Membranöz Nefropatide Güncel Tanı ve Tedavi. Dr Savaş Öztürk Haseki EAH Nefroloji

Transkript

1 Membranöz Nefropatide Güncel Tanı ve Tedavi Dr Savaş Öztürk Haseki EAH Nefroloji

2 SUNUM PLANI Temel Bilgiler Temel Yapılar TND GN Verileri ve Klinik Bilgiler MN Patogenezi Tanı Güncel Tedavi Non-immunosupressif (Konservatif)Tedavi İmmunosupressif tedaviler

3 Glomerulonefritler Dolaşan anti GBM antikorları -linear IF boyanma- İmmun kompleks depolanması -granüler IF boyanma- ANCA (+) -IF boyanma yok- Akciğer kanamalı Akciğer kanamasız Sistemik vaskülit (-) Sistemik vaskülit (+) Astım ve granulom (-) Granülom (+) Astım (-) Eozinofili, astım, granülom (+) Goodpasture sendromu Anti-GBM GN ANCA GN Mikroskopik polianjiit Wegener Churg-Straus sendromu IgA vaskülit (-) IgA vaskülit (+) SLE Akut Strepk. enf. Mesangiokapiler lezyon GBM dense birikim Subepitelyal birikim 20 nm fibriller Diğer IgA Nefropa. H-S Purpura Lupus nefriti Akut PSGN Tip I MPGN Tip II MPGN Membranöz GN Fibriler GN Diğer

4 Türk Nefroloji Derneği Glomeruler Hastalıklar Çalışma Grubu TÜRKİYE DE PRİMER GLOMERULER HASTALIKLARIN DEMOGRAFİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ

5 % 28,8 19,3 17,2 Tüm hastalar, ,9 6,5 6 5,3 MN FSGS IgA MPGN tip 1 MDH Mezprol GN 2 2 1,3 RPGN Kronik GN MPGN tip 2 Diğer

6 Biyopsi Tanısı Biyopsi Endikasyonu Toplam Asempt. idrar bul. Nefrotik Sendrom Mikst NS Nefritik Sendr. (RPGN dahil) Diğer Belirtilmemiş Akut GN ,0% 10,0% 30,0% 50,0%,0%,0% 100,0% Kronik GN ,0% 24,0% 4,0% 28,0% 16,0% 20,0% 100,0% FSGS ,4% 61,0% 7,3% 13,8% 2,8% 1,6% 100,0% Mez. prol. GN (Ig A dışı) ,4% 39,5% 2,6% 26,3% 9,2% 3,9% 100,0% Ig A Nefropatisi ,3% 22,8% 8,2% 30,6% 11,9% 3,2% 100,0% MDH ,4% 88,0% 2,4% 1,2% 3,6% 2,4% 100,0% Membranöz Nefropati ,2% 84,2% 3,8% 2,7% 3,0% 1,1% 100,0% MPGN tip ,9% 65,5% 5,8% 13,7% 4,3% 2,9% 100,0% MPGN tip ,0% 48,0% 16,0% 24,0% 8,0% 4,0% 100,0% RPGN (vaskülitler dahil) ,9% 8,8% 8,8% 58,8% 13,2% 7,4% 100,0% Diğer ,5% 50,0% 0,0% 18,8% 12,5% 6,3% 100,0% Toplam ,8% 57,8% 6,0% 16,6% 6,0% 2,8% 100,0%

7 Bazal kreatinin klirensleri (ml/dk) İMN en sık böbrek fonksiyonları korunmuş nefrotik sendrom olarak kendini gösterir Ortalama 106,7494 RPGN (vaskülitler dahil) 42,6262 MPGN tip 1 93,037 Minimal degisiklik hastaligi Mezangioproliferatif GN(Ig A Membranöz Nefropati Ig A Nefropatisi FSGS 151, , , , ,

8 Sekonder MN nedenleri Yüzdesi, yaş ve coğrafyaya bağlı olarak değişkendir Çoğunlukla non-podosit antijenler rol alır (%20-80) Sekonder Enfeksiyonlar MN nin bildirilmiş İlaçlar ve nedenleri Malignite/sistemik (erişkinlerde %) Otoimmun/inflamatuvar hast. Hepatitis B toksik Çin ajanlar Japonya Hast Fransa LupusFinlandiya A.B.D. Hepatitis C Zeng Kaptopril ve ark. Abe Solid ve ark. tümörler Cahen ve ark. Romatoid Honkanen artritis Ehrenreich ve ark. Abseler NSAII Lenfoma Neden n=390 n=137 n=82 Malarya Penisilamin Otoimmün n=82 tiroidit n=167 KLL Şistozomiasis Altın Sjögren sendromu İdiyopatik MN 31.8 SLE Hidrokarbonlar Dermatitis herpetiformis Sekonder Tuberküloz MN 68.2 Formaldehit Diabetes 35 mellitus Büllöz pemfigoid Otoimmün Lepra Civa Sarkoidozis 6.1 Psöriasis Filariasis Enfeksiyon Çözücüler Orak hücreli anemi 2.5 Guillen Barre sendromu 2.4 Sifiliz Tümör Mikst konnektif 2.1 doku hastalığı 1.8 İlaç/toksin Periaortik 10.4 fibrosis 4.2 Am J Kidney Dis 2008; 52:

9 İmmunkompleks Birikimi - Glomeruler Hasar Klinik Bulgular Mezengial birikim; -IgA nefropatisi -MPGN -SLE Endotelial -Anti-GBM -SLE Epitelial -Membranöz Nefropati -MPGN -SLE-V -Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması -Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri -Mezengial: proliferasyon, hematüri

10

11 BM boyunca granüler Ig ve kompleman birikimi tipiktir Primer MN de IgG4 beklenir Sekonder MN? İF'de C1q birikimi Tübüler BM'nin IgG ile boyanması IG4 dışı Ig boyanması EM'de Subendotelyal ve intramembranöz depozitler Endotel hücreleri içinde tübüloretiküler yapılar İMN de İF

12 Primer ve Sekonder MN Patofizyoloji I Lancet 2015; 385:

13 Primer ve Sekonder MN Patofizyoloji II Lancet 2015; 385:

14 Primer ve Sekonder MN Patofizyoloji II Lancet 2015; 385:

15 Primer ve Sekonder MN Patofizyoloji IV

16 İdiyopatik MN li %70 hastada (+) 37 membranöz nefropati hastası Western blot elektroforezi ile gösterilen 26 hastada 185-kD protein (PLA2R) Anti-PLA2R antikor kaybında hastalıkta remisyon

17 Fosfolipaz A2 Reseptörü (PLA2R) spla2 için multifonksiyonel bir reseptördür spla2 potent bir proinflamatuvardır Reseptöre bağlanması hücresine göre (+) veya ( ) etki gösterebilir PLA2R, spla2 nin reseptör aracılı klirensini de sağlar spla2/pla2r bağlanması podositte; Apoptoz Yaşlanmasın hızlanması DNA hasarı İMN de podositlerde yaşlanma belirteçleri over-eksprese Anti-PLA2R, agonist etki gösteriyor? Sci Rep 2014 Kidney Int 2007; 71: EMBO Rep 2009; 10:

18 Anti-PLA2R İMN de %57-82 sıklıkta bildirilmiştir MN e spesifik gibi görünmektedir İMN tanısında spesifisitesi %100 değildir! Sekonder formlarda da nadiren (+) Hepatit B, sarkoidoz, maligniteler?? Serumda (+), dokuda (-) olabilir Her zaman patojenik değil! Klinik ile yüksek korelasyon bildirilmektedir Yüksek titrede antikor varlığında spontan veya İS ile remisyon düşük Parsiyel veya komplet deplesyonunu benzer proteinüri remisyonu izler Remisyonda iken tekrar pozitifleşme relapsı öngördürür Tanının ilk 2 yılındaki yüksek titre, sonraki 5 yılda hızlı progresyonu gösterir NEJM 2011; 364:689. KI 2013; 83:940. JASN 2015; 26:2545

19 Dokuda Anti-PLA2R Biyopsi örneklerinde anti-pla2r boyanma, serumdan daha duyarlıdır (%84 vs %69) Serumda negatif bulunanlarda %24 oranda dokuda anti- PLA2R pozitif bulunmuştur Mümkünse tüm biyopsiler PLA2R ile boyanmalı Nadiren sekonder MN de de biyopside saptanmıştır N Engl J Med 2011; 364:689 Kidney Int 2012; 82:797 Mod Pathol 2013; 26:709

20 PLA2R ve MN Tanısı Böbrek biyopsisi yapılamayanda serum anti-pla2r pozitif ise; ANA, hepatit vb serolojileri ve yaşla uyumlu kanser taramaları (-) ise çok büyük bir olasılıkla İMN kabul edilebilir (Pratik yaklaşım??)

21 Anti-PLA2R ve İMN Aktivitesi Am J Kidney Dis Jul;68(1):

22 Anti-PLA2R ve Tx Post-tx, anti-pla2r düzeyleri düzenli olarak takip edilmeli Rekürren MN lerin %50 80 inden anti-pla2r sorumlu tutulmaktadır Bazen de yüksek antikor titresine rağmen nüks olmamaktadır Post-tx antikor titresinde hiç düşme olmayanlarda nüks riski en fazladır De novo MN de serum ve dokuda anti-pla2r daima negatiftir N Engl J Med 2010; 363: NDT 2014; 29: Transplantation 2013; 95:

23 Trombospondin Tip-1 Domaini- İçeren 7A (THSD7A) Podositte eksprese olan bir transmebran proteindir Anti-PLA2R negatif İMN lerin %10 kadarından sorumludur (154 hastanın 15 inde saptanmış) Özellikle Japonya daki İMN de diğer bölgelere göre daha yaygın N Engl J Med 2014; 371:2277. N Engl J Med 2015; 372:1073. PLoS One 2015; 10:e

24 PLA2R ve THSD7A Benzerliği

25 Nötral Endopeptidaz (NEP) Podositte eksprese olur Nadir bir antenatal MN formuna sebep olan hedef antijendir NEP negative annenin önceki gebeliğinde alloimmünize olması ve transplasental geçiş ile olur Doğumdan aylar sonra antikorların temizlenmesi ile düzelir Lancet 2004; 364:1252.

26 GLOMERULONEFRİT KILAVUZU Konservatif Tedaviler Kidney International Haziran 2012

27 PGH de Non-immunosupressif (Konservatif)Tedavi Bütün hastalara Kan basıncını düşürücü tedavi Sodyum kısıtlaması Lipid düşürücü tedavi Diyette protein kısıtlaması ( g/kg/gün) Sigaranın kesilmesi Bazı hastalara RAS inhibisyonu g/gün (60-80mmol) Statinler İdrarla kayıplar da eklenmeli! Obezitenin azaltılması Antikoagülasyon Diüretik Aşılama <1g/gün proteinüri: <130/80mmHg >1g/gün proteinüri: <125/75mmHg ACEi/ARB ilk tercih Proteinüride %40-50 azalma Tuz kısıtlama ile antiproteinürik etkileri artar Kombinasyon Additif antiproteinürik etki Risk/yarar? (düşük GFR de!!)

28 MN de Rutin Antikoagulasyon Tromboembolik riski %7.2 Ortalama 3.8 ayda İlk 3 yılda risk en yüksek Serum albümin < g/dl + (en az biri) (2C) Proteinüri>10g/gün BMI>35kg/m2 Hastada tromboz öyküsü Ailede dokümante genetik trombofili NYHA sınıf 3-4 KKY Yakın abdominal veya ortopedik cerrahi Uzamış immobilizasyon Kumadinden önce mutlaka heparinize edilmelidir Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:43 ATIII aktivitesi azaldığından heparin ihtiyacı artar Renal yetersizliğe göre DMA heparin dozu ayarlanmalıdır Kumadin: INR 2-3 (?)

29 Aşılama NS lı hastalara rutin olarak pnömokok ve influenza aşısı yapılmalı Steroid aşıya yanıtı azaltmaz Canlı aşılar İS alırken kontrendike! Steroid <20mg/gün ve sitotoksik ajanlar 3 ay diğer IS ler 1ay kesildikten sonra

30 GLOMERULONEFRİT KILAVUZU İmmunosuppressif Tedavi Kidney International Haziran 2012

31 Tedavisiz MN de Spontan Remisyon Çoğu hasta hafif orta MN Bazal kreatinin: 1.1 mg/dl %41 hastada ödem var %37 hastada non-nefrotik proteinüri var N Engl J Med 1993; 329:85. %56 hastada proteinüri< 5g/gün

32 Tedavisiz MN de GFR

33 MN de Tedavi ile Renal Sağkalım Kidney Int 2004;1199

34 Membranöz GN de prognozu etkileyen faktörler İleri yaş (>50 yaş) Erkek cinsiyet Hipertansiyon Serum albumini(<1,5 g/dl) Yüksek serum kreatinini Nefrotik proteinüri (>8 gr, 6 aydan fazla) Tübülointerstisiyel hasar varlığı Fokal skleroz varlığı

35 MN de Risk Stratifikasyonu Düşük Risk Proteinüri <4g/gün, GFR N (6 ay) 5 yıllık ileri BY (kreat. klirensi 60mL/dk/1.73 m 2 ) riski %8 İS tedavi gerekmez Orta Risk Proteinüri 4-8 g/gün (>6 ay), GFR N (6 ay boyunca stabil) Spontan remisyon oranı yüksek 5 yıl ileri BY riski %50 İS öncesi 6 ay beklenebilir Yüksek Risk Proteinüri >8 g/gün (3 ay) ve/veya GFR düşük veya takipte düşüş göstermiş 5 yıllık ileri BY riski % 75 İS gerekir Cattran DC, Uptodate 2016

36 Sekonder? MN Primer (idiyopatik)? Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör 1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50 sinde kalırsa (1B) 2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular (1C) 3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) (2C) 1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm) 2) Hayati infeksiyon varlığı Başlangıç tedavisi ver Alterne aylık steroid/alkilleyici (1B) Ponticelli Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C) İS tedavi verme Yanıtsız CNI Yanıtsız Alterne aylık steroid/alkilleyici Ponticelli Remisyon (kısmi veya tam) %50 ye kadar doz azaltıp en az 12 ay kullan (2C)

37 Sekonder? MN Primer (idiyopatik)? Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör 1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50 sinde kalırsa (1B) 2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular (1C) 3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) (2C) 1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm) 2) Hayati infeksiyon varlığı Başlangıç tedavisi ver Alterne aylık steroid/alkilleyici (1B) Ponticelli İlk tedavi Yanıtsız tamamlandıktan sonra eğer böbrek fonksiyonları Yanıtsız Remisyon CNI Alterne aylık steroid/alkilleyici Ponticelli Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C) İS tedavi verme bozulmuyorsa hastanın remisyon girmediğini söylemeden (kısmi veya tam) önce en az 6 ay konservatif olarak izlenmesini önerilmekte (1C) %50 ye kadar doz azaltıp en az 12 ay kullan (2C) Masif proteinüri yoksa (>15 g/gün), tekrar böbrek biyopsisini sadece böbrek fonksiyonları hızla bozuluyorsa (Kreatinin 1-2 ayda ikiye katlaması) önerilmekte (DY)

38 Çok merkezli, RKÇ Kreatinin <3.4mg/dl ve son iki yılda GFR de >%20 kayıp hastalar Sadece konservatif tedavi: 38 hasta Alterne klorambusil+steroid (6 ay): 33 Cys-A: 5mg/kg/gün (12 ay) : 37 Takip süresi 3 yıl

39

40 Sekonder? MN Primer (idiyopatik)? Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör 1-Proteinüri 6 ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50 sinde kalırsa (1B) 2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular (1C) 3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) (2C) 1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm) (DY) 2) Hayati infeksiyon varlığı (DY) Başlangıç tedavisi ver Alterne aylık steroid/alkilleyici Ponticelli İMN ye bağlı renal Yanıtsız fonksiyonları hızlı bozulanlarda Ponticelli Yanıtsız CNI Alterne aylık steroid/alkilleyici ön planda düşünülmeli Ponticelli Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C) Remisyon (kısmi veya tam) 12 aya kadar doz azaltıp kes İS tedavi verme

41 MN lerde nefrotik sendrom tedavisi; Nüksler Nüksler %25-30 u tedaviden sonra Ponticelli ile 5 yıl içinde, CNI ile ise tedavi kesilmesinin birinci senesinde nüksederler. Hafif nüksler Tam remisyon sonrası subnefrotik proteinürinin ortaya çıkması spesifik bir tedavi gerektirmez ve konservatif olarak tedavi edilmelidir

42 MN lerde nefrotik sendrom tedavisi; Alkilleyici Ajanlar Kanser indüksiyonu 2 kürden fazla kullanılmaları önerilmez Toksisite Devamlı tedavi ardışık tedaviden daha etkilidir Fakat özellikle 6 aydan uzun süre kullanımlarda toksisite riski çok fazladır (2C) Renal yetersizlikte Siklofosfamid ve klorambusil dozu yaş ve GFR ye göre ayarlanmalıdır.

43 İMN de MMF İlk basamak tedavi olarak önerilmesi için yeterli kanıt yok 20 hastalık randomize çalışma, ortalama proteinüri: 5.7 g/gün, kreatinin: 1.07mg/dl Komplet ve parsiyel remisyon benzer (%64 ve 67) MMF (2.0 g/g) + steroid (0.8 mg/kg/g, azaltılarak 6 aya) ile oral klorambusil + alterne aylık steroid 9 ay sonraki takiplerde de tedavi direnci ve relaps benzer 21 hastalık randomize çalışma MMF (2.0 g/g/6 ay) + steroid (0.5 mg/kg/g/12 hafta) Siklofosfamid +steroid alterne tedavi (6 ay) Remisyon benzer (%64 ve 80), 17 aylık takiplerde remisyon yok Non-randomize 64 hastalık çalışma, bazal kreatinin: 1.8mg/dl MMF (2x1g/g/12 ay) + steroid, historik kontrol siklofosfamid (1.5 mg/kg/g+ steroid) 12. aydaki remisyon benzer (%66 ve 72) Tedavi direnci 23. ayda MMF grubunda daha fazla (5 hasta, diğer grupta yok) Relaps MMF grubunda daha fazla (12 hasta, 4 hasta) 36 hastalık randomize bir çalışma, proteinüri: 5-10g/gün 19 hastaya MMF (2 g/g) konservatif tedaviye eklenmiş (steroid yok!) 12. ayda komplet ve parsiyel remisyon farkı yok (%37 ve 41), YE: MMF grubunda 4 hasta Nephrology (Carlton) 2007; 12:576. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1926. Am J Kidney Dis 2007; 50:248. Am J Kidney Dis 2008; 52:699.

44 İMN de MMF Dirençli (sitotoksik veya siklosporine) veya relaps hastalarda steroidle birlikte kullanımı alternatif bir tedavi olabilir Küçük sayılı hasta gruplarında çalışılmıştır 16 hastalık bir çalışmada 8 aylık MMF ile belirgin yan etki göstermeden GFR kaybını engelleyerek proteinüride azalma sağlanabilmiştir 17 hastalık bir çalışmada MMF 2g/gün + steroid ile dirençli hastalarda benzer olumlu etkiler gösterilmiştir Önerilen Doz: 2x1g/gün, 6-12 ay Am J Kidney Dis 2000; 36:250. Kidney Int 2002; 61:1098.

45 Sekonder? MN Primer (idiyopatik)? Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör 1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50 sinde kalırsa, 2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular, 3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) 1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm) 2) Hayati infeksiyon varlığı Başlangıç tedavisi ver Alterne aylık steroid/alkilleyici Ponticelli MN nin başlangıç tedavisinde steroid veya MMF yi monoterapi Yanıtsız Yanıtsız olarak kullanılmasını CNI önermiyor (2C) Alterne aylık steroid/alkilleyici Ponticelli Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C) Remisyon (kısmi veya tam) 12 aya kadar doz azaltıp kes İS tedavi verme

46 AZATİYOPiRİN Kontrolsüz çalışmalar, AZA + steroid konusunda çelişkiler ortaya koymuştur 21 hastalık kontrolsüz çalışmada Pulse + oral steroid + AZA (50-100mg/g) 8 hastada proteinüri 1 g/gün ün altına inmiş 10 yılda 7 hastada SDBY gelişmiş Relaps sık görülmüş 13 hastalık bir çalışmada AZA ( mg/gün)+ steroid (20-60 mg/gün) 73 ay takip 11 hastada renal fonksiyonlarda iyileşme 7 hastada proteinüri 2g/gün ün altına inmiş Relaps sık 50 hastalık gözlemsel bir çalışmada AZA+ steroid İS almayan grupla benzer renal sonlanımlar göstermiş İS grubunda ciddi YE ler görülmüş NDT 1998; 13:443. AJKD 1999; 34:521. QJM 1997; 90:699.

47 Sentetik ACTH Az sayıda kontrolsüz çalışmada sentetik ACTH nın MN de proteinüriyi azalttığı gösterilmiştir Etki mekanizması? Deneysel çalışmalarda podosit üzerinde melanokortin reseptörüne direk etkisi olduğunu desteklemektedir 32 hastalık randomize bir çalışmada yeni başlangıçlı MN de klorambusil (Ponticelli protokolü) ile karşılaştırılmış Komplet ve parsiyel remisyon oranları benzer bulunmuş (%87 ve 93) 20 hastalık bir çalışmada ise ACTH grubunda siklofosfamid grubuna oranla daha düşük bulunmuş (%55 ve 95), remisyon ancak %35 hastada devam edebilmiş Sentetik ACTH bir depo preparattır 1mg/hafta i.m. başlanıp 2x1/haftaya çıkılması (6-9 ay) önerilmektedir Eşdeğer prednizon dozu 15-20mg/gün dür FDA onayı yoktur Am J Kidney Dis. 2006;47(2):233 Int J Nephrol Renovasc Dis 2015; 8:7 J Am Soc Nephrol 2010; 21:1290

48 Doğal ACTH Sınırlı veri var Sonuçlar çelişkili Devam eden çalışmalar var Drug Des Devel Ther 2011; 5:147 Am J Nephrol 2012; 36:58. BMC Nephrology 2016; 17:37 İVİG Sınırlı veri var Sonuçlar çelişkili Clin Nephrol 1991; 35:98. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2379. Lancet 1991; 337:457.

49 Plazma değişimi Tedaviye dirençli anti-pla2r ı yüksek, persistan proteinürili 10 hastada; «kurtarma» tedavisi 4 TPE, 20g İVİG ve 375 mg/m 2 rituksimab kullanılmış Ortalama 2.1 ayda 9 hastada parsiyel remisyon gelişmiş Eur J Clin Invest 2015; 45:1260.

50 İMN de Rituksimab

51 İMN de Rituksimab Therapeutics and Clinical Risk Management 2016:12

52 J Am Soc Nephrol. 2012;23(8):1416 İMN de Rituksimab Non-randomize, kontrolsüz 100 persistan NS li hasta Rituksimab sonrası ortalama 29. aylık takipte %65 partiyel veya komplet remisyon Remisyona kadar geçen süre ortalama 7.1 ay Öncesinde İS alan ve almayan gruplarda remisyon oranları benzer 4 hasta ölmüş/ 4 hasta SDBY Ciddi YE görülmemiş Sonuç: Yüksek riskli İMN de rituksimab önemli oranda remisyonu sağlamış, renal fonksiyonları stabilize etmiştir

53 İMN-Rituksimab ve Anti-PLA2R 132 rituksimab kullanan hasta Ortalama takip: 30.8 ( ) ay 84 hastada komplet veya parsiyel remisyon sağlanmış 25 hastada relaps var Anti-PLA2R Pozitif ve negatif hastaların sonuçları benzer Düşük titre ve post-rituksimab 6. ayda antikorun tam deplesyonu remisyonu predikte etmiş Remisyonların hepsinden önce anti-pla2r negatifleşmiş Anti-PLA2R düzeyinde %50 azalmayı benzer oranda proteinürideki azalma izlemiştir Anti-PLA2R pozitifleşmesi, relapsin prediktörü Sonuç: Anti-PLA 2 R, İMN de rituksimab tedavisi ve hastalığın aktivitesini monitörize etmede kılavuz olarak kullanılabilir J Am Soc Nephrol 2015; 26:2545

54 Fransa'dan 31 merkez, RKÇ J Am Soc Nephrol Jun 27 NS li İMN hastaları, 6 aylık non-is tedavi sonrası randomize edilmiş 6 ay non-is tedavi mg/m 2 iv rituximab (1. ve 8. gün) (37 hasta) Sadece non-is tedavi (n=38) Ortalama takip: 17 ay Bulgular: 6 ayda proteinüri remisyon oranları (primer sonlanım) benzer 13 (%35.1) hasta, 8 (%21.1) hasta (P=0.21). Her bir grupta 8 hastada ciddi yan etki görülmüş Rituximabın proteinüri remisyonu üzerine olumlu etkisi 6. aydan sonra ortaya çıkmış Sonuç: Gözlem fazında rituximab grubunda remisyon %64.9, non-is grubunda % 34.2 (p<0.01) Anti-PLA2R düzeyi, rituximabın etkisinin erken bir göstergesi olabilir. Rituximabın non-is tedaviye eklenmesi güvenliğini etkilemez.

55 Serum albümini ve anti PLA2R deplesyon oranları 3. ve 6. ayda rituximab grubunda anlamlı fazla (P<0.001)

56

57 Son ay 6. ay

58 Sekonder? Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör 1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50 sinde kalırsa, 2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular, 3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) Başlangıç tedavisi ver Alterne aylık steroid/alkilleyici Ponticelli MN nin başlangıç tedavisinde steroid veya MMF yi monoterapi Yanıtsız Yanıtsız olarak kullanılmasını CNI önermiyor (2C) Alterne aylık steroid/alkilleyici Ponticelli MN Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C) Primer (idiyopatik)? 1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm) 2) Hayati infeksiyon varlığı 375mg/m2/hafta/ 4 hafta 1g/ 2 hafta sonra tekrar kullanılmasını Remisyon 12 aya kadar doz azaltıp kes İS tedavi verme Rituximab ın, MN in başlangıç tedavisinde Optimal dozu? (kısmi veya tam) önermiyor (2D) Nüks (nefrotik düzeyde) Remisyon indüksiyonundaki tedavi

59 Devam Eden Çalışmalar..

60 SONUÇ Anti-PLAR Tedavi endikasyonunda değişiklik Bireyselleştirilmiş tedavi Yanıtın öngörülmesi Tedavi süresinin belirlenmesi Nükslerin öngörülmesi Rituximab İyi ve güvenli bir alternatif Yüksek risk grubunda kanıt yok Tedavi dozu ve süresi netleşmeli

61 Teşekkürler