodrom süresi (PS) kavramlar na (4 6) at f yap lmaktad r. Uzam fl TPS nin, ilk epizod flizofrenik psikozda kötü sonlanman n önemli bir öngörücüsü oldu u bildirilmektedir (5 7). kisi aras ndaki bu korelasyon TPS etkisi olarak da adland r lmaktad r (8). Ancak baflka bir görüflte ise, premorbid uyum gibi kendi bafl na hastal k sonucunu etkileyecek özellikler göz önünde tutuldu unda, TPS ile hastal k sonlan m aras ndaki iliflkinin do ru olmayabilece i üzerinde durulmufltur (9). Gerçekte TPS ile sonlan m aras ndaki iliflki, araya giren faktörler düflünüldü ünde (örne in erkek cinsiyet, premorbid uyum) düflük ya da orta etkili kalmaktad r (6,10). Kötü sonlan ml flizofreni daha sinsi bafllang ç, zay f sosyal uyum ya da zay f iç görü ve psikotik belirti tedavisinde gecikmeyle karakterizedir (11). fiizofrenide manyetik rezonans görüntüleme ile izlenen yap sal de ifliklikler TPS ile iliflkisiz gibi görünmektedir (12,13). Dolay s yla sonlan m üzerine TPS etkisini anlamaya dönük daha kapsaml çal flmalar gereklidir. Biriken çal flmalar, bilim insanlar n prodromal belirtileri anlama ve tan mlama, bulma ve müdahale ederek de ifltirebilme olanaklar n araflt rmaya do ru itmifltir. Ancak burada baz sorunlar vard r. Prodromda görülen belirtiler ortak de ildir. Prodrom evresinin nerede bitti i ve hastal n nerede bafllad na karar vermek zordur. Her prodrom flizofreni belirtisi yaflayan bireyde hastal k geliflmemektedir. Örne in k zam k hastal nda önce patognomonik döküntüler, atefl ve di er prodrom belirtileri olur ve sonras nda hastal k bafllar. Oysa gerçek hayatta flizofrenik bozuklu un bu flekilde gerçekleflmesi kesin de ildir. Ayr ca, prodrom evresi tan mlama çabalar hep geriye dönük olmufltur. Böyle bir tan mlaman n ileriye dönük tan amaçl kullan lmas n n do rulu u tart flmal d r. Bu nedenle geçmiflteki belirtileri tan mlama aflamas n, gelece in olas psikoz olgular n ileriye dönük olarak de erlendirme ve araflt rma giriflimleri takip etmifltir. fiizofrenik bozuklu un prodromal evresinde genellikle premorbid ifllevsellikte de iflim ortaya ç kmaktad r. Bu evre eflik alt ya da hafif psikotik belirtiler kadar, depresif duygudurum ve anksiyete gibi çeflitli ruhsal durumlarla da karakterizedir (14). Bir çal flmada, ICD 9 tan ölçütleri kullan larak flizofreni ya da paranoid bozukluk tan s alm fl 267 hastada prodromal belirtiler geriye dönük olarak ayr nt l bir flekilde araflt r lm flt r. Bu belirtiler aras nda %57 disforik duygudurum, %16 sosyal çekilme/flüphecilik, %14 uyku bozukluklar, %13 düflünme problemleri, %13 sanr lar, %8 azalm fl enerji, %7 günlük rolünü yapmada yetersizlik ve %6 kendine güvende azalma oldu u bildirilmifltir (15). Bir baflka araflt rmada, psikoza do ru ilerlemede prodrom hastalar ndaki flüphecili in duyarl bir risk faktörü ve büyüklenmecili in (grandiyozide) özgün bir risk faktörü oldu- u bildirilmifltir (16). Psikoza en yak n dönemde genel biliflsel defisitlerin en fazla oldu u, psikoz bafllang c ndan sonra ek biliflsel bozulmalar n ortaya ç kt kabul edilmektedir (17). Tablo 1 de flizofrenik bozukluktaki ortak prodrom özellikleri özetlenmifltir. Gizil kalm fl biliflsel, vejetatif ve alg sal bozukluk deneyimleri temel belirtiler bafll alt nda daha önce betimlenmifltir (18). Prodrom, stabil ya da premorbid evreden belirgin psikotik özelliklerin bafllad zamana kadar sürebilmektedir. Prodrom uzayabilmekte, ortalama 1-5 y l aras nda sürebilmekte (19-20) ve s kl kla psikososyal bozulma ile birlikte olabilmektedir (21). Prodromal durumun hangi mekanizmalarla psikoza do ru geliflti i henüz anlafl lamam flt r (22). Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org 253

Prodrom flizofreni, güncel geliflmeler ve sorunlar Tablo 1: fiizofrenide klinik prodrom özellikleri (kaynak 23 ten uyarlanm flt r) Nörotik belirtiler Duygudurumla iliflkili belirtiler stek de ifliklikleri Fiziksel belirtiler Hafif ya da eflik alt psikotik belirtiler Biliflsel de ifliklikler Davran fl de ifliklikleri Di er Anksiyete, huzursuzluk, k zg nl k, irritabilite Depresyon, anhedoni, suçluluk, öz k y m düflünceleri, duygudurumda oynamalar Apati, dürtü kayb, s k lma, ilgi kayb, halsizlik, azalm fl enerji Somatik yak nmalar, kilo kayb, uyku düzensizlikleri Alg sal anormallikler, flüphecilik, kendilik, baflkalar ya da dünya alg s nda de ifliklikler Dikkat ve konsantrasyon bozukluklar, zihinsel meflguliyetler, gündüz düflleri, düflüncede somutlaflma fllevsellikte azalma, sosyal geri çekilme, impulsivite, tuhaf davran fllar, agresif tutumlar Obsesif kompulsif fenomen, dissosiyatif fenomen, kifliler aras duyarl l kta art fl Prodromun bir önemli özelli i, prospektif olarak tan nabilirse erken dönem müdahalenin yap labilece i bir evre olmas d r. Bu durumda, meydana ç kmadan psikotik bozuklu un bafllang c ndan korunma, bafllang c geciktirme ya da belirtileri hafifletme mümkün olmaktad r (24). Eflik alt hastal k tablosunda iken, tam geliflmifl bir bozukluktan koruma amaçl böyle bir giriflim endikasyon alm fl koruma olarak kabul edilmektedir (25). Ancak psikotik prodrom dönemde ortaya ç - kan bulgu ve iflaretlerin farkl l, sonradan geliflecek psikoz için yaln zca s n rl bir ön görme gücüne sahiptir (24). Bu belirti kümelerini psikoz izleyebilir (do ru pozitif), ya da izlemeyebilir (yanl fl pozitif) ya da prodrom sürecinde olmad düflünülen kiflilerde psikoz geliflebilir (yanl fl negatif). Bu nedenle bir eflik alt hastal k tablosunun sonradan geliflebilecek ancak kaç n lmaz olmayan psikoz için bir risk faktörü olabilece ini ifade eden Riskli Mental Durumda (RMD) terimi, prodrom tan m yerine önerilmifltir (26). Psikoz tan s n n duyarl l ve özgünlü ü bak m ndan indikasyon alm fl koruma bu RMD özelliklerine dayanmal d r. 1.2. Prodromal belirtileri ölçme ve de erlendirme giriflimleri Prodrom evresini tan mlamak için birçok de erlendirme yöntemleri gelifltirilmifltir. Bunun bir nedeni de- erlendirme ölçeklerinin kan tlanm fl güvenilirli inin düflük olmas d r. fiizofreni Bafllang c n Geriye Dönük De erlendirme Ölçe i (15), Bonn Temel Belirtileri De- erlendirme Skalas (27,28) ve Psikotik Prodromu Çok Boyutlu De erlendirme (29), Prodromal Belirtiler için Yap land r lm fl Görüflme ve Prodromal Belirti Skalas gelifltirilmifltir (30). Bu ölçeklerin güvenilirli i yüksek olmas na karfl n göreceli uzun ve ayr nt l olmas nedeniyle Perkins ve arkadafllar (31), fiizofrenide Belirti Bafllang ç Envanteri (fibbe) ad nda k sa bir ölçek gelifltirmifllerdir. Bu ölçek dört kategoriden ve 16 bafll ktan oluflmakta ve puanlamas dört alan içermektedir: 1) a rl k ve süreklilik aç s ndan eflik alt ölçütü karfl layan herhangi bir prodromal belirtinin bafllang ç tarihi; 2) klinisyenin global belirti bafllama de erlendirmesi; 3) hastan n belirti bafllama tahmini; 4) aile üyesi ya da baflka bir bilgi kayna n n belirti bafllama tahminidir (31). leriye dönük ve kesitsel prodrom çal flmalar, bireysel prodrom belirtlerinin psikotik rahats zl k geliflmeyi ön görme gücüne göre çeflitlendi ini düflündürmektedir. fisbe testinin sonradan flizofreni geliflmesi üzerine de erlili i ve duyarl l henüz araflt r lmam flt r (31). Bonn çal flmas nda, kiflilik ve nörotik bozukluklar gösteren hasta grubu temel belirti varl aç s ndan de erlendirilmifl ve birkaç y l izlenmifltir. Ortalama 7 8 y l sonra kohortun %50 den fazlas nda flizofreni geliflti- i bulunmufltur (32). Araflt rmac lar, temel belirtilerin varl n n (örne in dikkat, düflünme, alg, konuflma ve motor etkinlikte öznel bozukluklar) psikoz için yüksek derecede ön görücü oldu unu belirtmifllerdir. Kwapil ve arkadafllar (33), Sosyal Anhedoni Skalas (SAS) yüksek olanlarda psikoza yatk nl k ölçümlerini normal kontrol deneklerden farkl bulmam fllard r. Ancak verilerin uzam na ileriye dönük de erlendirilmesi, 10 y l içinde bu deneklerin özellikle psikoza yatk nlaflt klar n desteklemifltir. Ayr ca Kwapil ve arkadafllar, yeniden gözden geçirdikleri SAS ile yapt klar çal flmada, yüksek skorlu bireylerin %24 ünde izlemde flizofreni spektrum bozuklu u geliflti ini ve bu oran n kontrol grubunda %1 oldu unu bildirmifllerdir. New York Risk Projesi nde, Fiziksel Anhedoni Skalas na göre tan mlanan bayan bireylerde artm fl psikoz oran ve kötü sosyal uyum bulunmufltur (34,35). Yung ve arkadafllar n n (23), 12 ayl k izlem çal flmas nda psikoza dönüflüm oran % 21,2 (33 254 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org

M. Emül, M. M. U ur RMD kiflinin 7 si) bulunmufltur. RMD yaklafl m özgünlü- ündeki bu düflüklük, ön görme gücünü art rmak için ek faktörlerin tan mlanmas n gerektirmifltir. Örne in, sonradan psikoz geliflimi için özgünlü ü olan belirtilerin özgün olmayan belirtilere eklenmesi bir alternatif olarak düflünülmüfltür. Bunlar n içinde eflik alt ya da belirgin psikozun hafif formlar (36) ve kendili inden iyileflen k sa geçici psikotik belirtiler (37) vard r. Sorunu çözmek için, Yung ve arkadafllar n n (26) çal flmalar nda, çok yak nda psikoz geliflebilecek bireyler için ultra yüksek riskliler (UYR) tan mlamas kullan lm fl ve 3 grup ölçüt UYR için oluflturulmufltur (Tablo 2). Bu çal flmada, denekler 12 ay ya da psikoz geliflinceye kadar izlenmifltir. K rkdokuz dene in 20 sinde (%40.8) 12 ay içinde bir psikotik bozukluk geliflmifltir. Psikoz için baz güçlü ön görücüler prodromal belirtilerin uzun sürmesi, sa l kl iken kötü ifllevselli in olmas, düflük dereceli psikotik belirtiler, depresyon ve dezorganizasyon olarak belirlenmifltir (26). Ancak 50 prodrom tan l bireyin kat ld bir y ll k izlem çal flmas nda ise psikoza geçifl oran %13 bulunmufltur (38). Tablo 2: Ultra Yüksek Risk (UYR) içinden oluflturulan 3 gruba al nma ölçütleri (26) Yafl n 14 29 aras nda olmas, uzman poliklini ine yard m almas için gönderilmifl olmas (yani yard m arama davran fl sergilemesi), 3 gruptaki ölçütlerden en az 1 ya da daha fazlas n karfl lanmas Grup 1 Grup 2 Grup 3 Hafif Psikotik Belirtileri Olanlar en az bir hafta ancak befl y ldan fazla sürmeyen, normalden sapm fl belirtileri olan, ancak flimdilik belirgin psikotik olmayan bireyleri tan mlamaktad r. Örne in, insanlar n kendisine güldü ü ya da hostil oldu u hakk nda afl r de er verilmifl düflünceler, ancak burada kifli bunun do ru olmad n anlamakta ve durumu bir parça paranoid oldum diye ifade etmektedir. Ya da psikotik yo unlukta olmadan kiflide iflitsel ya da görsel çarp tmalar gibi alg sal bozukluklar vard r. Bu fenomenle belirgin psikoz aras nda fark, belirtinin yo unlu u ya da fliddetidir. K sa, S n rl, Aral kl Psikotik Belirtili Olanlar (KSAPB) geçmifl 1 y l içinde psikotik yo unlukta belirtisi olmakla birlikte seyrek olan ya da 7 günden daha az bir sürede kendili inden iyileflen grubu tan mlamaktad r. Örne in, 6 ayd r ayda 2 kez iflitsel varsan s olan kifli (seyrek psikotik fenomen ancak uzun süredir var), ya da iyileflmeden önce 6 gün içinde her 2 günde bir iflitsel varsan lar n varl (s k psikotik fenomen ancak k sa sürer). Karakteristik ve Durumsal Risk Faktörleri çökkün duygudurum, anksiyete belirtileri gibi özgün olmayan belirtilerin flizotipal kiflilik bozuklu una ya da birinci derece yak n nda psikotik bozukluk öyküsünün pozitif olmas gibi karakteristik risk faktörlerine eklendi i grubu tan mlar. Özgün olmayan belirtiler en az ndan 1 ay sürmeli ve ifllevsellikte belirgin yetersizlik ya da düflüflle iliflkili olmal d r. Bu ifllevsellik ölçütü psikotik hastalar n k sa, hafif belirtili normal akrabalar n d fllamak için gereklidir. 2. fiizofreniye yatk nl k, flizotipi ve flizotaksi kavram, flizotipal kiflilik bozuklu u 2.1. fiizotaksi kavram, tarihçesi, içerdikleri Bütün flizofreni belirtileri ortaya ç kmadan önce bile flizofreniye genetik yatk nl n gösterilebilece i düflüncesi giderek güçlenmektedir (39). Psikotik ve flizotipal olmayan, birinci derece flizofrenik bozuklu u olan bireylerin yak nlar ndaki bu yatk nl k nörolojik, nörobiyolojik, psikiyatrik, nöropsikolojik ve psikososyal yetersizliklerle karakterizedir. lk defa Paul Meehl, flizotaksi terimini 1962 y l nda flizofrenide ifade olamam fl genetik yatk nl k için kullanm flt r. Meehl e göre flizotaksik durumun kendisi, çevresel koflullar n koruma ya da risk etkilerine ba l olarak flizotipi (orta düzeyde bir sonlanma) ya da flizofreniyle sonuçlanan gizil, nöral integratif bir eksikliktir (daha a r bir sonlanma) (39). Meehl (40), flizotaksinin bu iki aç k duruma ilerlemesi gerekmedi ini ancak olgular n ço unun ya flizotipi ya da flizofrenik bozuklukla sonland n belirtmifltir. Meehl flizotaksi etyolojisinde yaln zca genetik yatk nl esas alm flken, son y llarda flizotakside hem genetik hem de çevresel olaylar n (gebelik, do um komplikasyonlar ) biyolojik katk lar n n da önemli oldu u görüflü a rl k kazanm flt r (41). Faraone ve arkadafllar, flizofreni hastalar n n birinci derece yak nlar ndaki psikiyatrik ve nöropsikolojik de erlendirme sonuçlar na dayanarak bu kavram daha ifllevsel olarak betimlemifllerdir. Psikiyatrik belirtiler ve nöropsikolojik defisitler, flizotipal olmayan birinci derece flizofren yak nlar ndaki en çok zorluk yaflatan bulgulard r (39). Bu akrabalarda, s kl kla flizofren bireylerde gözlenen negatif belirtilere benzer, ancak daha hafif düzeyde negatif belirtiler vard r (42). Pozitif belirtiler, flizofrenik ya da flizotipal kiflilik Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org 255

Prodrom flizofreni, güncel geliflmeler ve sorunlar bozuklu u olanlara göre biyolojik akrabalarda daha az kan tlanm flt r (39). Biyolojik akrabalardaki nöropsikolojik defisitler birçok biliflsel alan etkilemektedir (43 45). Tsuang (46), 1999 y l nda flizotaksi ölçütlerini negatif belirtiler ve nöropsikolojik defisitlerin birleflimi üzerine kurmufltur. Bu çal flmada, orta derecede nöropsikolojik defisit ve negatif belirtiler gösteren denekler flizotaksi sendromu tan s alm fllard r. Bu ölçütler deneyseldir, ancak flizotaksi geliflmekte olan bir kavramd r ve bir sendromun geçerlili i farkl alanlardan gelen kan tlarla araflt r lmal d r. Tsuang ve arkadafllar bir çal flmalar nda deneklere Global fllev Skalas, Yaflam Kalitesi, Sosyal Uyum Ölçe i, Belirti Tarama Listesi ve Fiziksel Anhedoni Listesi uygulam fllard r. fiizotaksi ölçütünü karfl layanlarda kötü sosyal ve klinik ifllevsellik bulunmufltur (39). Geçerlilik için sonraki ad mlar fiizotipi için Yap land r lm fl Görüflme olmufl, sonuçta flizotaksik bireylerin özelliklerinin negatif flizotipiye benzer oldu u ortaya ç km flt r (özellikle sosyal geri çekilme, içe dönüklük, k s tl duygulan m puanlamalar nda anlaml l k). Bununla birlikte, ayn anlaml l k pozitif belirtilerin ölçülmesinde bulunamam flt r. fiizotipi psikiyatri günlü üne flizotipal kiflilik olarak girmiflken, flizotaksi kavram unutulmufltur. Ancak 40 y ll k araflt rmalar n sonuçlar flizotaksinin gerekli ve psikoz yatk nl n tan mlamaya yard mc bir kavram olabilece ini düflündürmektedir. 2.2. fiizotipal kiflilik bozuklu unu tan mlama ve de erlendirme giriflimleri fiizotipal kiflilik bozuklu u (fitkb) nun flizofreniyle genetik olarak iliflkili oldu u yönünde güçlü kan tlar vard r (47 49). ki bozuklu un da ortak altta yatan yatk nl klar tafl d öne sürülmüfl (41,50) ve bu durum önceleri, yukar da tart fl lan flizotaksi kavram yla aç klanm flt r. fitkb nda flizofren bireylerden daha az a r davran fl ve nöropsikolojik belirtiler vard r (51) ve bu yüzden genellikle antipsikotik tedaviye ve hastane yat fl - na gerek duymazlar. Bu nedenle kronik ilaç kullan m ve hastane yat fl gibi araflt rma sonuçlar n kar flt ran epifenomenolojik bulaflmalar da fitkb olan bireylerde olmayacakt r (52). fitkb daki defisit benzeri belirtiler (negatif ve biliflsel belirtiler) (53) ve pozitif belirtiler (54), psikofizyolojik anormallikler (55), yap sal ve ifllevsel nöroanatomi bulgular (56 59) flizofrenik rahats zl yaflayan bireylere benzer bulunmufltur. Bu nedenle, fitkb da bulunabilecek bir patofizyoloji flizofreni spektrumunu anlamay kolaylaflt racakt r. Klinik anlamda, flizotipal kiflilik özelliklerinin birinci derece flizofren akrabalar nda daha fazla oldu u gösterilmifltir (46). Bu çal flmada fitkb yayg nl %15 bulunmufl ve subklinik flizotipal özelliklerin daha fazla oldu- u belirtilmifltir. Benzer yüksek flizotipal özellikler di er flizofren biyolojik akraba araflt rmalar nda da tekrarlanm flt r (60,61). Bu çal flmalar temelde negatif belirti benzeri özellikler üzerinde durmufllard r. Birçok klinik gözleme dayal çal flmada flizofren bireylerin akrabalar nda flizotipal özelliklerden söz edilmesine karfl n, çok az çal flma flizotipal özellikler için ölçek yaklafl m n kullanm flt r. Kendler (62), görüflmelerin flizotipal özellikleri ölçeklerden daha iyi ortaya ç kard n belirtmifltir. Kendler, bu çal flmada pozitif flizotipiyi ölçmek için Büyüsel Fikirler Skalas (BFS) n ve negatif flizotipiyi ölçmek için SAS n kullanm flt r. Çal flma sonucunda SAS flizofren bireylerin akrabalar n ay rt ederken, BFS baflar s z kalm flt r. BFS da flizofren birey akrabalar için fark bulunamamas, bu ölçekteki bafll klar n daha aç k psikotik ö eleri sorgulamas ndan kaynaklanabilece ini düflündürmektedir. Kremen (63), fiizotipal Kiflilik Ölçe i (fitkö) skorlar n flizofren bireylerin biyolojik akrabalar ve normal sa l kl larla karfl laflt rm fl ve pozitif flizotipi skorlar n akrabalarda daha yüksek bulmufltur. Çal flmada negatif ve dezorganizasyon flizotipi skorlar bak - m ndan bir fark bulunamam flt r. Yaralian ve arkadafllar (64), flizofren bireylerin akrabalar nda artm fl pozitif skor puan bulgusunu çal flmalar nda tekrarlam fllard r. fiizotipal De erlendirme Ölçe i nin faktör analiz çal flmalar nda ölçe in üç gizil de iflkene (yani flizotipinin pozitif, negatif ve dezorganizasyon boyutlar ) (65) indirgenebilece i gösterilmifltir (Tablo 3). Ülkemizde de flizotipalite ile ilgili iki araflt rma vard r. Bunlardan ilki flizotipal özellikler tafl yan obsesif kompulsif hastalarda yap lm flt r (66). Di er çal flma ise üniversite ö rencilerinde fiizotipal Kiflilik Ölçe i nin güvenilirlik ve geçerlilik çal flmas d r (67). Baflka bir çal flmada flizofreni ve affektif bozukluklar olan bireylerin akrabalar nda ortalama flizotipi skorlar n n benzer bulunmas, flizotipinin flizofreniden çok psikoza yatk nl gösterdi ini düflündürmüfltür (68). Bu ba lamda yap lan iki ayr çal flmada ise flizofreni ve duygudurum bozuklu u olan hastalar n çocuklar aras nda flizotipal özellikler bak m ndan bir fark saptanmam flt r (69,70). Bu sonuçlar flizofreni, flizo- 256 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org

M. Emül, M. M. U ur tipi, psikotik özellikli duygudurum bozukluklar n n ortak ve genifl mekanizmalarla psikoz spektrumunun devaml l n gösterdikleri izlenimini vermektedir. Tablo 3: Üç faktör modelli flizotipal kiflilik ölçe i (fitkö) Pozitif flizotipi (Biliflsel-Alg sal Boyut) Dezorganizasyon Negatif flizotipi (Kifliler Aras Boyut) Büyüsel düflünme Al fl lmad k alg sal yaflant lar Sanr sal atmosfer Al nma düflünceleri fiüphecilik Tuhaf konuflma Tuhaf ya da ekzantrik davran fllar Sosyal anksiyete Al nma düflünceleri Yak n arkadafll klar n olmamas fiüphecilik K s tl duygulan m Yukar da sözü edilen bilgiler fitkö ve özellikle de pozitif boyutunun flizofreniye genetik (ailesel) yatk nl - yans tabilece ini düflündürmektedir. Ancak negatif belirtilere bu kadar vurgu yap lmamas flizofreniye yatk nl anlamak için flizotaksi kavram na duyulan gereksinimi göstermektedir. 3. Prodromal dönemde tedavi, terapötik müdahale ve psikozdan koruma yaklafl mlar 3.1. laçla Tedavi Giriflimleri Psikiyatri tedavi araflt rmalar nda flizofreniden koruma bir odak haline gelmektedir. Ancak prodrom ilaç araflt rmalar henüz emekleme aflamas ndad r. Bu yönelimde (a) prognoz ve TPS aras nda iliflki oldu una dair araflt rma bildirileri varl (19,71) (b) psikozun kendisinin beyine toksik oldu u inanc (72) (c) daha az yan etkili antipsikotiklerin bulunmas n n etkisi fazlad r. Psikozun beyine toksik oldu u konusunda çeliflkili sonuçlar vard r ama psikozun, hatta hafif psikotik belirtilerin yafland prodrom döneminin psikososyal aç dan zararl oldu u kesin gibidir (düflen ifl ve okul performans, kötüleflen sosyal uyum ve insanlar aras iliflki). TPS ile prognoz aras ndaki çeliflkilere yukar da de inilmifltir. Prodromal dönemde aktif tedavi, bafllang c öteleyebilir ya da bafllang çtan koruyabilir, ancak bu durum çok kolay aç klanamamaktad r. Yüksek riskli, baz yak nmalar olan prodromal bireylere müdahaleyi ilk defa Falloon 1992 y l nda hayata geçirmifltir. Örneklem say s (n=15) çok küçük olmas na karfl n, ev temelli sorunlarla bafl etme yönetimi müdahalesi psikozdan koruma ve flizofreni insidans n azaltmada etkili bulunmufltur (73). Prodromal dönemdeki kiflilerin ne kadar - n n tedavi edilebilece i maliyet, fayda ve zarar analizlerinde önemli bir sorundur. Bunun için tedavi edilmesi gerekli say (TEGS) kavram somatik t ptan ödünç al nm flt r. Örne in orta düzeyde hipertansiyonda TEGS 13 tür ve bir kifliyi inmeden korumak için 13 kiflinin 12 ay boyunca tedavi edilmesi gerekti ini göstermektedir (74). Ayn gözden geçirme yaz s nda, prepsikotik senaryoda bir psikotik ataktan korumak için 6 ay boyunca 4 kiflinin (TEGS, n=4) koruma tedavisine al nmas gerekti- i hesaplanm flt r. Asl nda bu say prepsikoza müdahale yaklafl m n n gücünü ve gereklili ini göstermektedir. Araflt rmalar tedavinin nas l ve ne zaman olaca sorular na yan t aramal d r. Bu ba lamda randomize klinik bir çal flmada (n=59), düflük doz risperidon ile biliflsel davran flç terapi kombinasyonunun psikoza geçifli anlaml olarak azaltt (%9.7 ye %35.7) bulunmufl; çal flmada düflük yan etki s kl ve damgalanma bildirilmifltir (75). Ancak, bu çal flma çift kör de ildir ve tek bafl - na biliflsel davran flç terapinin etkileri araflt r lmam flt r. Olanzapin tedavisinin denendi i baflka bir çift kör, plasebo kontrollü, randomize çal flmada bir y l içinde psikoza dönüflüm oranlar aras ndaki fark (plasebo %37.9, olanzapin %16.1; yaklafl k 2.5 kat) istatistiksel olarak anlaml bulunmam fl, ancak kilo al m n n olanzapin alan grupta yüksek oldu u (8.8 kg a 0.3 kg) belirtilmifltir. Bu çal flmada, prodrom tan l kiflilerin ilaçlar n n kesildi i ikinci dönemde psikoza dönüflüm oranlar aras ndaki fark n ortadan kalkt bildirilmifltir (76). Di er bir çal flmada, flizotipal kiflilik bozuklu u olanlara düflük doz risperidon verilmifl ve plasebo ile karfl laflt r lm flt r (77). Risperidon hafif psikotik belirtilerde büyük azalmayla iliflkilendirilmifltir. Çal flmay yar m b rakma risperidon alan grupta %42.4 ve yan etki s kl %50 (galaktore, sedasyon, seksüel yan etkiler ve hafif distoni) bulunmufltur. Ancak bu çal flmada yöntemsel sorunlar vard r. Örne in, çal flmadaki hasta grubunun yafl ortalamas 40 t r ve bu yafl n flizofreni için riskli yafl geçti i kabul edilmektedir. Bir farkl bak fl ise flizofreniye biyolojik yatk nl olan bireylerde stresi hafifletmeye yönelik her türlü tedavinin klinik kötüleflme riskini azaltabilece idir (78). Antidepresanlar, anksiyolitikler ve baz durumlarda duygudurum düzenleyicileri yatk n Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org 257

Prodrom flizofreni, güncel geliflmeler ve sorunlar kiflilerde stresli yaflam geçifllerini kolaylaflt rabilece i düflünülmektedir. Bu do rultuda yap lan bir çal flmada, 27 prodromal ergen ve eriflkine serotonin geri al m inhibitörleri bafllanm fl ve ayr nt l ifllevsellik düzeylerinde serotonerjik ilaçlar antipsikotikler kadar etkili bulunmufltur (78). 3.2. Prodroma müdahale giriflimleri Modern sa l k hizmetlerinin nas l olmas gerekti ini araflt ran çal flmalar etkin, sa l kl programlar n aileler, komflular, okul, ifl yeri ve toplumu içine alan birçok farkl stratejilerden oluflmas gerekti ini (özellikle kardiyovasküler hastal k ve sigara alan ndaki mücadeleler) belirtmektedirler (79). Etkin toplumsal mücadeleye medya deste inin de kat lmas n n en etkili katk oldu- u, ancak tek bafl na medyan n bireyin davran fl üzerine çok az etkisi oldu u belirtilmektedir (80). Genel toplumda ruhsal rahats zl k hakk nda bilgisi fazla olanlar n daha az damgalama davran fl sergiledikleri gösterilmifltir (80). Olin (81), bir çal flmas nda ö retmenlerin daha sonradan ciddi mental rahats zl k geliflecek bireyleri tan yabildi ini bulmufltur. Prodrom için en erken çabalardan biri de psikoz hakk nda genel fark ndal k ad alt nda Norveç te bafllat lm flt r (80). Burada flizofreni ve di er a r ruhsal rahats zl klar hakk nda haftal k konferanslar verilmifl, özellikle genç nüfus hedeflenmifl, oyunlar, filmler, psikozu tan mlayan resimler ve hastalar n, ailelerinin, profesyonellerin halka konuflmas sa lanm flt r. Avusturya da ise ilk atak psikoz hastalar n n olabildi ince k sa sürede tedaviye getirilmesi amac yla 1992 de bir merkez kurulmufl (82), medyan n da deste i ile 24 saat boyunca telefona birkaç dakika içinde yan t verecek ve ilk atak tan s düflünülen hastaya gerekli yönlendirmeyi yapabilecek Erken Tan Tak mlar kurulmufltur. 4. Prodroma liflkin Etik Konular nsanlar n prodrom araflt rmalar na biraz da zorlama ile kat ld klar akla gelebilmektedir. Ama bilgilendirilmifl onam, kabul edilen normlar, kiflinin çal flmaya kat lmay red etme hakk n n oldu unu göstermektedir. Ayr ca çal flmay kabul etmeyen kiflinin, tedavi edilme ve etkili biçimde hastal n zararlar ndan korunma hakk da devam etmektedir. Bu nedenle kifliyi olumsuz sonuçlar olan bir hastal ktan korumak ile kiflinin haklar n korumak aras nda bir denge kurulmal d r (83). Yani bir çal flman n gerekli ve önemli oldu unu prodrom dönemindeki bireylere söylemek önemlidir, ancak kiflilerin haklar n n ihlal edilmeyece i de vurgulanmal d r. ABD de yasal düzenlemeler risk ve fayda yaklafl m - n benimsemifllerdir. Ortak bir kural olarak, çal flma düflük bir risk içeriyor ya da do rudan t bbi bir fayda ve kabul edilebilir risk-fayda oran sunuyorsa çal flma yap labilmektedir (84). Ancak bu kez en düflük risk nedir, do rudan t bbi fayda ne demektir sorular n n yan tlar belirlilik kazanmam flt r. Günümüzdeki uygulama, prodromal belirtilerin varl nda bile psikoz aç kça tan mlan ncaya kadar antipsikotik tedaviden uzak durulmas d r. Prodromal iflaretlerin özgün olmay fl da önceden müdahale hakl l n güçlefltirmektedir. Geriye dönük olarak, psikozu genellikle disfori, ifllev bozukluklar ve biliflsel-alg sal çarp tmalar öncelese de bu kan tlar n hiç birisi psikozun kesin ileriye dönük ön görücüleri de illerdir. Tan mlanan risk alt ndaki bireylerin bir k sm yanl fl pozitif tan ve dolay s yla da gereksiz ilaç alacaklard r. Asl nda, tan mlanan prodrom belirtileri DSM-IV flizofreni ölçütleri gibi ölçütlerden oluflmaktad r. Antipsikotik tedavinin flizofreninin pozitif belirtilerini kontrol edebildi i kabul edilmekte ancak hastal n bafllang c na ya da do al gidifline etkileri henüz bilinmemektedir. Antipsikotiklerin, hastal n depreflmesine engel olduklar ya da depreflmeyi geciktirdikleri gösterilmifltir, ancak hastal ktan koruduklar na ait bir kan t yoktur. Ayr ca antipsikotik ilaçlar n tardiv diskinezi, kilo al m, kolesterol düzensizlikleri ve kardiyovasküler riskler gibi ciddi yan etkileri vard r. Bu nedenle ilaçla erken tedavi giriflimi henüz kan ta dayanmamaktad r ve çeliflkiler içermektedir. Ancak bir görüfle göre bekle ve gör politikas çok geleneksel bir yaklafl md r (85). Çünkü risk alt ndaki bireylerin en az ndan %40 n n psikoza girdi i, %60 n n yanl fl pozitif tan ald gösterilmifltir (26). Asl nda, hastal yaln zca yads namayacak kadar belirgin olmufl bireylere flizofreni tan s koyma yaklafl m n n alt nda bireyi damgalama endiflesi yatmaktad r (85). Damgalama ya da damgalanma riskinin ne oldu u bilinmemektedir. Damgalanma önemli ve gerçek bir durum olmas na karfl n, olumsuz etkilerini ölçmek flimdilik güçtür. Prodrom çal flmalar nda damgalama korkusunun a r ve kasvetli gölgesi vard r, ancak sak n lamasa da damgalanmayla bafl etmek mümkündür. 258 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org

M. Emül, M. M. U ur 5. Sonuç Özet olarak, prodrom döneminde kiflilerin belirtileri olmas nedeniyle problemlerine çözüm arayabilecekleri, ruh sa l profesyonellerine baflvurabilecekleri ve bu nedenle saptanabilmeleri ya da baflvurduklar halde gözden kaçabilmeleri olas d r. Prodrom kavram ile genel t pta kesinkes bafllayacak hastal k öncesi belirtiler ifade edilmektedir. Oysa flizofreni söz konusu olunca prodrom belirtiler özgünlü ünü, duyarl l n ve ön görücülü ünü kaybetmektedir. Bunun olas bir nedeni, flizofrenik bozuklu a yakalanm fl kiflilerde geriye dönük olarak prodrom belirtilerini tan mlama çabas - d r. Prodrom araflt rmalar flizotipi, flizotaksi, flizotipal kiflilik gibi ek aç klay c kavramlar n gereklili ini göstermektedir. Antipsikotik tedavinin depreflmeyi önledi i bilinmektedir, ancak psikozdan korudu u kan tlanmam flt r. Çeliflkili olmakla birlikte, TPS nin ilk epizod flizofrenik psikozda kötü sonlanman n önemli bir öngörücüsü oldu u bildirilmektedir. Psikozun en az ndan sosyal aç dan y k c oldu u, prodromal dönemde her türlü aktif giriflim, bafllang c öteleyebilece i ya da bafllang çtan koruyabilece i inanc ve bu yöndeki araflt rmalar ivme kazanmaktad r. Damgalama önemli bir kayg d r ancak bu kayg, yaklafl k %40 prodromal bireyin dramatik bir bozuklu u tam anlam yla yaflamas na neden olmamal d r. Ülkemizde son y llarda fiizofreni Dostlar Derne i gibi ümit verici aç l mlar vard r. Bu ba lamda, prodromal belirtiler için toplum içindeki güçlerle birlikte (konferanslar, medya, ö retmenler) savafl mda yerini almal d r. Prodrom flizofreni, ülkemizde ilgi çekici biçimde gözden kaçmaktad r. Bildi- imiz kadar yla bu alanda ülkemizde henüz gerçeklefltirilmifl bir araflt rma yoktur. stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal nda prodrom araflt rmalar için etik kurul onay al nmak üzeredir. Bu durum geliflmekte olan ülkelerdeki sa l k politikas n n, yaln zca tedavi edici hizmetlerin önemli ve önde gelmesinin, koruyucu hizmetlerin göz ard edilmesinin ya da bir türlü koruyucu hizmetlere öncelik s ras n n gelmemesinin bir yans mas oldu unu düflündürmektedir. Kaynaklar: 1. Fava GA, Kellner R. Prodromal symptoms in affective disorders. Am J Psychiatry 1991; 148: 823-830 2. Loewy RL, Bearden CE, Johnson JK, Raine A, Cannon TD. The prodromal questionnaire (PQ): Preliminary validation of a selfreport screening measure for prodromal and psychotic syndromes. Schizophrenia Res 2005; 79: 117-125 3. Woods SW, Miller TJ, Davidson L, Hawkins KA, Sernyak MJ, McGlashan TH. Estimated yield of early detection of prodromal or first episode patients by screening first degree relatives of schizophrenic patients. Schizophrenia Res 2001; 52: 21-27 4. Malla AK., Norman RM, Manchanda R, Ahmed MR, Scholten D, Harricharan R, Cortese L, Takhar J. One year outcome in first episode psychosis: influence of DUP and other predictors. Schizophrenia Res 2002; 54: 231-242 5. Bottlender R, Sato T, Jager M, Wegener U, Wittmann J, Strauss A, Moller HJ. The impact of the duration of untreated psychosis prior to first psychiatric admission on the 15-year outcome in schizophrenia. Schizophrenia Res 2003; 62: 37-44 6. Harrigan SM, McGorry PD, Krstev H. Does treatment delay in firstepisode psychosis really matter?. Psychol Medicine 2003; 33: 97-110 7. Norman RM, Malla AK. Duration of untreated psychosis: a critical examination of the concept and its importance. Psychol Medicine 2001; 31: 381-400 8. McGlashan TH. Psychosis treatment prior to psychosis onset: ethical issues. Schizophrenia Res 2001; 51: 47-54 9. Verdoux H, Liraud F, Bergey C, Assens F, Abalan F, van Os J. Is the association between duration of untreated psychosis and outcome confounded? A two year follow-up study of first-admitted patients. Schizophr Res 2001; 49: 231-241 10. Addington J, Van Mastrigt S, Addington D. Duration of untreated psychosis: impact on 2-year outcome, Psychol Med 2004; 34: 277-284 11. Drake RJ, Haley CJ, Akhtar S, Lewis SW. Causes and consequences of duration of untreated psychosis in schizophrenia. Br J Psychiatry 2000; 177: 511-515 12. Ho B-C, Alicata D, Ward J, Moser DJ, O'Leary DS, Arndt S, Andreasen NC. Untreated initial psychosis relation to cognitive deficits and brain morphology in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160: 142-148 13. Hoff AL, Sakuma M, Razi K, Heydebrand G, Csernansky JG, DeLisi LE. Lack of association between duration of untreated illness and severity of cognitive and structural brain deficits at the first episode of schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: 1824-1828 14. Yung AR, McGorry PD, McFarlane CA, Jackson HJ, Patton GC, Rakkar A. Monitoring and care of young people at incipient risk of psychosis. Schizophr Bull 1996; 22: 283-303 15. Hafner H, Riecher-Rossler A, Hambrecht M, Maurer K, Meissner S, Schmidtke A, Fatkenheuer B, Loffler W, an der Heiden W. IRAOS: an instrument for the assessment of onset and early course of schizophrenia. Schizophr Res 1992; 6: 209-223 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org 259

Prodrom flizofreni, güncel geliflmeler ve sorunlar 16. Lencz T, Smith CW, Auther AM, Correll CU, Cornblatt BA. The assessment of prodromal schizophrenia : unresolved issues and future directions. Schizophr Bull 2003; 29: 717-728 17. Caspi A, Reichenberg A, Weiser M, Rabinowitz J, Kaplan Z, Knobler H, Davidson-Sagi N, Davidson M. Cognitive performance in schizophrenia patients assessed before and following the first psychotic episode. Schizophr Res 2003; 65: 87-94 18. Gross G. The basic symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry 1989; 155: 21-25 19. Loebel AD, Lieberman JA, Alvir JM, Mayerhoff DI, Geisler SH, Szymanski SR. Duration of psychosis and outcome in first episode schizophrenia. Am J Psychiatry 1992; 149: 1183-1188 20. Beiser M, Erikson D, Fleming JAE, Iacono WG. Establishing the onset of psychotic illness. Am J Psychiatry 1993; 150: 1349-1354 21. Jones PB, Bebbington P, Foerster A, Lewis SW, Murray RM, Russell A, Sham PC, Toone BK, Wilkins S. Premorbid social underachievement in schizophrenia: results from the Camberwell Collaborative Psychosis Study. Br J Psychiatry 1993; 162: 65-71 22. Hodges A, Byrne M, Grant E, Johnstone E. People at risk of schizophrenia: sample characteristics of the first 100 cases in the Edinburgh high-risk study. Br J Psychiatry 1999; 174: 547-553 23. Yung AR, McGorry PD. The prodromal phase of first-epizod psychosis: Past and current conceptulizations. Schizophr Bull 1996; 22: 353-370 24. McGorry PD, Goodwin RJ, Stuart GW. The development, use and reliability of the Brief Psychiatric Rating Scale (nursing modification)-an assessment procedure for the nursing team in clinical and research settings. Comp Psychiatry 1988; 29: 575-587 25. P.J. Mrazek and R.J. Haggarty In: Reducing risks for mental disorders: frontiers for preventive intervention research, National Academy Press, Washington, DC 1994 26. Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, Francey SM, McFarlane CA, Hallgren M, McGorry PD. Psychosis prediction: 12-month follow up of a high-risk ( prodromal ) group. Schizophr Res 2003; 60: 21-32 27. Klosterkotter J. The meaning of basic symptoms for the genesis of schizophrenic nuclear syndrome. Jpn J Psychiatr Neurol 1992; 46: 609-630 28. Gross G, Huber G. The concept of basic symptoms in schizophrenic and schizoaffective psychoses. Recenti Prog Med 1989; 80: 646-652 29. Yung AR, McGorry PD. The initial prodrome in psychosis: descriptive and qualitative aspects. Aust NZ J Psychiatr. 1996; 30: 587-599 30. Miller TJ, McGlashan TH, Woods SW, Stein K, Driesen N, Corcoran CM, Hoffman R, Davidson L. Symptom assessment in schizophrenic prodromal states. Psychiatr Q 1999; 70: 273-287 31. Perkins DO, Leserman J, Jarskog LF, Graham K, Kazmer J, Lieberman JA. Characterizing and dating the onset of symptoms in psychotic illness: the Symptom Onset in Schizophrenia (SOS) inventory. Schizophr Res 2000; 44: 1-10 32. Klosterkötter J, Schultze-Lutter F, Gross G, Huber G, Steinmeyer EM. Early self-experienced neuropsychological deficits and subsequent schizophrenic diseases: an 8-year average follow-up prospective study. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 396-404 33. Kwapil TR, Miller MB, Zinser MC, Chapman J, Chapman LJ. Magical ideation and social anhedonia as predictors: a partial replication. J Abnormal Psychol 1997; 106: 491-495 34. Erlenmeyer-Kimling L, Squires-Wheeler E, Adamo UH, Bassett AS, Roberts SA, Gottesman II. The New York High-Risk Project: psychoses and cluster A personality disorders in offspring of schizophrenic parents at 23 years of follow-up. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 857-865 35. Freedman LR, Rock D, Roberts SA, Cornblatt BA, Erlenmeyer- Kimling L. The New York High-Risk Project: attention, anhedonia, and social outcome. Schizophr Res 1998; 30: 1-9 36. van Os J, Hanssen M, Bijl RV, Ravelli A. Strauss (1969) revisited: a psychosis continuum in the general population?. Schizophr Res 2000; 45: 11-20 37. Jauch DA, Carpenter WT. Reactive psychosis I: does the DSM III concept define a third psychosis?. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 72-81 38. Haroun N, Dunn L, Haroun A and Cadenhead KS. Risk and Protection in Prodromal Schizophrenia: Ethical Implications for Clinical Practice and Future Research. Schizophr Bull 2006; 32: 166-178 39. Tsuang MT, Stone WS, Tarbox SI, Faraone SV. An integration of schizophrenia with schizotypy: identification of schizotaxia and implications for research on treatment and prevention. Schizophr Res 2002; 54: 169-175 40. Meehl PE. Schizotaxia revisited. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 935-944 41. Faraone SV, Green AI, Seidman LJ, Tsuang MT. Schizotaxia: clinical implications and new directions for research. Schizophr Bull 2001; 27: 1-18 42. Tsuang MT, Gilbertson MW, Faraone SV. Genetic transmission of negative and positive symptoms in the biological relatives of schizophrenics. In: A. Marneros, M.T. Tsuang and N. Andreasen, Editors, Positive vs. Negative Schizophrenia, Springer, New York, NY 1991; 265-291 43. Asarnow RF, Nuechterlein KH, Asamen J, Fogelson D, Subotnik KL, Zaucha K, Guthrie D. Neurocognitive functioning and schizophrenia spectrum disorders can be independent expressions of familial liability for schizophrenia in community control children: the UCLA family study Schizophrenia Res 2002; 54: 111-120 44. Erlenmeyer-Kimling L, Rock D, Roberts SA, Janal M, Kestenbaum C, Cornblatt B, Hilldoff Adamo U,Gottesman I.I. Attention, memory, and motor skills as childhood predictors of schizophrenia-related psychoses: The New York High-Risk Project. Am J Psychiatry 2000; 157: 1416-1422 45. Lencz T, Smith CW, McLaughlin D, Auther A, Nakayama E, Hovey L, Cornblatt BA. Generalized and Specific Neurocognitive Deficits in Prodromal Schizophrenia. Biol Psychiatry 2006; 59: 863-871 46. Tsuang MT, Stone WS, Seidman LJ, Faraone SV, Zimmet S, Wojcik J, Kelleher JP, Green AI. Treatment of nonpsychotic relatives of patients with schizophrenia: four case studies. Biol Psychiatry 1999; 41: 1412-1418 47. Kendler KS, McGuire M, Gruenberg AM, O'Hare A, Spellman M, Walsh D. The Roscommon family study. I Methods, diagnosis of probands and risks for schizophrenia in relatives. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 527-540 260 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org

M. Emül, M. M. U ur 48. Torgersen S, Onstad S, Skre I, Edvardsen S, Kringlen E. True schizotypal personality disorder: a study of co-twins and relatives of schizophrenic probands. Am J Psychiatry 1993; 150: 1661-1667 49. Battaglia M,Torgersen S. Schizotypal disorder: at the crossroads of genetics and nosology. Acta Psych Scandina 1996; 94: 303-310 50. Battaglia M, Cavallini MC, Macciardi F., Bellodi L. The structure of DSM-III-R schizotypal personality disorder diagnosed by direct interviews. Schizophrenia Bulletin 1997; 23: 83-92 51. Voglmaier MM, Seidman LJ, Niznikiewicz MA, Dickey CC, Shenton ME, McCarley RW. Verbal and nonverbal neuropsychological test performance in subjects with schizotypal personality disorder. Am J Psychiatry 2000; 157: 787-793 52. Koo M-S, Levitt JJ, McCarley RW, Seidman LJ, Dickey CC, Niznikiewicz MA, Voglmaier MM, Zamani P, Long KR, Kim SS, Shenton ME. Reduction of Caudate nucleus volumes in Neuroleptic-naive Female Subjects with Schizotypal Personality Disorder. Biol Psychiatry 2006; 1: 40-48 53. Torgersen S, Edvardsen J, Oien PA, Onstad S, Skre I, Lygren S, Kringlen E. Schizotypal personality disorder inside and outside the schizophrenic spectrum. Schizophr Res 2002; 54: 33-38 54. Fanous A, Gardner C, Walsh D, Kendler KS. Relationship between positive and negative symptoms of schizophrenia and schizotypal symptoms in nonpsychotic relatives. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 669-673 55. Cadenhead KS, Swerdlow NR, Shafer KM, Diaz M, Braff DL. Modulation of the startle response and startle laterality in relatives of schizophrenic patients and in subjects with schizotypal personality disorder: evidence of inhibitory deficits. Am J Psychiatry 2000;157: 1660-1668 56. Dickey CC, McCarley RW, Shenton ME. The brain in schizotypal personality disorder: A review of structural MRI and CT findings. Harv Rev Psychiatry 2002; 10: 1-15 57. Dickey CC, McCarley RW, Voglmaier MM, Niznikiewicz MA, Seidman LJ, Demeo S, Shenton ME. An MRI study of superior temporal gyrus volume in women with schizotypal personality disorder. Am J Psychiatry 2003; 160: 2198-2201 58. Byne W, Buchsbaum MS, Kemether E, Hazlett EA, Shinwari A, Mitropoulou V, Siever LJ. Magnetic resonance imaging of the thalamic mediodorsal nucleus and pulvinar in schizophrenia and schizotypal personality disorder. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 133-140 59. Siever LJ, Davis KL. The pathophysiology of schizophrenia disorders: Perspectives from the spectrum. Am J Psychiatry 2004; 161: 398-413 60. Kety SS, Wender PH, Jacobsen B, Ingraham LJ, Jansson L, Faber B, Kinney DK. Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees: replication of the Copenhagen study in the rest of Denmark. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 442-455 61. Kendler KS, McQuire M, Gruenberg AM, Walsh D. Schizotypal symptoms and signs in the Roscommon family study. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 296-303 62. Kendler KS, Thacker L,Walsh D. Self-report measures of schizotypy as indices of familial vulnerability to schizophrenia. Schizophr Bull 1996; 22: 511-520 63. Kremen WS, Faraone SV, Toomey R, Seidman LJ, Tsuang MT. Sex differences in self-reported schizotypal traits in relatives of schizophrenic probands. Schizophr Res 1998; 34: 27-37 64. Yaralian PS, Raine A, Lencz T, Hooley JM, Bihrle SE, Mills S, Ventura J. Elevated levels of cognitive perceptual deficits in individuals with a family history of schizophrenia spectrum disorders. Schizophr Res 2000; 46: 57-63 65. Vollema MG, Hoijtink H. The multidimensionality of self-report schizotypy in a psychiatric population: an analysis using multidimensional Rasch-models. Schizophr Bull 2000; 26: 565-575 66. Ayçiçe i A, Dinn WM, Haris CL. fiizotipal özellikleri olan obsesif kompulsif kifliliklerde nöropsikolojik ifllevler. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002; 12: 121-125 67. fiener A, Bora E, Tekin I, Özaflk nl S. fiizotipal kiflilik ölçe inin üniversite ö rencilerindeki geçerlik ve güvenirli i. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006; 16: 84-92 68. Schürhoff F, Laguerre A, Szöke A, Meary A, Leboyer M. Schizotypal dimensions: Continuity between schizophrenia and bipolar disorders. Schiophrenia Res 2005; 80: 235-242 69. Squires-Wheeler E, Skodol AE, Friedman D, Erlenmeyer-Kimling L. The specificity of DSM-III schizotypal personality traits. Psychol Med 1988; 18: 757-765 70. Squires-Wheeler E, Skodol AE, Basset A, Erlenmeyer-Kimling L. DSM-III-R schizotypal personality traits in offspring of schizophrenic disorder, affective disorder, and normal control parents. J Psychiatr Res 1989; 23: 229 239 71. Haas GL, Garratt LS, Sweeney JA. Delay to first antipsychotic medication in schizophrenia: impact on symptomatology and clinical course of illness. J Psychiatr Res 1998; 32: 151 159 72. Lieberman JA. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry 1999; 46: 729-739 73. Falloon IR. Early intervention for first episode of schizophrenia: a preliminary exploration. Psychiatry 1992; 55: 4-15 74. McGorry PD, Yung A, Phillips L. Ethics and early intervention in psychosis: keeping up the pace and staying in step. Schizophr Res 2001; 51: 17-29 75. McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, Francey S, Cosgrave EM, Germano D, Bravin J, McDonald T, Blair A, Adlard S, Jackson H. Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to first-episode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms, Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 921-928 76. McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, Addington J, Miller T, Woods SW, Hawkins KA, Hoffman RE, Preda A, Epstein I, Addington D, Lindborg S, Trzaskoma Q, Tohen M, Breier A. Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry 2006; 163: 790-799 77. Koenigsberg H, Reynolds D, Goodman M, New AS, Mitropoulou V, Trestman RL, Silverman J, Siever LJ. Risperidone in the treatment of schizotypal personality disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64: 628-634 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4, 2006 - www.psikofarmakoloji.org 261