B ANT TROMBOS T TEDAV

B ANT TROMBOS T TEDAV Plak rüptüründen sonra meydana gelen trombositten zengin trombus akut koroner sendromlar n oluflmas nda en önemli rolu oynamaktad r. Subendotelyal matriksin aç a ç kmas sonucunda glikoproteinib/ix reseptörleri ile Von Willebrand faktörü aras ndaki iliflki yüksek sürtünme kuvveti varl nda birkaç yüz kat artar ve trombosit adezyonu meydana gelir. Endotelyal hasar bölgesine trombosit adezyonu sonras trombositlerden adenozin difosfat (ADP) sal m ve kalsiyuma-ba ml granülasyonu ile di er protrombotik uyaranlar serbestleflir. Prostoglandin sentezi için, kalsiyumun -yönetti i fosfolipaz A2- ba ml araflidonik asid teflekkülü (fiekil B-1). Trombosit aktivasyonu, çeflitli mediyatörler taraf ndan fliddetlenir (Serotonin, ADP, Tromboksan-A2, Kollajen ve trombin = bunlar n hepsi de antitrombosit tedavilerin hedefleridir). Birçok ilac n klinikte çok önemli antitrombosit aktiviteleri bulunmaktad r; trombosit siklooksigenaz inhibisyonu: Aspirin, ADP reseptörlereinin inhibisyonu: Klopidogrel, Glikoprotein-IIb/IIIa reseptör inhibisyonu: Abciximab, Ebtifibatid, Tirofiban. Trombosit fonksiyonlar n n farmakolojik inhibisyonu, trombosit Glikoprotein- Ib/IX reseptörlerinin fonksiyonunun engellenmesi ile de meydana gelebilir. (GP Ib/IX'a karfl monoklonal antikorlar). Von Willebrand Faktörü A1 bölgesine karfl sentetik peptidler. A1 bölgesini içeren rekombinant Von Willebrand parçalar. Tromboksan sentaz inhibisyonu, endoperoksittromboksan reseptörlerinin bloke edilmesi, trombosit adenil ve guanil siklaz (prostasiklin analoglar ) de ifltirilmesi (-modulasyon), trombin ile etkileflen trombosit reseptör bölgele- 327

328 TROMBOKARD YOLOJ : AM DMAH FOH DMAH ASA Clopidogrel DMAH FOH GP-IIb/IIIa inhibitörü Direk Trombin nhibitörleri Trombolitik DMAH: Düflük molekül a rl kl heparin; FOH: Fraksiyone olmayan heparin; TX: Tromboxane; vwf: von Willebrand Faktörü; ADP: Adenozin difosfat. fiekil B-1. Direk ve indirek antitrombin ve antitrombosit tedavilerin etki mekanizmas. (Am J Cardiol 2003; 91: 3H-1 1H)

ANT TROMBOS T TEDAV 329 rine ba lanan ancak onlar aktive etmiyen peptidler. Glikoprotein - IIb/II- Ia reseptörleri trombosit agregasyonunda ortak-yol'dur. A. Trombosit Glikopreotein - IIb/IIIa Reseptör inhibitörleri 1-10 GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörleri direk olarak GP-IIb/IIIa reseptörlerine ba lan p Fibribojenin trombositlere ba lanmas n engellemektedir. Bunun sonucunda ise trombosit agregatlar - n n meydana gelifli ve progresyonu önlenmektedir (fiekil B-2). Uyar n n cinsinden ba ms z olarak inhibitörler trombosit agregasyonunu inhibe etmektedirler. 20 µm ADP ile sa lanan agregasyonun %80-90 n n inhibe eden doz klinikte kullan lmaktad r. GP inhibitörlerinin s n fland r lmas : 1. GP-IIb/IIIa reseptörlerine karfl antikorlar; Abciximab (ReoPro). 2. ntravenöz peptid ve nonpeptid küçük moleküller; Ebtifibatid(Integrilin), Tirofiban (Agrastat). 3. Oral GP-IIb/IIIa inhibitörleri; Xemilofiban, Orbofiban, Sibrafiban. Abciximab; monoklonal fragman olup GP-IIb/IIIa reseptörüne çok s k olarak ba lanmaktad r. Yar lanma ömrü uzun olup reseptörden yaklafl k 40 dakika sonra ayr lmaktad r. Antitrombosit etkisi infüzyon süresinden daha uzun sürmektedir. Dolafl mdaki ilac n büyük bölümü trombositlere ba l d r. Dolay s ile ilac n antitrombosit etkisini azaltmak için trombosit transfüzyonuna ihtiyaç duyulmaktad r. Transfüze edilen trombositler ilac n tüm trombositlere da lmas n sa lar ve böylece antitrombosit etkinin düzeyi düflmektedir. Abciximab ayr ca di er integrinlere de ba lanmaktad r (Vitronektin avb 3 reseptörleri) Peptid ve peptidomimetik inhibitörler (Ebtifibatid, Tirofiban), GP- IIb/IIIa reseptörlerine kompetisyon ile ba lanmaktad rlar. Yar lanma ömürleri k sa olup reseptörlerde 10-20 saniyede ayr lmaktad rlar. Dolay s ile trombosit inhibisyonunun derecesi ilac n kandaki düzeyi ile ilgilidir. Her ikisinin k sa yar lanma sürelerinden dolay infüzyon durdurulduktan birkaç saat sonra antitrombosit aktivite kaybolur. Bu özellikleri özellikle kanama komplikasyonlar ve acil cerrahi giriflim gereken durumlarda Abciximaba göre avantajd r. Üçüncü grup inhibitörler oral ilaçlar olup bu gruptakiler iki tiptir. Bunlar reseptörlere kompetisyon ile s k ca ba lan rlar. Oral ilaçlar genel olarak inaktif olup önilaç emildikten sonra aktif bilefliklere çevrilirler. Oral ilaçlar n yar lanma ömürleri genellikle uzun olup günde bir, iki ve üç defa kullan lmaktad rlar.

330 TROMBOKARD YOLOJ : AM fiekil B-2. Trombus oluflumunda trombositlerin major fonksiyonlar ve glikoprotein- IIb/IIIa inhibitörlerinin etki mekanizmas (N Engl J Med 1997; 336: 1689-1696).

ANT TROMBOS T TEDAV 331 1- ABC X MAB Trombositlerin GP-IIb/IIIa reseptörlerine fibrinojen ve Von Willebrand faktörünün ba lanmas n direk olarak inhibe etmektedir. Bu reseptörlere yüksek affinitesinden dolay bunlara ba lan r ve böylece GP-IIb/IIIa reseptörlerinin do al ligandlar ile adesiv etkileflimini engellemektedir (Von Willebrand Faktörü, Fibrinojen). Abciximab ayr ca trombosit granüllerinden ADP, Serotonin ve di er Protrombotik mediatörlerin sal m n önlemektedir. Mac-1 up-regulasyonunu inhibe etmektedir. Mac-1 lokositlerin adesiv ve göçetme özelliklerini kesintiye u ratarak inflamasyon modelinde doku hasar - n önlemektedir. P ht n n retraksiyonu ve stabilizasyonunu inhibe etmektedir (bu flekilde, p ht y in vivo olarak endojen ve terapötik mekanizmalar ile çözülmeye hassas duruma getirmektedir). Trombositlerin-yönetti i trombin oluflumunu inhibe etmektedir. Vitronektin reseptörlerinin inhibisyonu, a v b 3 - reseptörlerine spesifik olarak hücre adezyonu hücre da l - m n, göçünü, tümörün meydana getirdi i anjiyogenezi yönetmektedir. Ayr ca Abciximab PKG (Perkutan Koroner Giriflim) s ras nda aktive edilmifl düz kas hücrelerinin apoptozisinini kolaylaflt r r (-hipotez) Biyoloji; Abciximab (7E3 Fab), monoklonal antikorlar olup, yar m insan yar mmurin flimerik Fab parçalar n ihtiva etmektedir. Klinik tromboz oluflumunu azaltan güçlü antitrombosit ilaçt r. Abciximab, trombosit glikoprotein- (GP)-IIb/IIIIa reseptörlerine düflük spesifitesine ra men yüksek affinite ile ba lanmaktad r. Bu özelli inden dolay di er intravenöz kullan lan GP-IIb/IIIa inhibitörlerinden ayr lmaktad r. Di er önemli fark ise Abciximab ile trombosit GP-IIb/IIIa inhibisyonunun uzun sürmesidir. Bolus ve infüzyondan 8 gün sonra GP- IIb/IIIa reseptörlerinin %29'da blokaj n devam etti i bulunmufltur. 15 günde ise Abciximab n dolafl mdaki trombositlere eflitlenmesi (eflit olarak da- lmas ) sonucunda GP-IIb/IIIa reseptörlerinin %15'de blokaj saptanm flt r. Trombosit inhibisyonunun uzun süre devam etmesi ve bu trombositlerin iyileflmesinin tedrici olmas klinik pratikte uzun dönemde görülen faydalar n aç klamaktad r. Antitrombosit etkisine ilave olarak trombus oluflumu ve inflamasyonu azaltan baflka biyolojik etkileri de bulunmaktad r. Abciximab av b3 ile Mac-1 reseptörlerine de ba lanmaktad r. Bu etkileri, trombosit-lokosit etkileflimini etkilemektedir. a v b 3 reseptör ile gp-

332 TROMBOKARD YOLOJ : AM IIb/IIIa reseptörleri doku faktörüne cevap olarak trombin teflekkülünü azaltmaktad rlar. Bir çal flmada AM 'li hastalarda Abciximab' n trombosit monosit birleflmesini azaltt gösterilmifltir (Tekbafl na heparin etkisiz). Abciximab trombosit d fl na ç km fl reseptörlere ba lanmaktad r, trombosit içerisindeki reseptör havuzunun inhibiyonu inkomplettir. Perkutan Koroner Giriflim PKG); FDA (Food Drug Administration), medikal tedaviye yan ts z anstabil anginal ve ilk 24 saatte PKG planlanan hastalarda, kardiyak iskemik olaylar n korunmas ndaki indikasyonunu onaylam flt r. EPI çal flmalar nda PKG s ras nda GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin kullan lmas araflrt r lm fl ve de erlendirilmifltir. Bunlardan EPIC (Evaluation of Platelet Inhibition for Prevention Ischemic Complication), EPI- LOG (Evaluation in PTCA Improve Long-term Outcome Abciximab GP- IIb/IIIa Blokage), EPISTENT (Evaluation of PlateletIIb/IIIa Inhibitoe for Stenting) çal flmalar nda PKG de plaseboya karfl abciximab de erlendirilmifltir. EPIC Oluflmufl AM, anstabil angina veya anjiyografik olarak kompleks lezyon morfolojisine kombine ileri yafl, kad n cinsiyet veya diabet = yüksekriskli, 2099 hasta PTCA'ya gönderilmifltir. Hastalar aspirin ve heparin tedavisi ile plasebo veya Abciximab bolus veya bolus + 12 saat- infüzyon olarak randomize edilmifltir. Ölüm, nonfatal M, planlanmam fl cerrahi revaskülarizasyon veya PKG tekrar, planlanmam fl stent implantasyonu, veya refrakter iskemi nedeni ile intraaortik balon pompas yerlefltirilmesi oranlar Abciximab bolus + infüzyon ile %12.8'den %8.3'e düflmüfltür (p =0.008). Toplanm fl olay oran tek bafl na bolus abciximab uygulanan grupta %11.5 olup bu plasebo'dan anlaml fark göstermemifltir. Kanama komplikasyonlar Abciximab bolus + infüzyon grubunda di er iki gruba k yasla artm flt r (N Engl J Med 1994;330:956-961). EPIC çal flmas nda 3 y ll k takipte, PKG ile bafllang çta Abciximab ile sa lanan faydan n (ölüm, M veya revaskülarizasyon) bolus + infüzyon grubunda plasebo ile mukayese edildi inde %47.2'den, %41.1'e azald saptanm flt r (p=0.009). Tek bafl na bolus uygulanan grupta ise bu oran %47.4 bulunmufltur. Toplanm fl sonlanma noktas n n tüm özek komponentleri abciximab bolus + infüzyon grubunda daha iyi bulunmufltur.

ANT TROMBOS T TEDAV 333 3 y ll k takipte ifllem s ras ndaki CK yükselmesi uzun dönemdeki mortalite ile ba lant l bulunmufltur (JA- MA; 278: 479-484). EPILOG Hem acil hemde elektif giriflim hastalar n içermifltir, heparin dozu EPIC çal flmas ndaki kanama art fl nedeni ile vücut a rl na göre azalt lm flt r. 4800 hastan n randomize edilmesi planlanm fl fakat 2792 hastada pozitif sonuçlar gerekçesi ile sonland r lm flt r (N Engl L Med 1997;336:1689-1696). 30 günde ölüm veya acil revaskülarizasyon plasebo grubunda %11.7, Abciximab + standart-doz vucut a rl na göre heparin kullan lan grupta %5.4, Abciximab + düflük-doz vucut a rl na heparin kullan lan grupta ise 5.2 bulunmufltur (p=0.001). Major kanamalar tüm gruplarda benzer oranda görülmüfltür. Minor kanamalar ise standart-doz heparin grubunda daha fazla olmufltur. EPILOG çal flmas, elektif giriflim uygulanacaklarda da Abciximab kullan lmas n n faydal oldu unu göstermifltir. EPISTENT; Yukar daki iki çal flmada Abciximab (Abcx) balon anjiyoplasti veya direksiyonel aterektomi giriflimlerinde klinik olarak faydal bulunmufltur. Stentlemedeki etkisini araflt rmak için 2399 hasta PTCA ve Abcximab, Stent + plasebo veya Stent+Abcx randomize edilmifltir (Lancet 1998; 352:87-92). Primer sonlanma noktas ; ölüm, M, veya acil revaskülarizasyon/30 günde. Stentleme ve plasebo olarak randomize edilen 809 hastada toplanm fl olay oran %10.8'den, 794 Stentleme + Abcx hastas nda %5.3'e düflmüfltür (p=0.001) ve 796 PTCA ve abcx için randomize edilen hastada ise %6.9 olmufltur (p=0.007). Abciximab' n en önemli faydas genifl M oluflmas n ve ölüm riskini azaltma olarak bulunmufltur. Major kanama insidensi ise gruplarda farkl bulunmam flt r. Stentleme + plasebo %2.2, Stentleme + Abcx %1.5, PTCA+ Abcx %1.4). 1 y ll k takipte, Abciximab n ölüm ve M faydas devam etmifltir. Abcx+ Stentleme ile %2.4, Stentleme + plasebo %2.1 PTCA + Abcx, stentleme + Abcx grubunda %1.0 (p=0.037). EPIC çal flmas na göre; Abciximab ölüm, M, ve acil revaskülarizasyon riskini; acil veya elektif indikasyonlarla PKG uygulanan hastalarda azaltm flt r. Bu etki ise enaz 1 y l devam etmifl olup stentlemeyi tamamlay c bulunmufltur (Circulation 1999; 99: 1951-1958). Akut Koroner Sendromlar; Perkutan Koroner Giriflim (PKG): Abciximab n akut koroner sendromlarda PKG s ras nda uygulanmas

334 TROMBOKARD YOLOJ : AM büyük fayda sa ld gösterilmifltir. EPIC çal flmas nda anstabil anginada 30 günde ölüm, M veya acil revaskülarizasyon plaseboya göre abciximab ile %62 azalm flt r (%12.8, %4.8, p=0.12) EPIC çal flmas na spesifik olarak anstabil angina ve geliflmifl M hastalar al nm flt r. 3 y lda ölüm oran %12.7'den %5.1'e düflmüfltür (p=0.01). EPI çal flmalar n n (EPIC, EPILOG, EPISTENT) toplanmfl analizinde, akut koroner sendrom hastalar n n Abciximab tedavisinden daha fazla fayda gördü ü saptanm flt r (Circulation 1999; 100:- -187). CAPTURE (The c7e Fab Antiplatelet in Unstable Refractory Angina) çal flmas nda heparin ve nitrogliserin tedavisine refrakter 1265 anstabil anginal ya koroner lezyonu uygun ise anjiyoplasti uygulanm flt r, tan sal anjiyografiden sonra hastalar; anjiyoplasti öncesi plasebo veya Abciximab 18-24 saat - infüzyon tedavisi için randomize edilmifltir (Lancet 1997; 349: 1429-1435). Tedavi anjiyoplastiden 1 saat sonra devam etmifltir. Ölüm, M, veya acil PKG/30 günde, Abciximab ile %15.9'dan %11.3'e düflmüfltür (p=0.029). CAPTURE'de abciximab ile meydana gelen fayda hem anjiyoplasti öncesi ve hemde sonras görülmüfltür. Abciximab ayr ca devaml ST monitorizasyonu ile tekrarlayan iskemiyi de azaltt görülmüfltür. Anjiyografik olarak ise intrakoroner trombus rezolusyonunu art rd bulunmufltur. Retrospektif incelemede troponin düzeyi yüksek hastalarda Abciximab daha fazla faydal olmufltur (N Engl J Med 1999; 340:1623-1629). GUSTO-IV Bu çal flmada Abciximab' n, ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar n medikal tedavisindeki rolü de erlendirilmifltir. En az 5 dakika devam eden gö üs a r s ile ST depresyonu ve troponin yüksekli i bulunan 7800 hasta plasebo, Abciximab- 24 saat infüzyon veya -48 saat-infüzyon olarak randomize edilmifltir (Lancet 2001;357:1915-1924). PKG infüzyon s ras nda sadece %1.6 hastaya yap lm flt r. 30 günde sonlanma noktas ölüm veya M Abciximab grubunda plasebodan farkl bulunmam flt r. (%8.0, plasebo ile, %8.2 24 saat- Abciximab ile, %9.148 saat- Abciximab ile). Troponin pozitifli i ile tarif edilen yüksek-risk alt grubunda da Abciximab faydal bulunamam flt r. Bu negatif sonucun muhtemel sebebi i. özellikle 48 saatlik infüzyonun düflük dozda olmas, yeterli düzeyde glikoprotein reseptör inhibisyonu yapamamas + internal GP-IIb/IIIa reseptör havuzunun agonist etki ile aktive edilmesi.

ANT TROMBOS T TEDAV 335 ii. Abciximab düzeyinin düflmesi ile protrombotik durumun meydana gelmesi(oral GP-IIb/IIIa inhibitörlerinde görüldü ü gibi). Bu çal flmada trombosit monitorizasyonu ile trombositlerin en az %80'i inhibe edilenlerde sonuçlar daha iyi bulunmufltur. iii. Çal flman n bütününde erken revaskülarizasyon ihtiyac çok düflük oranda olmufltur. Bunun sebebi troponin ile yap lan risk derecelendirmesi sonucunda baz düflük riskli hastalar n da çal flmaya kat lm fl olmas olas d r (Circulation 2001; 103:201-206./ JAMA 2000; 284:1549-1558). Akut ST- Elevasyonlu Miyokard nfarktüsünde (STE-AM ): Glikoprotein-IIb/IIIa inhibitörü Abciximab n STE-AM 'de 4 önemli rolü bulunmaktad r; 1. Anjiyoplasti veya stentleme s ras nda kullan lmas bunlar n s onuçlar n olumlu olarak art rm flt r, 2. Tek bafl na uyguland nda lizis meydana getirebilmesi, (3) Tamdoz fibrinolitikten sonra, veya buna alternatif olarak 4. Azalt lm fl-doz fibrinolitik ile birlikte uygulanabilir. A. STE-AM 'de PKG s ras nda Abciximab Kullan m ; RAPPORT; lk randomize çal flmad r ve primer PTCA s ras nda Abciximab uygulanmas ölüm, M veya acil revaskülarizasyon riskini 7gün, 30 gün ve 6 ayda azaltm flt r (Circulation 1998; 98: 734-741). Ayr ca Abciximab reperfüzyonu da h zland rm flt r (Kreatin Kinaz-CK tepe seviyesine Abciximab ile 10.5 satte, plasebo ile 13.5 saatte ulaflm flt r, p=0.015). B. Stentler, PTCAya göre hedef damara revaskülarizasyon oran n azaltm flt r, ancak AM 'de mortaliteyi azaltmam fllard r, paradoks olarak stentleme koroner kan ak m n engelleyerek mortaliteyi art rma e ilimi göstermifltir. ADM RAL çal flmas primer PTCA s ras nda Abciximab kullan lm flt r ve 30 günde ölüm, M veya acil revaskülarizasyon riskleri %50 Abciximab ile azalm flt r. STOP-AM (Stent versus Thrombolysis for Ocluded Coronary Arteries in Patients with Acute Myocardial nfarction) çal flmas nda 140 hasta stent + Abciximab veya h zland r lm fl t-pa olarak randomize edilmifltir. Primer sonlanma noktas ; seri olarak yap - lan sintigrafik incelemede ölçülen kurtar lan miyokard miktar. Sonuçta stentleme + abciximab ile daha fazla risk alt nda miyokard korunmufltur. Sekonder sonlanma

336 TROMBOKARD YOLOJ : AM noktas : ölüm, rem veya inme stent-abcx grubunda %8.5, Alteplaz grubunda ise %23.2 bulunmufltur (p =0.02). Neuman ve ark (cxirculation 1998; 98: 2695-2701). Çal flmalar nda stentleme yapt klar AM hastalar nda abciximab n etkisini incelemifllerdir. Stentleme ile yaklafl k olarak hastalar n tamam nda epikardiyal arterde TI- MI-3 ak m sa lanm flt r. Dopler teli ile ölçülen koroner ak m h z stent yerlefltirilen hastalarda daha düzelmifl bulunmufltur. PKG zaman Abciximab veya standart tedavi için randomize edilen hasta grubunda Abciximab ile infarkt bölgesi duvar hareketleri Abciximab ile daha fazla düzelmifltir (EF %62 ve %56, p =0.003). Sonuçta Abciximab n mikrodamarlar n ak m ve fonksiyonlar n düzeltti ine ve bu mekanizmalar ile sol ventrikül fonksiyonlar n n korundu una karar verilmifltir. CAD LLAC çal flmas nda (N Engl J Med 2002; 346: 597-566) 2082 AM hasta 4 gruba randomize edilmifltir; Tek bafl na PTCA, PTCA+Abciximab, tek bafl na stentleme, stentleme + Abciximab primer sonlanma noktas ; ölüm, rem, inme, iskemi nedeni ile hedef damara revaskülarizasyon/6 ayda, PTCA grubunda %18.4, PTCA + Abcx grubunda %14.2, stent grubunda %10.4, Stent + Abcx grubunda %9.5, 30 günde iskemi nedeni ile hedef damara revaskülarizasyon Abciximab ile %4.2'den %2.4'e düflmüfltür (p=0.02). B. STE-M 'de tek bafl na Abciximab: GRAPE (Glikoprotein Receptor Antagonist Patency Evaluation): Bu pilot çal flmada primer PTCA bekleyen hastalar n acil ünitede Abciximab verilenlerin %20'de 45 dakikada TI- MI-3 ak m saptanm flt r. TIMI-14 de tek bafl na abciximab ile 90 dakikada %32 oran nda TIMI-3 ak m görülmüfltür (JACC 1999; 33:1528-1532). SPEED'de ise 60-90 dakikada bu oran %27 görülmüfltür. Sonuç olarak tek bafl na Abciximab uygulanas Streptokinaz nkine eflit TIMI-3 ak m sa lam flt r. Fibrinolizi tamamlay c olabilir (Circulation 2000; 101: 2788-2794). C. STE-M 'de Fibrinoliz ile Birlikte Abciximab: Fibrinolitik tedavi oldukça etkili olmas n n yan nda trombin teflekkülünü art rarak protrombotik durum u fliddetlendirmektedir. Bu etki heparin kullan m na ra men oluflmakta ve trombosit aktivasyonuna neden olmaktad r (aktif trombositler + trombin fi hiperaktivasyon). Dolay s ile Fibrinolitik tedavi ile GP-IIb/IIIa inhibisyonu kombinasyonu trombosit

ANT TROMBOS T TEDAV 337 aktivasyonunu suprese ve reperfüzyonun h z ve kalitesini art rarak ideal farmakolojik tedavi olabilir. Bu görüflü destekleyen bulgular, p-selektin ekspresyonu ile de erlendirilen trombosit aktivasyonu çal flmalar ndan elde edilmifltir p-selektin ekspresyonu Alteplaz ve Reteplaz taraf ndan da uyar lmaktad r. Fibrinolitik tedavi ile birlikte Abciximab kullan lmas fibrinolitiklerin art rd trombosit aktivasyonuna ra men ADP ile meydana gelen trombosit agregasyonunu azaltm flt r. TAM -8 pilot çal flmas nda tamdoz Alteplaz dan sonra Abciximab uygulanmas test edilmifltir. 5 günde Abciximab ile daha fazla TIMI-3 ak m saptanm flt r (JACC 1993; 22:381-389). Bu çal flmadaki kanama riski ise k - s tl kalm flt r. Azalt lm fl-doz fibrinolitik ile kombine edilen Abciximab 3 faz-ii çal flmada araflt r lm flt r; TIMI-14'de, azalt lm fl -doz Alteplaz + Abciximab kombinasyonu ile doku düzeyinde perfüzyonun artt görülmüfltür (EKG'de ST rezolusyonu ile de erlendirilen). Çal flman n r-pa faz nda; azalt lm fl-doz r-pa +Abcx ile 90 dakikada komplet (>%70) ST rezolusyonu %56 hastada olmufltur. Tekbafl na Reteplaz ile ise % 48 bulunmufltur (CirculAtion 200; 101: 239-243). SPEED düflük-doz çift-bolus r-pa + abcx ve 60U/kg heparin 60 dakikada TIMI-3 ak m %61 hastada saptanm flt r. Yukar da örnek verilen iki çal flma sonuçlar na göre, yar m-doz Reteplaz veya Alteplaz+tam-doz Abcximab kombinasyonu ile tek bafl na tam-doz fibrinolize göre daha iyi aç kl k elde edilmifltir. Ayr ca bu stratejinin güvenilirli i (kanama riski ve etkinli i de (aç kl k ve mortalite riski) daha iyi bulunmufltur. GUSTO-V'de, Abcx + düflük-doz (bolus+bolus) r-pa veya tam-doz r-pa için 16.600 hasta randomize edilmifltir Lancet 2001; 357: 1905-1914). Çal flmada Abcx ile kombine edilen Reteplaz tam doz Reteplazdan daha üstün bulunmam flt r. 30 günde mutlak mortalite azalmas %0.3 olmufltur. M nin sekonder komplikasyonlar ve reinfarkta faydas nonserebral kanama komplikasyonu ile dengelenmifltir. ENTIRE (TIMI-23) çal flmas nda, abciximab Tenekteplaz ile kombine edilmifl ve birlikte Enoxaparin veya fraksiyone olmayan Heparin kullan lmas 60 dakikada hangi tedavinin en yüksek TIMI-3 ak m sa l yaca araflt r lm flt r (Circulation 2002; 105: 1642-16749). Burada 4 tedavi grubu oluflturulmufltur: yar m-doz TNK + Abcxfraksiyone olmayan heparin, yar mdoz TNK+Abcx-Enoxaparin, tam-doz

338 TROMBOKARD YOLOJ : AM TNK+ fraksiyone olmayan heparin, tam-doz TNK+Enoxaparin. Çal flmada TIMI-3 ak m 2 heparin grubunda de benzer oranlarda bulunmufltur, 30 gündeki iskemik olaylar enoxaparin ile heparine daha az olmufltur. Major kanamalar da iki Heparin grubunda benzerdi. ASENT-3'te tam-doz TNK+tam doz fraksiyone olm yan heparin veya tam-doz TNK+ düflük-doz fraksiyone olmayan heparin-abcx ve tam-doz TNK + enoxaparin ile karfl laflt r lm flt r (L ancet 2001; 358: 605-6011). Çal flma sonucunda tenekteplaz + enoxaparin veya Abcx M nin iskemik komplikasyonlar n azaltm flt r. ENTIRE ve ASSENT-3 çal flmalar sonuçlar AM tedavisinde Abciximab ve enoxaparinin rollerinin pozitif oldu unu desteklemifltir. D. Kolaylaflt r lm fl-perkutan Giriflim (Ko -PKG): GUSTO-III'de yetersiz tromboliz sonras abciximab ile kurtar c -PKG uygulanm fl hastalarda 30 günde mortalite Abciximab verilenlerde verilmiyenlere göre azalma e ilimi göstermifltir. Ancak abciximab alanlarda ciddi kanama insidensi daha yüksek olmufltur (%3.6, %1.0, p=0.08) ancak bunlarda intrakraniyal kanama görülmemifltir (Am j Cardiol 1999; 84: 779-784). SPEED çal flmas nda düflük-doz r- PA + Abciximab n 60-90 dakikas nda PKG'ye giden hastalar n analizinde 30 günde ölüm, M, acil revaskülarizasyon %5.7 olmufltur. Baflka çal flmalarda da düflük-doz fibrinolitik + abciximab'tan sonra PKG'nin kolaylaflt bildirilmifltir. Burada dikkat çekilmesi gereken önemli nokta yüksek kanama riski. FINESSE çal flmas nda primer PTCA + Abcx-Stentleme ile fibrinolitik tedavi ve abciximab sonras Ko-PKG karfl laflt r lm flt r. Toplam 2700 hasta STEM 'nin ilk 6 saati içerisinde, (i-) Primer PTCA+Abcx veya (ii-) Yar m doz Reteplaz+Abcx verilmesini takiben PKG olarak randomize edilmifltir. Pratik Uygulamada Abciximab: ndikasyonlar ; i. PKG ne ilave olarak iskemik komplikasyonlar önlemek amac ile ii. Anstabil anginada 24 saat içerisinde PKG planlanan hastalar. Kontrindikasyonlar ; i. 6 hafta içerisinde gastrointestinal ve genitoüriner kanama geçirmifl olma. ii. 2 y l içerisinde serebro-vasküler olay geçirmifl olmak (hikayesi) veya serebro-vasküler olay + önemli rezidüel norolojik sekel.

ANT TROMBOS T TEDAV 339 iii. Kanama diyatezi.(iv-) 7 gün içerisinde oral antikoagulan kullan m protrombin zaman < 1.2 kat ise hariç), trombositopeni (<100.000 hücre/ml). v. 6 hafta içerisinde major cerrahi veya travma. vi. ntrakraniyal tumör, arterio-venöz malfarmasyon veya anevrizma. vii. Ciddi kontrolsuz hipertansiyon. viii.belgelenmifl vaskülit hikayesi. (ix-) PKG öncesi dextran kullan lmas. (x-) Murin ürünlerine karfl hipersensivite. Hamile kad nlarda indikasyon kesin ise verilmelidir. Çocuk emzirenlerde infüzyon durdurulmal d r. Tavsiye edilen eriflkinde 0.25 mg/kg-bolus, PKG den 10-60 dakika önce uygulanmal d r. nfüzyon 0.125 mg/kg/dakikada (maksimum 10 mg/kg)/12 saat. Anstabil anginay stabilize etmek için bolus tan sonra infüzyon muhtemel PKG ye kadar giriflimden 34 saat öncesinde bafllanmal d r. Giriflimden sonra 12 saat daha infüzyon sürdürülebilir. 2. EBT F BAT D Akut koroner sendromlar n patogenezinde trombosit aktivasyonadezyon-agregasyonu en önemli rolu oynamaktad r. Trombositlerin depolanmas ve sonra trombus teflekkülü anstabil angina ve miyokard infarktüsüne neden olur ve PKG sonras ani damar t kanmas ndan sorumludur. Dolay s ile trombositler akut koroner sendromlarda ve PKG sonras oluflan iskemik kolplikasyonlarda primer hedef olmufllard r. Membran glikoproteinlerinin yönetti i trombosit agregasyonunda glikoprotein-iib/iiia (a b b 3 ) reseptörleri trombosit agregasyonundaki son evrede önemlidirler. Trombosit agregasyonunda bunlar adesiv makromolekülleri ba larlar ve sonra çapraz ba lar olufltururlar ve trombosit agregasyonu sonlan r. S kl k heptapeptid eptifibatid kompetisyon ile GP- IIb/IIIa reseptörlerine ba lan r ve trombosit agregasyonunu inhibe eder. Trombosit glikoproteinleri 5 gen ailesinden birisi olarak tarif edilmekte ve s n fland r lmaktad r, en yo un olan integrinlerdir. Birçok hücre tipinde bulunan (örne in lokositler ve trombositler) hücre adezyon moleküllerinin heterodimerik ailesi glikoprotein-iib/iiia reseptörleri, ekspresyonlar trombositlere s n rl kalm fl tek ntegrindir. GP-IIb/IIIa kalsiyum ba ml bir heterodimerdir. ki transmembran proteinini ihtiva etmektedir; a-alt ünitesi a r ve hafif zincir ihtiva eder ve b- alt ünitesi. Tipik trombositin yüze-

340 TROMBOKARD YOLOJ : AM yi 50.000-80.000 GP-IIb/IIIa reseptörü ihtiva etmektedir. Adesiv proteinlerin 2b/3a ba lanmas iki peptid s ras ile olmaktad r; RGD (Arg-Gly-asp) ve QAGDV (Lys-Gln-Ala-Gly-ASP-Val). RGD s ras fibrinojen, fibronektin, Von Willebrand faktörü, vitronektin, trombospondin, kollajen tip-i de de bulunmaktad r. QAGDV peptid ba lanma s ras - fibrinojenin zincirinde bulunmaktad r. Bu adesiv moleküllerden fibrinojen, tromboziste en önemli ligandt r. Özellikle kanda yüksek konsantrasyonda ve divalent halde bulundu unda önemi daha da artmaktad r. Ayn anda ayr trombositlerin gp-iib/iiia reseptörlerine ba lanarak trombosit agregasyonuna neden olmaktad r. EBT F BAT D: Do al olarak, proteinlerden GP- inhibitörlerinin elde edilme çal flmalar nda fibrinojendeki RGD s ras y lan zehiri proteinlerinde de saptanm flt r ve in vivo ve in vitro olarak GP-IIb/IIIa reseptörlerine reversibl olarak ba lan p trombosit agregasyonunu inhibe etti i görülmüfltür. Bu peptidler "disintegrinler" olarak tan mlanm flt r. Bunlar multipl RGDba ml integrinlerin adesiv etkileflimini reversibl bloke etmektedir ve de- iflik ligandlar n ba lanmas n inhibe etmektedirler. Araflt rmac lar 62 y lan zehirini inceledikten sonra Sistrurus M. Barbouri den izole edilen ve "Barbourin" olarak isimlendirilen zehirin selektif olarak fibrinojenin GP-IIb/IIIa reseptörlerine ba lanmas n inhibe eetti ini bulmufllard r, *(-di er RGD-ba ml reseptörlere ba lanmas n inhibe etmeden). "Barbourin"in artm fl spesifitesi; lizin (K), Arginin için tek aminoasid yap s ndaki farkl l ktan kaynaklanm flt r. Ebtifibatid, "barbourin"deki KGD s ras esas al narak yarat lm flt r, halka fleklinde yap s proteolize karfl rezistans sa lamaktad r. KGD- siklik peptid GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin güçlü faydalar n n özellikleri: GP-IIb/IIIa reseptörlerine yüksek afinite ve spesifite ile ba lanabilmeleri, vwf ve fibrinojen ligandlar - n n ba lanmas n bloke etmek *(di er ntegrinlerin ba lanma özelliklerini etkilemeden), nonimmunojenik, etkisi güçlü ve h zla reversibl. ntravenöz uyguland ktan sonra ex vivo ortamda trombosit agregasyonunu konsantrasyona ba l olarak inhibe etmifltir. Trombosit agregasyonu inhibisyonu eptifibatide infüzyonu durdurduktan sonra plazma bölümlerindeki ilac n klirensine ba l olarak geriye dönmektedir. Preklinik çal flmalarda babunlar ve köpeklerde, ex vivo ATP nin yönetti i

ANT TROMBOS T TEDAV 341 trombosit agregasyonu, eptifibatid infüzyonundan bafllad ktan k sa süre sonra al nm fl ve sitrat ile antikoagüle edilmifl kanda, kanama zaman n n babunlarda belirgin uzam fl, buna karfl - l k ise köpeklerde uzamad görülmüfltür. Üç eski insanda yap lan farmakodinamik çal flmada ise; sitrat ile antikoagüle edilmifl kanda kanama zaman uzam flt r. Ancak tedavi kesildikten bir saat içerinde bazal de erlere döndü ü saptanm flt r. Eptifibatidin farmakokineti i lineer ve dozla orant l d r. Bolus dozu: 90-250 µg/kg, infüzyon h z ise 0.2-1.5 µg/kg/dakika-1. yar lanma ömrü 50-60 dakika bolusu takiben infüzyon sonucunda plazma konsantrasyonu erken tepe noktas - na yükselmekte ve takiben biraz düflmektedir. 4-6 saatte sabit duruma ulaflmaktad r. A. Akut Koroner Sendromlardaki çal flmalarda Eptifibatid Kullan m ; IMPACT Birinci plasebo, kontrollu karfl laflt r lmal güvenilirlik ve etkinlik çal flmas d r. 17 merkezde son angina epizodundan >24 saat sonra karas z anginal hastalar eptifibatide veya plasebo için randomize edilmifllerdir (plasebo n=51). Ebtifibatid 2 farkl dozda kullan lm flt r; 90 mc/kg- Bolus +0.5 µg/kg/dakika-1 (n=50), 90 µg/kg-bolus + 1µg/kg/dakika-1 infüzyon (n=56) infüzyon 24 saat sürdürülmüfltür. Plasebo alan hastalara aspirin verilmifltir. Heparin tüm hastalara kullan lm flt r (Lancet 1988; 2:349-360). Yüksek doz eptifibatid alan hastalarda iskemik epizodlar daha az ve daha k sa olmufltur (holter monitorizasyon ölçülen, p<0.005) Faz-II doz bulma çal flmas nda (IMPACT-USA) eptifibatid in hastalarda farmakokineti i ve farmakodinami i araflt r lm flt r (Circulation 1996; 94: 2083-89). Befl merkezde 61 hastaya üç tedavi modelinden birisi uygulanm flt r. Trombositler bolus doz 35 ve 150 µg/kg ile bazal de erlerin %70-80 ine kadar suprese edilebilmifltir ve bu supresyon 1.00 ve 1.25 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile de devam etmifltir. Bu dozlar trombosit agregasyonunu %70-80 azaltm flt r ancak anstabil anginada bu dozlar normal hastalar nkinden daha fazla olmal d r çünkü anstabil anginada trombosit fonksiyonlar nda hiperaktivasyon bulunmaktad r. PURSUIT Anstabil angina/st segment elevasyonsuz Mi de yap lan en büyük çal flmad r (n=1.948). PURSUIT çal flmas nda (the Platelet Glycoprotein

342 TROMBOKARD YOLOJ : AM IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy) çal flmaya al nma kriterleri; (i-) Son 24 saat içerisinde 10 dakikadan fazla süren ve iskemi flüphesi olan gö üs a r s, (ii-) Spesifik EKG bulgular n n bulunmas gereklili i (ST-segmentinde 0.6-1 mm elevasyon, >0.5 mm depresyon >1 mm T inversiyonu) veya (iii-) Pozitif CK -MB1 de eri. Tüm hastalara randomizasyon ile eptifibatid 180 µg/kg bolus + 1.3 veya 2.0 µg/kg/dakika-1 infüzyon /72 saat devam etmifltir. 1487 hasta randomizasyon ile 1.3 µg/kg/dakika-1 infüzyon grubuna al nm flt r. Bu grup monitorizasyon merkezi taraf ndan erken sonland r lm flt r, 2.0 µg/kg/dakika-1 dozu güvenilirlik yönünden tavsiye edilmifltir fakat ihtiyaç duyulmam flt r. Aspirin ve vucut a rl na göre heparin tüm hastalara verilmifltir (N E ngl J Med 1998; 339:436-443). Toplanm fl Primer sonlanma noktas ; mortalite, nonfatal M (veya rem )/30 günde. Sekonder sonlanma noktas 30 günde, 96 saat ve 7 gündeki toplanm fl ölüm ve rem. Hastalar n %60 na anjiyografi yap lm flt r ve bunlar n %24 üne PKG uygulanm flt r (bunlar n %12.7 sine yaklafl k yar s na randomizasyonun 72 saati içerisinde). Eptifibatid hastalar nda 96 saatte ölüm veya nonfatal M riski %16.5 relatif azalm flt r (%7.6 ve %9.1, p=0.011), 7 günde ise %12.9 azalm flt r (%10.1 ve %11.6, =0.016). Geriye kalan ve eptifibatid alan hastalarda 30 günde %9.6 rölatif, %1.5 azalm flt r (Mutlak ölüm ve nonfatal M primer sonlanma noktas ; %14.2, %15.7, p=0.042). Bu azalma 6 aya kadar devam etmifltir (=rölatif risk azalmas %8, %17.8 ve %19, p=0.03). Ebtifibatidin faydas tüm alt gruplarda görülmüfltür. Toplanm fl olaylarda azalma giriflim öncesinde de belirgin bulunmufltur (%n bulunmufltur (%%) 5.5 ve %1.8, p= 0.001). Eptibifatid hastay stabilize etti inden giriflimin riski de azalm flt r. 72 saat içerisinde perkutan giriflim uygulanmayan 8211 hastada toplanm fl olay; (%5.4 ve plasebo ile %6.5/72 saatte, p =0.038), 30 günde ise %14.6 ve %15.6, p=0.226) olmufltur. Erken cerrahi revaskülarizasyona giden eptifibatid tedavisinden özellikle fayda görmüfllerdir. Ölüm ve nonfatal M ; 72 saatte 30 günde %15 mutlak azalm flt r (s ras ile 72 saatte %16.3 ve %30.8, p0.001, 30 günde %18.4 ve %33.5, p=0.001). Major kanamalar plasebo ile %9.3 ve eptifibatide ile ise 10.8 s kl kta görülmüfltür. Major kanamalar n büyük bölümü ACBG operasyona gidenlerde görül-

ANT TROMBOS T TEDAV 343 müfltür. ACBG operasyonuna gidenlerde major kanama s kl eptifibatide grubunda %2.6 plasebo grubunda ise %1.1 bulunmufltur. PKG hastalar nda ise özellikle femoral girifl yerinde olmufltur. PURSUIT gruplar nda trombositopeni (<100.000/mm 3) benzer bulunmufltur. Eptifibatid grubunda %6.9, plasebo grubunda %7.0 mediyan oluflma zaman ise 4 gün bulunmufltur. nme insidensi ise farkl bulunmam flt r (%0.7 ve %0.8, p=0.41). nmelerin büyük bölümü nonhemorajiktir (%0.6 ve %0.7) eptifibatid faydas, erken uygulan lan hastalarda daha fazla görülmüfltür. Semptomlar n ilk 6 saati içerisinde verilenlerde mutlak fayda %1.5 olmufltur ve 30 günde ölüm ve M azalmas mutlak %2.8 bulunmufltur. 6-12 saat ve 12-24 saat içerisinde eptifibatid verilenlerde mutlak risk azalmas %2.3 ve %1.7 görülmüfltür (Tablo B-1). Tedavi grubunda >24 saatte verilen eptifibatide in faydas plaseboya göre gösterilememifltir. Çok de iflkenli analizde daha fazla hasta olanlar n daha erken randomize edildikleri dikkat çekmifltir. Bu sonuçlara göre akut koroner sendrom hastalar na GP- IIb/IIIa inhibitörkeri mümkün oldu- u kadar erken bafllanmal d r. PURSUIT çal flmas nda önce Devlet Hastanelerine müracaat eden ST elevasyonsuz akut koroner sendrom hastalar n n tan sal koroner anjiyografi veya PKG için tersiyer merkezlere transfer edilmeleri de erlendirilmifltir. Eptifibatid uygulananlardan transfer ihtiyac anlaml olarak daha az olmufltur (%16 ve %20, p=0.014). Ayr ca transfer olan hastalarda 30 gündeölüm veya Mi eptifibatid ile plaseboya göre azalm flt r (%17.9 ve %23.4). Bu bulgular eptifibatid tedavisininin mümkün oldu u kadar erken bafllamas n n önemini iflaret etmifltir. B. ST Segment Elevasyonlu AM de Ebtifibatid: Trombosit adezyon ve agregasyon trombolitik ve antitrombotik tedavilerin yetersizlik ve baflar s nda çok önemli rol oynamaktad r. Aspirin ise AM de faydas gösterilmifl olmas na ra men zay f bir antitrombosit ilaçt r. Yukar da bahsedilen problemi aflabilmek için daha güçlü inhibitöre ihtiyaç duyulmufltur. IMPACT-AM AM hastalar nda t-pa heparin ve aspirin ile birlikte uygulanan eptifibatid in fayda ve güvenilirli i bu çal flman n bir bölümünde araflt r lm flt r. Toplam 180 h zland r lm fl -t- PA ya ilave olarak ebtifibatide veya plasebo olarak randomize edilmifllerdir. Çal flman n I.-faz nda gittikçe yükselen

344 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tablo B-1. PURSUIT çal flmas n n eptifibatide ve plasebo gruplar nda toplanm fl primer sonlanma noktas sonuçlar (N Engl J Med 1998; 339: 436-443). OLAY% Zaman ve Olay Eptifibatide Plasebo n=4722 n=14,739 p de eri Ölüm 0.9 1.2 0.11 96 saat M 7.1 8.3 0.03 Ölüm veya Nonfatal M 7.6 9.1 0.01 Ölüm 1.5 2.0 0.05 7 Gün M 9.3 10.4 0.08 Ölüm veya nonfatal M 10.1 11.6 0.02 Ölüm 3.5 3.7 0.53 30 Günde M 12.6 13.5 0.14 Ölüm veya Nonfatal M 14.2 15.7 0.04 dozda eptifibatid (bolus; 35,72, 108, 135,180 µg/kg, + infüzyon; 0.2, 0.4, 0.6,0.75 µg/kg/dakika-1) t-pa ya ilave edilmifltir (Circulation 1995;92:- 488-489). Tüm hastalara 90 dakikada anjiyogram yap lm flt r. 30 hastada isesitratta ADP ile meydana getirilen agregasyon çal flmas yap lm flt r. Tüm test dozlar nda antitrombosit etkinin aç kl k oran n n plaseboya göre art bulunmufltur. Yüksek dozda ise 6 ve 24 saat daha fazla trombosit inhibisyonu sa lad görülmüfltür. Bunun Nedeni; akut koroner sendromlarda hiperaktive olduklar ndan bu hastalarda trombositlerin tam olarak inhibe edilebilmeleri için daha yüksek doz eptifibatid ihtiyaç olmufltur. En yüksek doz; (180 µg/kg-bolus+ 0.75 µg/kg/dakika-1 infüzyon) 51 hastada çal fl lm flt r. Bunlar n klinik sonuçlar plasebo grubu hastalar ile karfl laflt r lm flt r.. 90 dakikada tüm hastalara anjiyografi 87 hastaya devaml ST-segment monitorizasyonu yap lm flt r. Eptifibatid hastalar nda 90 dakikada TI (MI-3 ak m daha yüksek bulunmufltur (%66 ve %39, p=0.006) ve reperfüzyon zaman n da devaml ST- monitorizasyonu ile daha erken ve h zl bulunmufltur (65 ve 115 dakika, p=0.05). Tekrarlayan iskemide eptifibatid ile daha az görülmüfltür (%31 ve %50). Integrilin ve Streptokinaz Çal flmas Eptifibatid; (180 µg/kg-bolus + 0.75,

ANT TROMBOS T TEDAV 345 1.33,2.0 µg/kg/dakika-1 infüzyon) ve birlikte 1.5 milyon U Streptokinaz 181 AM li hastada kullan lm flt r. 90 dakikada TIMI-3 ak m Integrilin ile (180/0.75) streptokinaz+plasebo ya göre hafif artm flt r (%53 ve %58). Major kanamalar n artmas nedeni çok yüksek doz grubu durdurulmufltur (Eur Heart J 2000; 21: 1530-1536). PARADIGM (the Platelet Aggregation Receptor Antagonist for Reperfusion Gain in Myocardial nfarction) Streptokinaz veya t-pa ile kombine edilmifltir ve lamifiban özellikle streptokinaz ile trombolizi art rm flt r (J Thromb Thrombl 1995; 2:165-169). 3. T ROF BAN Küçük moleküllü GP-IIb/IIIa antagonisti, etkisinin çabuk bafllamas ve çabuk kaybolmas ve immunojenite riski çok az polmas en önemli özelli- idir. Tirofiban, nonpeptid tirozin derivesi olup (trombosit yüzeyindeki GP- IIb/IIIa reseptörlerinin argininin-glisin-aspartat s ras taklit edilmifltir), gp-iib/iiia reseptörlerine yüksek derecede selektivitesi oldu u saptanm flt r. Köpekgillerdeki koroner trombus modelinde tirofiban doza ba ml trombosit inhibisyonu meydana getirdi i gösterilmifltir 3 µg/kg/dakika-1, dozunda 6 saat infüzyon ile trombositlerin %80 nini inhibe etmifltir ve 10 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile ise trombositlerin >%95 i inhibe edilmifltir. nfüzyon durdurulduktan 30 dakika sonra trombosit agregasyonu normalin %70 ne dönmüfltür. Yar lanma ömrü 2 saattir 30 dakika olup insanda idrar ile at lmaktad r (fareler ve köpeklerde ise barsaktan ve safra ile). Bolus verildikten sonra kan böbrek ve safra sisteminde konsantre olmaktad r. Yaklafl k %75 i kanda plazma proteinlerine ba lanmaktad r ve plasentaya geçmektedir. Klirensi böbrek yetersizli inde azalm flt r, dolay s ile üremiklerde yükleme ve idame dozu %50 azalt lmal d r. Üremi ligandlar n gp-iib/iiia reseptörlerine ba lanmalar n tirofiban n volum da l m n de ifltirmifltir. PRISM çal flmas nda tirofiban n kan düzeyi birlikte aspirin veya heparin kullan lmas nda anlaml olarak de iflmemifltir. b-blokerler, kalsiyum antagonistleri, vazodilatörler, ACE-inhibitörleri, diüretikler, digoksin tirofiban n plazma klirensini anlaml olarak etkilememifltir. Birlikte kullan lan tedavilere ba l olmaks z n trombositlerin %85-90 n n inhibe etmektedir. 5 µm ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunun ise >%95 ni inhibe etmektedir (0.4 veya 0.6µg/kg/dakika-1 yükleme dozunda tirofiban ile). Bu düzeyde inhibis-

346 TROMBOKARD YOLOJ : AM yon 0.1 veya 0.5 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile devaml l k kazanmaktad r. Tirofiban n, ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunun >%85 ni inhibe eden plazma konsantrasyonu yaklafl k 40 ng/ml. Bunu sa l yan doz; (0.6 mµg/kg-bolus+ 0.15 nµg/kg/dakika-1-infüzyon). Tedavi durdurulduktan 6 saat sonra, Tirofiban n plazma konsantrasyonu <3 ng/ml düzeyine inmektedir. Heparin ile kombe edilmesi, Tirofiban n plazma konsantrasyonunu etkilemez ancak kanama zaman n uzat r (2.5-4 kat). Akut koroner sendrom hastalar nda, tirofiban 0.15 µg/kg/dakika-1/4 saat infüzyon, kanama zaman n 2.5 ±1.1 kat art rm flt r, 4 µm ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunu ise %97 ±5 inhibe etmifltir. Bunun plazma yar lanma ömrü 1.6 saattir. nfüzyon durdurulduktan 4 saat sonra kanama zaman normal de erlere trombosit agregasyonu ise tedavi öncesi düzeyinin %80 ine gelmektedir. Birlikte aspirin kullan lmas kanama zaman n 4 kat uzatabilir. Anjiyoplastiye giden aspirin ve heparin alan hastalarda, tirofiban bolus 10 µg/kg ile 5 dakikada (5µM) ADP agregasyonunun >%93 kadar n inhibe edebilmifltir. Ancak bu ilk dozun arkas ndan yüksek doz (100U/kg) heparin verilmesi ile kanama zaman tek bafl na heparinkinden daha fazla uzam flt r. 10 µc/kg-bolus+0.1 veya 0.15 µg /kg/dakika-1/infüzyon/16-24 saat. Bu protokol bafllad ktan 2 saat sonra kanama zaman >30 dakika bulunmufltur ve ADP ile trombosit agregasyonunu %87-95 inhibe etmifltir. nfüzyon durdurulduktan 4 saat sonra trombosit agregasyonu normalin %50 si düzeyine inmifltir. Tirofiban+ enoxaparin ile tirofiban + heparin akut koroner sendromlarda karfl laflt r ld nda eflitlenmifl kanama zaman 19.6 dakika ve 24.9 dakika bulunmufltur (p=0.02). ACUTE-II de enoxaparin ile tedavi edilen hastalarda major ve minor kanamalar daha fazla görülmüfltür. Klinik olaylar ise farkl olmam flt r ancak anstabil angina grubunda fraksiyone olmayan heparin için randomize edilenlerde tekrar hastaneye yatma oran daha yüksek olmufltur (%7.1 ve %1.6, p=0.002) (Lancet 1999;354:1757-62). TETAM : Akut ST elevasyonlu ve reperfüzyona uygun olmayan STEM hastalarda (trombolitik tedavi uygulanmamas ; %79 unda geç gelifl, %8.7 sinde ST elevasyonu bulunmuyordu, %1.42 de major kontrindikasyon %12.3 de di er sebepler. Primer PKG; %65.8 hastada geç gelifl, %33.8 de ise sa lanamad için uygulanamam flt r); enoxaparin,/enoksa-

ANT TROMBOS T TEDAV 347 parin + Tirofiban,/FOH (fraksiyone olm yan heparin) veya FOH + Tirofiban olarak 1,224 hasta randomize edilmifltir. Aspirin tüm hastalara verilmifltir. Primer sonlanma noktas : 3 günde kombine edilmifl; ölüm, rem, angina tekrar analiz FOH ve enoxaparin gruplar toplanarak yap lm flt r. Primer sonlanma noktas enoksaparin ile %15.7, FOH ile%17.3 (Hastal k Riski; HSR=0.89) ve tirofiban ile %16.6 ve plasebo ile %16.4 (HsR =1.02) bulunmufltur. TIMI major kanama oran ise enoksaparin ile %1.5, FOH ile %1.3, tirofiban ile %1.8, plasebo ile %1 görülmüfltür (OR= 1.02,1.82). Sonuç olarak: Enoksaparin ve FOH benzer etki ve güvenlik profili göstermifllerdir. Tirofiban ilavesinin reperfüzyon tedavileri uygulanmayan hastalarda katk s olmam flt r (JACC 2003; 42:1348-56). STEM li 61 hasta primer PTCA öncesi acil ünitede tirofiban veya önceki anjiyografide tirofiban verilerek randomize edilmifltir. Primer PTCA öncesi erken tirofiban ile bafllang çtaki TIMI-3 ak m oran düzelmifltir (%29 ve %27, p>0.20). Erken tirofiban verilenlerde 90 dakikada komplet ST rezolusyonu (>%70) daha fazla bulunmufltur (%69 ve %44, p=0.07). Sonuç olarak; Primer PTCA öncesinde erken GP-IIb/IIIa inhibisyonu ile daha iyi doku düzeyinde reperfüzyon sa lanm flt r (The Am J Cardiol 2003; 92 (8): 977-980). A. ST Segment Elevasyonsuz Akut Koroner Sendromlarda Tirofiban (Tablo B-2): PRISM Çal flmas nda, primer sonlanma noktas ; ölüm, yeni M, veya refrakter iskemi, tirofiban kullananlarda heparin kullananlara göre %37 azalm flt r (%3.8 ve %5.6, p0.01). 30 günde mortalite tirofiban grubunda %39 daha düflük bulunmufltur (%2.3 ve %3.6, p=0.02). Tirofiban n faydas, semptomlar n 6-8 saatindeki troponin T (>0.1µg/L) veya troponin I> (1.0 µg/l) düzeyi hastalar nda görülmüfltür. Yükselmifl troponin T düzeyindekilerde ölüm veya M insidensitirofiban ile %13.7 den %3.5 e düflmüfltür (p<0.01). Tirofiban grubunda 30 günde ölüm veya M azalma e ilimi göstermifltir (%7.1 den %5.8 e, rölatif risk 0.80, p=0.11). Troponin I düzeyi 1 µg/l veya daha yüksek olan alt grupta 629 hastada tirofiban n ölüm, M veya tekrarlayan iskemi insidensini azaltma etkisi revaskülarizasyondan ba ms z bulunmufltur (revaskülarizasyon ile; HsR 0.37, p=0.02, revaskülarizasyon yok; HsR 0.30, p=0.004). Yüksek troponin T de erlerinde de benzer sonuçlar al nm flt r (N Engl J med 1998; 338:1498-1505).

348 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tablo B-2. PRISM-PLUS çal flmas nda primer sonlanma noktas nda (ölüm, M veya refrakter angina) heparin + Tirofiban grubunda heparine göre mutlak azalman n altgruplarda da l m (N Engl J Med 1998; 338: 1488-1497). MORTAL TE (%) Altgruplar Var Yok Diyabet 7.0 4.3 Öncesinde Koroner Arter Hastal 8.2 1.6 Q-Dalga M 6.1 4.0 ST Depresyonu 5.1 1.9 Öncesinde b-bloker 10.0 0.5 Öncesinde Aspirin 7.5 2.6 * Sonuç: Tirofiban yüksek riskli de iflik gruplarda tedavi edilen 100 hastadan 6-8 hastada faydal olmufltur. PRISM PLUS Klinik olarak yüksek riskli hastalar çal flmaya al nm flt r. Hastalar n %59 u ST depresyonlu (PRISM de %32 si). Tüm hastalara aspirin verilmifltir. Bafllang çta heparin ve tirofiban karfl laflt r lm flt r ve sonra da ikisinin kombinasyonu araflt r lm flt r. Tek bafl na tirofiban grubu 345 hastada durdurulmufltur. Nedeni; afl r mortalite (%4.6 ve heparin ile %1.1, kombinasyon grubunda %1.5). zah : Tesadüf ve "Heparin Rebound"u. PRISM-PLUS da hastalar n %70 i randomizasyon s ras nda halen fraksiyone olm yan heparin almakta idiler. 7 günde kombine edilmifl; ölüm, M veya refrakter iskemi insidensi tirofiban ve heparin alanlarda tek bafl - na heparin alanlara göre %34 daha az bulunmufltur (%12.9 ve %17.9, p=0.004). 30 günde ölüm veya M oran ise s ras ile %8.7 ve %11.9, p=0.03) (N Engl J Med C1998; 338:1488-1497). PRISM ve PRISM PLUS n kombine edilmifl sonuçlar na göre, tirofiban ile primer sonlanma olaylar n n azald görülmüfltür. 30 günde ölüm veya M %22 azalm flt r (%8.6 ve %6.7, p<0.01). Tirofiban ile tüm altgruplarda; örne in yüksek riskli diyabetikler, aspirin almakta olanlarda, öncesinde ACBG operasyonu hikayesi olanlarda (Eur HeArt J 1999; 20:1253-60) (Tablo B-3). PRISM de kanama tedavi gruplar nda farkl bulunmam flt r. Ancak transfüzyon, heparin grubunda %1.4, tirofiban grubunda ise %2.4 s kl kta uygulanm flt r (p =anlams z).trombositopeni (<50.000/mm3), heparin grubunda %0.4, tirofiban grubunda%0.1 saptanm flt r (p=0.01).

ANT TROMBOS T TEDAV 349 Tablo B-3. Akut koroner sendromlarda tirofiban çal flmalar. Primer Sonlanma Rölatif Risk Çal flma Hasta Doz Noktas Azalmas (%) PRISM Akut koroner Bolus; 0.6 µg/ Ölüm/refrakter %33 (p=0.01) sendrom kg/30 dk infüz- iskemi/48 saatte (n=3232) yon; 0.1 µg/kg/dk PRISM-PLUS Akut koroner Bolus; 04 µg/kg/ Ölüm/M /refrakter %34 (p=0.04) sendrom 30 dk infüzyon; iskemi/7 günde 0.10 µg/kg/dk TACTICS Akut koroner Bolus; 0.4 µg/kg/ Ölüm M /tekrar has- %22 (p=0.025) (TIMI-18) sendrom 30 dk inüzyon; taneye yat fl/6 ayda (n=220) 0.10 µg/kg/48 nvasiv veya konsersaat vatif PRISM (N Engl J Med 1998; 338: 1498-1505) PRISM-PLUS (N Engl J Med 1998; 338: 1488-1497) TIMI-18 (N Engl J Med 2001; 344: 1879-1887) PRISM-PLUS ta randomize edilenlerde major kanama, transfüzyon, ve trombositopeni (%4.0, 4.0 ve 0.5 ile %3.0,2.8, 0.3) s kl kta görülmüfltür. B. ST-Elevasyonlu M de Tirofiban: Fibrinolitikler trombositten zengin trombusta rölatif olarak ineffekltifler ve trombus teflekkülüne neden olup lokal olarak trombosit aktivasyonunu art rm fllard r. FASTER çal flmas nda, çeflitli bolus dozlar tirofiban (10-15µg/kg+ 0.15 µg/kg/dakika-1-infüzyon/24 saat), _- doz veya 2/3 doz tenekteplaz ile (0.27 veya 0.36 µg/kg) kombine edilmifltir. Kontrol grubunda ise tek bafl - na tam-doz tenekteplaz kullan lm flt r (0.53 µg/kg).1/2 veya 2/3 dozlarda tenekteplaz ile heparin 40 IU/kg-bolus (maksimum 3000IU) ve maksimum 800 IU/kg/ saatte-1/-infüzyon, aptt 50-70 saniyede tutulmufltur. Tam-doz tenekteplaz grubunda heparin; 60 IU/kg-bolus (maksimum 4.000 IU) ve infüzyon 12 IU/kg/saatte-1 (maksimum1.000iu) uygulanm flt r. Sonlanma noktalar ; 60 dakikada TI- MI-3 ak m ve düzeltilmifl TIMI-kesit say s, 60 ve 180 dakikada ST-segment rezolusyonu. TIMI-3 ak m 60 dakikada Tirofiban gruplar nda %59, kontrol grubunda ise %58, düzeltilmifl TIMI kesit say s da gruplar aras nda farkl bulunmam flt r. 60 dakikada komplet ST-segment rezolusyonu tirofiban gruplar nda %41, kontrol grubunda ise %29 görülmüfltür(p=0.07), 180 dakikada ise %76 ve %65 olmufltur (p=0.10). Major ka-

350 TROMBOKARD YOLOJ : AM namalar ise ilk 48 saatte Tirofiban gruplar nda %2.3, kontrol grubunda ise %4.7 olmufltur (ACC -2003). Pratik Uygulamada Tirofiban: Doz; Akut koroner sendromlarda, Yükleme Dozu: 0.4 µg/kg/dakika/30 dakika infüzyon. dame infüzyon: 0.1 µg/kg/dakika. PKG uygulanacak kronik stabil anginada: 10 µg/kg-bolus +0.15 µg/ kg/dakika infüzyon/18-24 saat. Renal yetersizlikte htiyaç duyulan doz klirensi<30 ml/dakika olanlarda %50 azalt lmal d r. Birlikte aptt takibi ile mutlaka heparin uygulanmal d r. nfüzyon PKG den 12-24 saat sonra devam etmelidir. sheat çekimi infüzyon durdurulduktan 3-4 saat sonra yap lmal d r (aptt <45 saniye, p ht laflmazaman <180 saniye olmas na dikkat edilmelidir. nfüzyon s ras nda trombosit say s, hematokrit, tedavi öncesi, sonra tedavi s ras nda 6 saat ara ile ve tedaviden sonra ise 4 günde bir kez tekrarlanmal d r. Önemli Çal flmalarda Akut Koroner Sendrom GP IIb/II- Ia nhibitörleri ve Metaanalizler 1- PURSUIT(Inhibition of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa W th Ebtifibatide in Patients W th Acute Coronary Syndrome): 24 saat öncesinde iskemik tipte gö- üs a r s olan ve iskemik EKG de ifliklikleri (persistan ST elevasyonu hariç) veya yüksek CK-MB izoenzimi çal flmaya al nma kriterleri olmufltur. Çift-kör randomizasyon; standart tedaviye (aspirin, heparin, beta-bloker, ACE-inhibitörü, PKG, lipid-düflürücü tedavi) ilave olarak bolus + infüzyon ebtifibatide /veya plasebo/72-96 saat (PKG 72 saate yak n uygulanm flt r). Primer sonlanma noktas ; toplanm fl ölüm ve nonfatal M /30 günde. Çal flmaya toplam 10.948 hasta al nm flt r. Ebtifibatid grubu plasebo ile karfl laflt r ld nda mutlak olarak primer sonlanma noktas %1.5 azalm flt r (%14.2 ve %15.7, p=0.04). Fayda 96 saatte belirgin görülmüfl ve 30 gün devam etmifltir. Fayda kad nlar, hariç (ölüm veya nonfatal M HsR 0.8 erkeklerde, 1.1 kad nlarda) tüm major alt gruplarda bulunmufltur. Kanama ebtifibatide grubunda daha fazla ancak hemorajik inme insidensi artmam flt r (N Engl J Med 1998;339:36-43). 2- PRISM(Platelet Receptor Inhibition In Ischem c Syndrome Management): Çift-kör randomize 3232 hastaya aspirin almakta iken ntravenöz Tirofiban veya heparin verilmifltir. Primer sonlanma noktas ; toplanm fl ölüm, M veya refrakter iskemi/48 saatte.

ANT TROMBOS T TEDAV 351 48 saatte toplanm fl sonlanma noktas tirofiban grubunda%32 daha az bulunmufltur (%3.8 ve %5.6, HsR 0.67, p=0.01) lk 48 saatte hastalar n %1.9 na perkutan revaskülarizasyon uygulanm flt r. 30 günde toplanm fl sonlanma noktas na eklenen anstabil angina ile hastaneye tekrar yatma iki grupta da benzer bulunmufltur (%15.9 ve %17.1, p=0.34). Ölüm veya M, tirofiban ile heparin grubuna göre azalma e ilimi görülmüfltür (%5.8 ve %7.1, p =0.11). Mortalite ise tirofiban grubunda %2.3 ve heparin grubunda ise %3.6 görülmüfltür (p =0.02). Major kanamalar ise heriki grupta da %0.4 olmufltur. Reversibl trombositopeni ise tirofiban grubunda heparinden daha fazla saptanm flt r (%1.1 ve %0.4, p=0.04). Sonuç olarak trofiban heparin ile karfl laflt r ld nda iyi tolere edilmifltir. 48 saatlik infüzyon s ras nda ise iskemik olaylar azaltm flt r. Refrakter iskemi ve M 30 günde azalmam flt r. Ancak 30 günde mortalite tirofiban ile daha düflük bulunmufltur (N Engl J Med 1998; 338:1498-505). 3- PRISM- PLUS Toplam 1915 hasta çift kör olarak ; tirofiban, heparin veya tirofiban +heparin olarak randomize edilmifltir. Tüm hastalar kontrindikasyon olmamas halinde aspirin alm flt r. Çal flma ilac 71.3± 20 saat infüzyon olarak verilmifltir. 48 saat sonra anjiyografi ve anjiyoplasti indike oldu unda infüzyon devam etmifltir. Toplanm fl primer sonlanma noktas ; ölüm, M veya refrakter iskemi/randomizasyondan 7 gün içerisinde. Çal flma tekbafl na tirofiban grubunda afl r mortalite nedeni ile erken sonland r lm flt r. (7 günde mortalite %4.6 ve %1.1). 7 günde toplanm fl primer sonlanma noktas tirofiban + heparin grubunda, tek bafl na Heparin alan gruba göre daha az olmufltur (%12.9 ve %17.9, p=0.004). 30 günde toplanm fl primer sonlanma noktas tirofiban + heparin grubunda tekbafl na heparin grubuna göre dah düflük bulunmufltur (%18.5 ve %22.3, p =0.03). 6 ayda sonlanma noktas %27.7 ve %32.1 bulunmufltur (p =0.02). 7 günde ölüm veya M s kl tirofiban + heparin grubunda %4.9, tekbafl na heparin grubunda %8.3 görülmüfltür (p=0.006). 6 Aydaki sonuçlar buna yak n bulunmufltur (%12.3 ve %15.3, p =0.06). Fayda tüm alt gruplarda ve medikal veya anjiyoplasti ile tedavi görenlerde olmufltur. Major kanama tek bafl na heparin alanlarda %3, kombinasyon tedavisi ile %4 görülmüfltür. Sonuç olarak: Aspirin ve heparin ile birlikte verilen GP-IIb/IIIa