Kemik İliği Transplantasyonuna Bağlı Bronşiyolitis Obliterans

Kemik İliği Transplantasyonuna Bağlı Bronşiyolitis Obliterans Özlem ÖZDEMİR KUMBASAR*, Mutlu ARAT**, Haluk KOÇ**, Doğanay ALPER* * Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, ** Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, ANKARA ÖZET Kemik iliği transplantasyonu (KİT) sonrası bronşiyolitis obliterans (BO) tanısı alan 12 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların 8 i kadın, 4 ü erkekti; transplantasyon sırasındaki median yaş 32.5 idi. En sık görülen semptomlar efor dispnesi ve kuru öksürüktü; KİT uygulaması ile semptomların başlangıcı arasındaki median süre 6 aydı. Tüm olguların kronik graft versus host hastalığı vardı. Solunum fonksiyon testlerinde obstrüktif defektle birlikte difüzyon defekti saptandı. Hastaların toraks yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografilerinde bronşiyal dilatasyon izlendi; 9 olguda ayrıca hava hapsi saptandı. Olgulardan 10 una aldıkları immünsüpresif tedaviye ek olarak sistemik steroid, inhaler steroid ve bronkodilatör verildi; 2 olguya sadece inhaler steroid ve bronkodilatör eklendi. Bu tedavi ile parsiyel yanıt alındı. Üç olgu solunum yetmezliği ile kaybedildi. BO önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir; tedavisi güçtür. Solunum sistemi semptomları olan olgular fonksiyonel olarak değerlendirilmelidir. BO tedavisinde özellikle inhaler steroidlerin etkisini araştırmak için kontrollü çalışmaların yapılması yararlı olacaktır. Anahtar Kelimeler: Kemik iliği transplantasyonu, bronşiyolitis obliterans, pulmoner komplikasyon. SUMMARY Bronchiolitis Obliterans Due to Bone Marrow Transplantation Twelve patients diagnosed as having bronchiolitis obliterans (BO) after bone marrow transplantation (BMT) were evaluated retrospectively. Eight of patients were female, four of them were male; median age at transplantation was 32.5. Most common symptoms were exertional dyspnea and nonproductive cough; median time between BMT and the onset of symptoms was 6 months. All cases had chronic graft versus host disease. Pulmonary function tests showed obstructive defect and diffusion defect. Thoracic high resolution computed tomography scans revealed bronchial dilatation; in nine patients air trapping was also detected. Ten patients were given steroid, inhaled steroid and bronchodilator therapy in addition to immunsupressive treatment that was prescribed previously; in two patients only inhaled steroid and bronchodilator were added. Partial response was achieved with this treatment. Three patients died because of respiratory failure. BO is an important cause of morbidity and mortality; its treatment is difficult. Patients with respiratory symptoms should be evaluated functionally. Controlled studies particularly investigating the effects of inhaled steroids on BO will be useful. Key Words: Bone marrow transplantation, bronchiolitis obliterans, pulmonary complication. 471 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 471-476

Kemik İliği Transplantasyonuna Bağlı Bronşiyolitis Obliterans Kemik iliği transplantasyonu (KİT), çeşitli malign ve benign hematolojik hastalıkların, solid tümörlerin, metabolik ve genetik hastalıkların tedavisinde giderek artan bir sıklıkta kullanılmaktadır. Tedavi ve profilaksi ile ilgili gelişmeler sayesinde transplantasyon sonuçları daha iyiye gitmektedir. Ancak, KİT alıcılarının %40-60 ını etkileyen akciğer komplikasyonları hala çok önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir (1,2). İnfeksiyöz ya da noninfeksiyöz pulmoner komplikasyonlar, ortaya çıkış zamanına göre erken veya geç komplikasyonlar olarak sınıflandırılır. Transplantasyondan 100 gün veya daha sonra ortaya çıkan sorunlar geç komplikasyonlardır. Allogeneik kemik iliği transplantasyonunun (AKİT) geç komplikasyonları arasında bronşiyolitis obliterans (BO), restriktif akciğer hastalığı, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BO- OP), difüz alveoler hasar ve subakut selüler interstisyel pnömoni sayılabilir (1-4). KİT komplikasyonu olarak hava yolu hastalığı ilk kez 1982 de AKİT ten 4-9 ay sonra ağır semptomatik obstrüktif hava yolu patolojisi gelişen 3 hastada tanımlanmıştır. Primer olarak iletici küçük hava yollarını etkileyen fibrotik bir akciğer hastalığı olan BO, KİT sonrası görülebilmektedir. Bu, geç noninfeksiyöz komplikasyon önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir ve tedavisi çok güçtür (5,6). Biz bu retrospektif çalışmada tek bir merkezde KİT yapılan hastalardan BO tanısıyla izlenen 12 olguyu değerlendirmeyi, özelliklerini sunmayı ve BO tanısı için önerilen solunum fonksiyon testi (SFT) kriterlerini tartışmayı amaçladık. Hasta Seçimi MATERYAL ve METOD Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı nda AKİT yapılan hastalardan, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı nda değerlendirilip BO tanısı ile izleme alınan olgular retrospektif olarak incelendi. BO tanısı klinik semptomlar ve SFT sonuçlarına göre kondu. Aşağıdaki kriterlere uyan hastalar BO olarak kabul edildi: 1. AKİT öncesi SFT leri normal, 2. Solunum semptomları var ve bu semptomları açıklayacak infeksiyöz etyoloji yok, 3. Semptomların ortaya çıktığı dönemde aşağıdaki SFT bulgularından 3 veya daha fazlası var: -FEV 1 (1. saniye zorlu ekspirasyon volümü) beklenenin %80 inden düşük, -VC (vital kapasite) beklenenin %65 inden düşük, -FEV 1 /FVC (1. saniye zorlu ekspirasyon volümü/zorlu vital kapasite) oranı < %80, -MMFR (maksimum ekspirasyon ortası akım hızı) beklenenin %50 sinden daha az, -RV (rezidüel volüm) beklenenin %120 sinden daha fazla. Transplantasyon İşlemi Hastalara hazırlık rejimi olarak yüksek doz siklofosfamid ve busulfan uygulandı. Transplantasyon için periferik kök hücre ya da kemik iliği HLA-identikal kardeşlerinden alındı. Graft versus host hastalığı (GVHD) profilaksisi için siklosporin A verildi. Sekiz olguya ayrıca mikofenolat mofetil eklendi. Pneumocytis carinii profilaksisi için olgular en az 6 ay olmak üzere haftada 2 gün ko-trimoksazol kullandılar. Tanısal Yöntemler Hastaların SFT leri ve difüzyon kapasiteleri Vmax 229 (sensormedics) ile çalışıldı; değerler beklenenin yüzdesi olarak alındı. Ayrıca olguların arter kan gazlarına bakıldı (Chiron Diagnostics 348). Hastalardan 4 üne infeksiyonu ekarte etmek için bronkoalveoler lavaj (BAL) yapıldı. BAL için 5 adet 20 ml lik steril serum fizyolojik solüsyonu verildi; sıvı her örnek infüze edildikten hemen sonra aspire edildi ve steril tüplerde toplandı. BAL sıvısı tek katlı steril gazlı bezden süzülerek mukus kısmı atıldı. BAL sıvıları kültürlere (bakteriyel, fungal, mikobakteriyel), sitolojik değerlendirmeye ve sitomegalovirüs antijeni için flow sitometrik analize gönderildi. Tedaviye Yanıtın Değerlendirilmesi Tedaviden sonra klinik ve fonksiyonel bozuklukların tümüyle kaybolması ya da kısmen düzelmesi sırasıyla tam veya parsiyel yanıt olarak değer- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 471-476 472

Özdemir Kumbasar Ö, Arat M, Koç H, Alper D. lendirildi. Hastada hiç klinik ya da fonksiyonel düzelme olmaması yanıtsızlık olarak kabul edildi. BULGULAR BO için tanısal kriterleri karşılayan 12 hasta değerlendirildi. Hastaların 8 i kadın, 4 ü erkekti. Transplantasyon sırasındaki median yaşları 32.5 (18-43) idi. Tüm olgularda kronik GVHD vardı. Olguların klinik özellikleri ve transplantasyona ilişkin verileri Tablo 1 de özetlenmiştir. AKİT uygulanması ile solunum sistemi semptomlarının başlangıcı arasındaki median süre 6 ay (3-15) olarak bulundu. En belirgin semptomlar efor dispnesi ve kuru öksürüktü. Olguların solunum sistemi muayenesinde dağınık raller, ronküsler ve bazı olgularda inspiratuvar squeak saptandı. BO tanısı gereği tüm hastaların SFT lerinde obstrüktif patern vardı. Obstrüksiyonun yanısıra tüm hastalarda difüzyon defekti saptandı; difüzyon kapasitesinin alveoler volüme oranı (DLCO/VA) DLCO değerinden daha yüksek, 10 olguda ise normaldi. PA akciğer grafileri değerlendirildiğinde 3 olguda hiperinflasyon bulguları, 2 olguda dağınık retiküler gölgeler izlendi (Resim 1). Diğer olguların akciğer grafileri normaldi. Akciğer grafilerinde retiküler gölgeler olan 2 olgu bronkoskopi yapılan Tablo 1. Olgularımızın klinik özellikleri ve transplantasyona ait verileri. Olgu sayısı Cinsiyet Kadın 8 Erkek 4 Tanı AML 3 KML 7 MDS 1 Aplastik anemi 1 Kök hücre kaynağı Kemik iliği 1 Periferik kök hücre 11 AML: Akut miyelositer lösemi, KML: Kronik miyelositer lösemi, MDS: Miyelodisplastik sendrom. Resim 1. Otuzaltı yaşında AML nedeniyle AKİT yapılmış, BO lu bir olgumuzun akciğer grafisinde hiperinflasyon bulguları izleniyor. olgulardandı ve BAL ile infeksiyon ekarte edilmişti. Olgulara toraks yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) çekildi; 9 olguda hava hapsini daha iyi değerlendirmek için ekspiratuvar YRBT kesitleri de alındı. Üç olguda bronşiyal dilatasyon, peribronşiyal kalınlaşma, bronş/bronşiektazi izlenirken, 9 hastada bronşiyal dilatasyonun yanısıra hava hapsi ve mozaik patern saptandı, ekspirasyonda alınan kesitlerde hava hapsi daha belirgindi (Resim 2,3). Oniki hastamızın izlemleri sırasında bir olguda bir kez bir diğerinde ise birkaç kez spontan pnömotoraks gelişti, tüp torakostomi ile tedavi edildi. Bu 2 olgudan birincisi AKİT sonrası + 6. ayda BO tanısı almış ve steroid tedavisi ile belirgin düzelme sağlanmıştı. Bu olguda + 11. ayda akciğer tüberkülozu gelişti (Resim 4). Eşlik eden solunum yetmezliği nedeniyle de uzun süre hatanede yatarak tedavi edildi. Tüberküloz tedavisi ile olumlu sonuç alındı. Toplam 1 yıllık steroid tedavisi sonrası inhaler steroid, bronkodilatörler ve zaman zaman sistemik steroid ile izlendi; 473 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 471-476

Kemik İliği Transplantasyonuna Bağlı Bronşiyolitis Obliterans Resim 2. Toraks YRBT kesiti: Mozaik patern, bronşiyal dilatasyon alanları. Resim 4. BO tanılı bir olgumuzun aktif akciğer tüberkülozu saptanan döneme ait akciğer grafisi. Resim 3. Toraks YRBT kesiti: Hava hapsi, mozaik patern. infeksiyöz alevlenmeleri antibiyotiklerle tedavi edildi. Bu olgu BO tanısından 4 yıl sonra solunum yetmezliği ile kaybedildi. Tekrarlayan spontan pnömotoraksı olan 2. olgu siklosporin, mikofenolat mofetilin yanısıra steroid, inhaler steroid ve bronkodilatörler ile tedavi edildi. Bu olgu da tanıdan 2 yıl sonra kaybedildi. Olgularımızın 10 una BO tanısı konduğu dönemde aldıkları immünsüpresif tedaviye ek olarak sistemik steroid verildi, ayrıca inhaler beta-2 agonistler, oral teofilin preparatları ve inhaler steroid başlandı. İki olgu hafif semptomlu olduğu için sadece inhaler steroid, bronkodilatör ve gerektikçe antibiyotik tedavisi ile izleme alındı; bu olgularda fonksiyonel düzelme olmamasına karşın SFT bozukluğunda progresyon da olmadı; bu olgularda biri BO tanısından bu yana 4 yıl diğeri 3 yıl geçmiş olmasına karşın hayattalar. Sistemik steroid verilen olgulardan 6 sı en az 1 yıl, ikisi 6 ay, biri 3 ay, biri 1 ay steroid kullandıktan sonra inhaler steroid, bronkodilatör ve gerektikçe antibiyotik ve ek sistemik steroid dozları ile izlendi. Beş olgumuza solunum yetmezliği nedeniyle evde uzun süreli oksijen tedavisi uygulandı. Toplam 3 olgumuz kaybedildi; 9 olgu düzenli olarak izlenmektedir. Kaybedilen olgular dahil tüm hastalarda en azından başlangıçta tedavi ile parsiyel yanıt alınmıştır. Halen hayatta olan olgulardan biri sürekli oksijene ve steroide bağımlı olup diğerleri zaman zaman infeksiyöz alevlenmelerle ek tedavi gerektirmekte, diğer dönemleri inhaler steroid ve bronkodilatörlerle idame etmektedirler. TARTIŞMA KİT sonrası pulmoner komplikasyonlar çok önemli morbidite ve mortalite nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır. SFT lerindeki değişikliklerin nonrelaps mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiş Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 471-476 474

Özdemir Kumbasar Ö, Arat M, Koç H, Alper D. ve KİT sonrası akciğer fonksiyonlarının rutin değerlendirilmesi önerilmiştir (1,7). Öte yandan KİT öncesinde SFT yapılması ve FEV 1 ve FVC değerleri beklenenin %50 sinden düşük olan olguların KİT için riskli kabul edilmesi gerektiği de bildirilmektedir (8). KİT öncesi SFT değerleri normal olan olgularda, KİT sonrası gelişen obstrüktif SFT bozukluğu ve BO önemli pulmoner komplikasyonlardandır. BO için risk faktörleri ileri yaş, kronik GVHD, metotreksat kullanımı ve düşük immünglobulin düzeyi olarak bildirilmektedir (1,5,6). Bizim olgularımızda GVHD vardı; metotreksat kullanımı yoktu ve median yaş 32.5 idi. Kaybettiğimiz 2 olgu 18 yaşında, 1 olgu 33 yaşındaydı. En ileri yaşta olgumuz da 43 yaşındaydı. KİT sonrası BO tanısı için literatürde 2 ayrı tanı kriteri vardır. Bazı araştırıcılar, hastaları, FEV 1 beklenen değerin < %80 ine düşerse ve FEV 1 /FVC < %70 ise BO olarak kabul etmektedir (3,9). Diğer bir grup ise SFT de şu kriterlerden 3 veya daha fazlası varsa tabloyu BO ile uyumlu olarak değerlendirmektedir: -FEV 1 beklenenin %80 inden küçük, -FEV 1 /FVC < %80, -VC beklenenin %65 inden küçük, -MMFR beklenenin %50 sinden düşük, -RV beklenenin %120 sinden büyük (4,10,11). Biz bu yaklaşımlardan ikincisinin BO tanısı için daha uygun olduğunu düşünüyoruz. Bir olgumuz ağır solunum semptomları ile başvurduğunda FEV 1 değeri beklenenin %19 u, FVC ise beklenenin %22 si kadardı; FEV 1 /FVC oranı %75 çıkan bu olgu diğer SFT parametreleri ile BO kabul edildi. Steroid tedavisi ile klinik düzelme olduğunda FEV 1 %34 e, FVC %48 e yükselmiş, FEV 1 /FVC oranı %63 e düşmüştü. FEV 1 ve FVC değerlerinin çok düştüğü olgularda tanı için FEV 1 /FVC oranının %70 in altına inmesini şart koşmak çok uygun görünmemektedir. KİT sonrası restriktif tipte solunum foksiyon bozuklukları, difüzyon defekti de olabilmektedir (1,7). Bizim BO tanısı alan tüm olgularımızın DLCO değerleri düşük bulundu; DLCO/VO değerleri daha iyiydi, 10 olguda normaldi. Akciğer transplantasyonu sonrası BO tanısında ekspiratuvar YRBT yararlı bulunmuş ve hava hapsi en değerli radyolojik bulgu olarak değerlendirilmiştir (12). AKİT sonrası BO tanısında YRBT değerini tartışan bir çalışmada yararı sınırlı olarak bulunmuştur (13). Bizim olgularımızın tümünde YRBT de bronşiyal dilatasyonlar izlenirken hava hapsi ve mozaik patern 9 olguda görüldü. Öte yandan minimal semptomlu ve SFT kriterleri BO tanısına uymadığı için çalışmaya alınmayan 2 olguda ekspiratuvar hava hapsi ve mozaik patern izledik. Bu sonuçlarla YRBT nin BO tanısında yardımcı olduğunu, başka patolojilerin ekarte edilmesini sağlayabileceğini, ancak yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar olabileceğini düşünmekteyiz. Literatürde AKİT sonrası BO ya bağlı spontan pnömomediastinum, cilt altı amfizemi ve pnömotoraks olguları vardır (14,15). Bizim olgularımızdan 2 sinde spontan pnömotoraks gelişmiş ve bu olgular daha sonraki izlemlerinde solunum yetmezliği ile kaybedilmiştir. Genel durum bozukluğu nedeniyle SFT yaptıramadığımız, bu nedenle bu seriye alamadığımız; daha sonra da tedavi ve hospitalizasyonu reddeden bir olgumuzda AKİT sonrası spontan pnömotoraks, cilt altı amfizemi ve pnömomediastinum gelişmiş ve bu hasta da kaybedilmiştir. AKİT sonrası BO lu olgularda pnömotoraks gelişimi kötü prognoz işareti gibi görünmektedir. Olgularımıza sistemik steroid, inhaler steroid, bronkodilatör tedavisi uygulanmış ve parsiyel yanıt alınmıştır. Beş olguya uzun süreli oksijen tedavisi gerekmiştir. Üç olgumuz kaybedilmiş; diğerleri de zaman zaman alevlenmelerle izlenmektedir. Hiçbir olguda tam fonksiyonel düzelme sağlanamamıştır. BO tedavisi için immünsüpresyonun arttırılması ve eklenen infeksiyonların düzeltilmesi, adrenerjik agonistler verilmesi ve immünsüpresif tedavi aldığı süre boyunca kotrimoksazol profilaksisi önerilmektedir (5). Literatürde inhaler steroidlerin etkinliği ile ilgili bilgi yoktur, ancak eğer işe yarıyorsa bu olgular için çok iyi bir seçenek olacaktır. Biz olgularımızın tümüne bronkodilatörlerle birlikte inhaler steroid verdik. Olgularda parsiyel yanıt ya da stabilizasyon sağlanınca ve olgular subjektif düzelme bil- 475 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 471-476

Kemik İliği Transplantasyonuna Bağlı Bronşiyolitis Obliterans dirince inhaler steroidin etkisi olup olmadığını bilemesek de tedaviyi sürdürdük. İnhaler steroidlerin bu grup olgularda etkinliğini değerlendirmek için kontrollü çalışmalara gerek vardır. AKİT sonrası BO oldukça önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Bu nedenle AKİT sonrası solunum sistemi semptomları olan olgular mutlaka dikkatle değerlendirilmeli; fizik incelemede ral, ronküs ve squeak varlığı önemsenmelidir. SFT en azından solunum semptomu olan olgular için rutin olmalı ve BO tanısının erken konmasına çalışılmalıdır. Tedavisi oldukça güç olan bu tablonun tedavisi için özellikle inhaler steroidlerin etkisini araştıran kontrollü çalışmalar planlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Soubani A, Miller KB, Hassoun PM. Pulmonary complications of bone marrow transplantation. Chest 1996; 109: 1066-77. 2. Chan CK, Hyland RH, Hutcheon MA. Pulmonary complications following bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1990; 11: 323-32. 3. Palmas A, Tefferi A, Myers JL, et al. Late onset noninfectious pulmonary complications after allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematol 1998; 100: 680-7. 4. Trisolini R, Stanzani M, Agli LL. Delayed noninfectious lung disease in allogeneic bone marrow transplant recepients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 75-84. 5. Crawford SW, Clark JG. Bronchiolitis associated with bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1993; 14: 741-9. 6. Angel L, Homma A, Levine SM. Bronchiolitis obliterans. Semin Respir Crit Care Med 2000; 21: 123-34. 8. White P. Premarrow transplant evaluation for risk of critical illness. Semin Respir Crit Care Med 1996; 17: 373-8. 9. Clark JG, Crawford SW, Madtes DK, Sullivan KM. Obstructive lung disease after allogeneic marrow transplantation. Ann Intern Med 1989; 111: 368-76. 10. Sanchez J, Torres A, Serrano J, et al. Long term follow up of immunsupressive treatment for obstructive airways disease after allogeneic bone marrow tranplantation. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 403-8. 11. Payne L, Chan CK, Fyles G, et al. Cyclosporine as possible prophylaxis for obstructive airways disease after allogeneic bone marrow transplantation. Chest 1993; 104: 114-8. 12. Leung AN, Fisher K, Valentine V, et al. Bronchiolitis obliterans after lung transplantationb. Detection using expiratory HRCT. Chest 1998; 113: 365-70. 13. Ooi GC, Peh WC, Ip M. High resolution computed tomography of bronchiolitis obliterans syndrome after bıne marrow transplantation. Respiration 1998; 65: 187-91. 14. Galanis S, Litzow MR, Tefferi A, Scott JP. Spontaneous pneumomediastinum in a patient with bronchiolitis obliterans after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 695-6. 15. Suzuki T, Saijo Y, Ebina M, et al. Bilateral pneumothoraces with multiple bullae in a patient with asymptomatic bronchiolitis obliterans 10 years after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 829-31. Yazışma Adresi: Dr. Özlem ÖZDEMİR KUMBASAR Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı Dikimevi, ANKARA 7. Crawford SW, Pepe M, Lin D, et al. Abnormalities of pulmonary function tests after marrow transplantation predict nonrelapse mortality. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 690-5. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 471-476 476