PRİMER BÖBREK HASTALIKLARI Prof. Dr. Murat Tuncer
TANIM Bilinen sistemik bir hastalık veya etken (herediter, multisistemik, metabolik, ilaçlar vb) olmaksızın yanlız veya ağırlıklı olarak glomerüllerin tutulduğu hastalıklara primer glomerüler hastalıklar denir. Sistemik hastalığa bağlı bir organ tutulumu veya etkene bağlı olarak glomerül harabiyeti görülen hastalıklara sekonder glomerüler hastalıklar denir.
GLOMERÜLER HASARA BAĞLI GELİŞEN BELİRTİ VE BULGULAR Sebep Sonuç Kapiller duvarda permeabilite değişikliği Proteinüri Kapiller duvarların yırtılması Hematüri Nitrojen artıklarının bozulmuş filtrasyonu Azotemi Azalmış idrar üretimi Su ve tuz tutulumu Sıvı tutulumu- Kan basıncının renal homeostazında bozukluk Oligüri, Anüri Ödem Hipertansiyon
AKUT NEFRİTİK SENDROM Hematüri Oligüri Azotemi Hipertansiyon Proteinüri Ödem
NEFROTİK SENDROM Proteinüri (> 3.5 gram /gün / 1.73 m2) Hipoalbuminemi Hiperlipidemi Ödem
Glomerüler Hastalıklara Bağlı Gelişen Sendromlar Asemptomatik Hematüri ve/veya Proteinüri Akut Nefritik Sendrom (Akut Glomerülonefrit) Nefrotik Sendrom Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit Kronik Glomerülonefrit
PRİMER GLOMERÜLER LEZYONLAR Minimal Değişiklik Hastalığı Fokal Segmental Glomeruloskleroz Membranöz GN Membranoproliferatif GN Mezangial Proliferatif GN Kresentik GN Ig A Nefropatisi Fibriler ve Immunotaktoid GN Kollagenofibrotik Glomerulopati Lipoprotein Glomerulopati
Glomerüler Hastalıklar ve Yatkınlıkları Nefrotik Nefritik Minimal Değişiklik Hastalığı ++++ - Membranöz Glomerülopati ++++ + Diabetik Glomerüloskleroz ++++ + Amiloidoz ++++ + Fokal Segmental Glomerüloskleroz +++ ++ Mezangioproliferatif GN ++ ++ Membranoproliferatif GN ++ +++ Proliferatif GN ++ +++ Kresentik GN + ++++
Minimal Değişiklik Hastalığı
Giriş Çocukluk çağında idiopatik nefrotik sendromun en sık nedenidir. Hemen daima nefrotik sendrom kliniği ile seyreder. Maliniteler (öz. Hodgkin Hastalığı) yetişkinlerdeki MDH nın % 10 undan sorumludur.
Minimal Değişiklik Hastalığı Nedenleri İdiyopatik Malinite İlaçlar NSAİİ Lityum Altın İnterferon Ampisilin Rifampisin Allerjik durumlar (Besin, sarmaşık, polen, arı sokması IgA nefropatisi
Mekanizma Tam olarak bilinmemektedir. T lenfositlerdeki kazanılmış bozukluğun, sitokin salınımına yol açarak glomeruler geçirgenliği artırdığı düşünülmektedir. Glomeruler epitelyal hücreler, GBM yapısındaki heparan sülfat ve epitelyal ayaksı çıkıntıları örten sialoproteinlerin sentezinden sorumludur.negatif yüklü bu proteoglikanlar şarj-selektif bariyeri oluşturur. Epitelyal hücre zedelenmesi sonucu sentezi azalan bu maddeler, MDH nın karakteristik bulguları olan ayaksı uzantıların kaynaşması ve anyonik şarj bariyerinin kaybına bağlı selektif proteinüriyi ortaya çıkarır.
Patoloji Olguların çoğunda ışık mikroskopisi ve IF çalışmada belirgin anormallik yoktur. Elektron mikroskopisinde glomerüler epitelyal hücrelerin ayaksı uzantılarında kaynaşma dikkati çeker. Bazı hastalarda gözlenen mezangial IgM birikimi veya hiperselülarite kötü prognoz göstergesidir. Olguların bir kısmında FSGS gözlenebilir.
Klinik - Laboratuar 16 yaş öncesi nefrotik sndromların % 80 inden sorumludur. (>16 yaş % 15-25) Yaygın ödem İnfeksiyoz ve tromboembolik komplikasyonlar Selektif proteinüri İdrarda hematüri, lipidüri, oval yağ cisimcikleri Psödohiponatremi, gerçek hipokalsemi izlenebilir. Kompleman anormalliği genellikle yoktur. Tanı böbrek biyopsisi ile konur.
TEDAVİ Prednizolon: 80 mg/gün 16-20 hafta. Sık relaps veya steroide direnç sözkonusu ise Siklofosfamid (2 mg/kg, toplam kümülatif doz 225 mg/kg) kullanılır. Siklofosfamid tedavisine direnç veya relaps varlığında Siklosporin (4-5 mg/kg) kullanılır. Uygulanan tedavilere yanıtsızlık durumunda FSGS tipi bir lezyon düşünülmelidir.
Membranöz Glomerülopati
Giriş Erişkinlerde görülen idiyopatik nefrotik sendromun en sık (% 30 40) sebebidir. Karakteristik lezyon gomerüler bazal membran kalınlaşmasıdır. Olguların çoğu idiyopatik olup ancak 1/3 ü tümörler, SLE Hepatit B infeksiyonu ve ilaçlar (altın, d-penisilamin, kaptopril vb.) sebeplere bağlıdır. İleri yaşta olguların % 10 undan malignite (özellikle solid tümörler-akciğer, kolon, mide, meme vb.) sorumludur.
İdiyopatik MGN Nedenleri Sekonder İlaçlar Altın* D-penisilamin* Kaptopril* Civa NSAII Probenecid Neoplaziler Karsinomlar (Akciğer,kolon, mide, meme)* Lenfomalar, lösemiler Multisistem Hastalıklar SLE* Romatoid Artrit Orak hücre hastalığı Sarkoidoz Guillain-Barre Sendromu İnfeksiyonlar HBV infeksiyonu* Sifilis Malarya EBV infeksiyonu Diğer Kronik rejeksiyon Tiroidit
Patoloji Temel lezyon GBM kalınlaşması olup, hücresel proliferasyon belirgin değildir. Evre I: IM: Normal, IFM: IgG ve C3 granüler depozisyonu, EM: Subepitelyal depozitler ve ayaksı uzantıların kaynaşması Evre II: Bazal membranın epitelyal yüzünde düzensizleşme Kapiller duvarda düzensiz kalınlaşma GBM kalınlaşması ve kapiller kollaps
Klinik Hastaların % 80 inda nefrotik sendrom, % 20 sinde non-nefrotik kalıcı proteinüri vardır. Erkeklerde daha sık Hastalık seyrinde ani böbrek fonksiyon bozukluğu görülürse, akut renal ven trombozu, diüretik kullanımına bağlı hipovolemi, ilaca bağlı TIN veya kresentik GN düşünülmelidir. Proteinüride ani artış, hematürinin ortaya çıkışı, ani GFR düşüşü akut renal ven trombozunu düşündürür.
Klinik II % 25-40 olguda spontan, % 25 olguda parsiyel remisyon bildirilmiştir. 10 yılda böbrek yetmezliği gelişme oranı % 10-20, 15 yılda % 50 lere varabilmektedir. Proteinüri non-selektiftir. Primer formlarda kompleman anormalliği yoktur.
Tedavi Siklofosfamid + Oral pernizolon Klorambusil + Oral prednizolon İV metilprednizolon + oral prednizolon
FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ
Tanım FSGS tek bir hastalık olmayıp, birçok etiyoloji ve patogenetik mekanizması olan klinikopatolojik bir sendromdur. Karakteristik sklerotik lezyonlar glomerüllerin bir kısmında (fokal), tutulan gmorerüllerinda ancak belli segmentinde (segmental) görülür. Hem çocuk hem de yetişkin nefrotik sendromlarının % 10-20 sinden sorumludur.
FSGS in Nedenleri Primer FSGS Tipi FSGS FSGS in glomerüler lezyonlu şekli FSGS in kollapsa giden glomerülopatisi Sekonder FSGS HIV, intravenöz ilaç kullanımı, orak hücre hastalığı, morbid obezite, siyanotik kalp hastalığı, hipoksik akciğer hastalığı, unilateral renal agenezi, reflü ve intertisyel nefrit, geçirilmiş kortikal nekroz, kronik transplant rejeksiyon
Klinik MDH ile histolojik olarak (sklerotik lezyonlar dışında) aynıdır. MDH nın tam tersine kortikosteroid tedaviye direnç ve son dönem böbrek yetmezliği ne sıklıkla gidiş gösterir. Patolojik değişikliklerin ilk başladığı yer jukstamedüller glomerüllerdir.
Patoloji IM: Segmental skleroz ve mezangial hiperselülarite IF: Granüler IgM ve C3 depozisyonu EM: Podositlerde ayaksı çıkıntıların yapışıklığı.
Klinik II Klinik % 75 olguda nefrotik sendrom, % 10-20 non-nefrotik kalıcı proteinüri, % 5 hematüri ve proteinüri şeklindedir. Erkeklerde daha sık Hipertansiyon, böbrek fonksiyon bozukluğu ve tübüler fonksiyon anormallikleri sık. Steril pyüri, glukozüri ve aminoasidüri gibi tübül fonksiyon bozukluklarının en sık görüldüğü glomerüler hastalıktır. Proteinüri non-selektiftir.
Prognoz Çoğunlukla immünosüpresyona cevap vermemesi ve 1-20 yılda böbrek yetmezliğine gidişatı ile kötü prognozlu bir hastalıktır. 10 yılda hastaların % 50 sinde SDBY gelişir. Ciddi NS, hipertansiyon ve AIDS varlığında hastalığın progresyonu çok daha hızlıdır.
Tedavi Genel Önlemler: Sodyum kısıtlaması, diüretik kullanımı, protein kısıtlaması (0.8 g/kg), hipertansiyon kontrolü, hiperlipidemi tedavisi, ACEI ve/veya ARB kullanımı, antiplatelet ajan kullanımı Spesifik Tedaviler: Steroidler, Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid, Klorambusil), Azathioprine, Siklosporin
Membranoproliferatif Glomerülonefrit
Tanım Hipokomplementemik GN olarak da bilinir. İsmini ışık mikroskopisindeki karakteristik yaygın mezangiel hiperselülarite ve mezangial hücre sitoplazmasının bazal membran ile endotel hücresi arasına girmesi ile almıştır. Çocukluk çağı ve erişkinlerdeki NS un % 10-15 inden sorumludur.
Membranoproliferatif GN Sınıflaması İdiyopatik Tip I (Subendotelyal birikintiler) Tip II (Dense deposit hastalığı) Tip III Sekonder İnfeksiyonlar: Hepatit C ve B, infektif endokardit, viseral abse, şant nefriti, mikoplazma infeksiyonu, şistozoma nefriti, Quartan malarya Romatolojik Hastalıklar: SLE, skleroderma, sjögren sendromu, sarkoidoz, mixed kriyoglobulinemi Malignansi: Karsinoma, lenfoma, lösemi, hafif veya ağır zincir hastalığı Kalıtsak hastalıklar: alfa1 antitripsin eksikliği, kompleman eksikliği Diğer: Klorpropamid, kronik transplant rejeksiyon
Patoloji IM: Tüm tiplerde mezangial genişleme ve proliferasyon, kapiller proliferasyon ve membranöz kalınlaşma İdiyopatik MPGN, kompleman aktivasyon mekanizmasına ve EM bulgularına göre ikiye ayrılır: Komplemanlar Tip I de klasik yol ile, Tip II de alternatif yol ile aktive olurlar. Tip I: Mezangium ve subendotelyal bölgede ayrı ayrı Ig ve kompleman depozisyonu Tip II: IF çalışmada karakteristik olarak IG birikimi yoktur. EM de glomerüler, tübüler, ve Bowman kapsülünün bazal membranında kesintisiz, yoğun bant şeklinde birikinti vardır. TipIII: Tip I2e benzer fakat GBM da düzensiz kalınlaşmalar ve intramembranöz depolanmalar görülür.
Klinik Ortalama başlangıç yaşı Tip 1 de 25, Tip 2 de 15 dir. Olguların % 50 sinde NS (öz. yetişkinlerde), % 25 inde AGN (öz. çocuklarda), % 25 inde ise asemptomatik hematüri ve/veya proteinüri şeklindedir. NS olgularda hematüri, hipertansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğu sıktır. TipII MPGN li hastaların bir kısmında parsiyel lipodistrofi görülür. 10 yılda SDBY vakaların % 50 sinde görülür. AGN kliniği ve makroskopik hematüri atakları Tip II de daha sık olup prognoz daha kötüdür.
Klinik II Proteinüri hemen daima vardır.( % 50 NS) Hematüri sıktır. C3, TipI de % 36, Tip II de % 60-100 C4, TipI de % 9, Tip II de % 15 C3 nefritik faktör varlığı, TipI de % 27, Tip II de % 60
Tedavi Standard bir tedavi yöntemi yoktur. Siklofosfamid+dipiridamol+warfarin Dipiridamol+warfarin Dipiridamol+asprin Uzun süreli kortikosteroid uygulanması Prednizolon+dipiridamol+asprin NSAII NSAII+ dipiridamol
IgA Nefropatisi (Berger Hastalığı)
Tanım Histolojik olarak mezangiumda IgA birikimi ile karakterizedir. Tanı için IF çalışma gereklidir. Glomerülonefritlerin en sık rastlanan nedenidir. Sıklıkla asemptomatik mikroskopik hematüri veya tekrarlayan makroskopik hematüri ataklarıyla görünür.
Mezangial IgA birikimine yol açan hastalıklar Primer Berger Hastalığı Henoch-Schönlein purpurası Sekonder Kronik karaciğer hastalığı-siroz GI hastalıklar: Çöliak hastalığı, Crohn hastalığı Respiratuar Hastalıklar: Kronik obstrüktif bronşiolit, İdiopatik interstisiyel pnömoni, Adenokarsinomlar Deri Hastalıkları: Dermatitis herpetiformis, Lepra Osteoartiküler Hastalıklar: Ankilozan Spondilit Diğer: AIDS, Wegener granülomatozisi
Mekanizma-Patoloji IgA içeren immün kompleksler alternatif kompleman yolunu aktive ederek mesangiuma yerleşir. Membran atak kompleksini (C5b-C9) uyararak glomerüler harabiyete neden olur. IM de mezangial proliferasyon IF de mezangial IgA ve daha az ağırlıkta IgG ve IgM depolanması karakteristiktir. Kapiller duvarda Ig birikimi kötü prognoz göstergesidir.
Klinik 20-30 yaşlarda, erkeklerde daha sık Temel semptom tekrarlayan hematüri Hematüri genellikle bir üst solunum yolu infeksiyonunu takiben 12-24 saat içinde ortaya çıkar, 1-5 günde geçer. Sıklıkla yaygın kas ağrısı, lomber ağrı ve ateş görülür. %10-30 vakada NS görülebilir. Kesin tanı böbrek biyopsisi ile konur. IF de mezangiumda belirgin IgA ve C3 birikimi tanı koydurucudur.
Prognoz MPGN de olduğu gibi tedavi belirgin değildir. 20 yılda vakaların % 20-30 unda SDBY gelişir. Kötü prognoz kriterleri: Erkek cinsiyet, ileri yaş, nefrotik sendrom varlığı, hipertansiyon ve dirençli makroskopik hematüridir.
Mezangial Proliferatif Glomerülonefrit
Tanım İdiopatik NS un çocuklarda % 10-20 sinden, yetişkinlerde % 5-10 undan sorumludur. Sıklıkla başka bir hastalığa sekonderdir. IM da temel bulgu mazangiumda proliferasyondur. IF ve EM çalışmada mezangial IgM>IgA>IgG birikimleri saptanır. Kortikosteroidlere cevap % 50 dir. Cevapsız olgularda sitostatik ajanlar denenebilir.
Mezangial Proliferatif GN Nedenleri Primer Ağırlıklı olarak mezangial IgA birikimi olanlar Ağırlıklı olarak mezangial IgM ve C3 birikimi olanlar Diğer Ig ve C3 biriken olgular Ig ve C3 birikimi olmayan olgular Sekonder İyileşen postinfeksiyöz GN SLE Henoch-Schönlein purpurası Romatoid Artrit Alport sendromu GoodPasture sendromu D-penisilamin
Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit (RPGN)
Tanım Haftalar veya aylar içinde son dönem böbrek yetmezliğine götürebilen ve histopatolojik olarak glomerüllerde yaygın (genellikle > 50) kresent oluşumu ile karakterize olan bir sendromdur. Kresent, glomerülün üriner boşluğunda hücrelerin ve ekstraselüler materyalin birikimidir. Hücreler pariyetal ve viseral epitelyal hücreler, monositler ve diğer kan hücrelerinden, ekstraselüler materyal ise fibrin ve kollajenden oluşur. Kresent oluşumu ciddi kapiller duvar hasarının göstergesidir.
Hızlı İlerleyen GN Nedenleri Primer Tip I: Anti-glomerüler bazal membran hastalığı Tip II: İmmün kompleks hastalığı Tip III: Pauci immün (ANCA ile birlikte olan form) Primer GN zemininde gelişen MPGN MGN Berger Hastalığı Sekonder İnfeksiyon Hastalıkları: Poststreptokokal GN, infektif endokardit, viseral sepsis, Hepatit B, Lejyoner hastalığı Multisistem Hastalıklar: SLE, GoodPasture sendromu, HenochSchönlein purpurası, Mikroskopik PAN, Esansiyel mixt kriyoglobulinemi, neoplazmalar, tekrarlayan polikondrit, Romatoid artrit İlaçlar: D-Penisilamin, rifampisin, allopurinol, hidralazin
Klinik Tedavisiz olgularda 6 ay içinde SDBY gelişme oranı % 80 dir. Tip I: Antiglomerüler bazal membran antikor (Anti-GBM) hastalığı olarak da bilinir. Akciğerde kanama beklenmez. Anti-GBM antikorları dolaşımda veya glomerülde gösterilebilir. IF incelemede tipik olarak lineer IgG, nadiren IgA birikimi sözkonusudur. Akut nefritik seyir gösterir. Birlikte ateş, artralji, miyalji ve karın ağrısı görülebilir. En sık anormallik hematüri ve eritrosit silendirleridir. Proteinüri ve nefrotik sendrom da görülebilir. Olguların % 95 inde dolaşımda Anti-GBM saptanır. Hastaların % 85 inde HLA DR2 genotipi vardır. % 30 olguda canca pozitiftir.
Klinik II Tedavide standard bir yaklaşım yoktur. Kortikosteroidler, Sitotoksik ajanlar (azathioprine, siklofosfamid, klorambusil) ve plazmaferez tek başlarına veya kombine olarak uygulanır. Tip II: >% 50 kresent ve glomerüllerde granüler IgG ve IgM depozisyonu görülür. Kliniği ve tedavi prensipleri Tip I gibidir. Tip III: Klasik kresentik GN görünümü ile birlikte canca pozitifliği vardır. Sistemik vaskülitlerin böbreğe sınırlı şekli olarak değerlendirilir. Tedavide steroid + siklofosfamid kombinasyonu denenebilir.