İnsülin Tedavisinde Yenilikler

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 29-34 İnsülin Tedavisinde Yenilikler Dr. Bülent Okan YILDIZ* * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA İlk kez 1922 y l nda Banting ve Best taraf ndan, Leonard Thompson isimli bir diabetes mellitus (DM) lu hastan n tedavisinde kullan lan insülin, 20. yüzy l n en önemli t bbi buluşlar ndan biri olarak kabul edilmektedir. İlk kullan lan insülin preparat n n k sa etkili olmas ve multipl enjeksiyon gerektirmesi; daha uzun etkili formlar n aray ş n da beraberinde getirmiş ve 1930 lu y llarda Protamine Zinc İnsulin (PZI), 1940 l y llarda Neutral Protamine Hagedorn (NPH), 1950 li y llarda lente insülin DM tedavisinde yerlerini alm şlard r. Kromatografik metotlarda ilerleme sonucu 1960 ve 1970 ler, yüksek oranda saflaşt - r lm ş insülinin üretildiği y llar olmuş ve 1980 li y llarda rekombinant DNA teknolojisiyle insan insülininin üretimi gerçekleşmiştir (1). Bugün, Tip 1 DM hastalar n n tümünde ve pekçok Tip 2 DM hastas nda insülin tedavisi kullan lmaktad r. Gerek Tip 1, gerekse Tip 2 DM de s k glisemik kontrol, DM nin kronik komplikasyonlar n n gelişimini azaltmaktad r. Tip 1 DM de s k glisemik kontrolün, nöropati, nefropati ve retinopati oluşumunu ve ilerlemesini azaltt ğ Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) çal şmas nda gösterilmiş, Tip 2 DM li hastalarda yap lan epidemiyolojik çal şmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir (2,3). DM tedavisinde, normoglisemiye yak n s k glisemik kontrol hedeflerine ulaş lmas, mevcut ekzojen insülin preparatlar n n fizyolojik olmayan etki süreleri nedeniyle kolay olmamaktad r. Glukoz kontrolünü sağlamak için titiz insülin tedavi rejimlerinin kullan lmas da hipoglisemi s kl ğ nda üç kata varan art şlara neden olmaktad r (2). İnsülinin keşfinden bu yana geçen yaklaş k 80 y lda, tüm araşt rmalar, en az yan etki ile en iyi glisemik kontrolü sağlayacak insülin tedavi metotlar üzerine olmuştur. Hipoglisemiye neden olmaks z n s k glisemik kontrol, kullan lan ekzojen insülinin, fizyolojik insülin sekresyonunu taklit etmesiyle sağlanabilir. Mevcut insülin preparatlar n n s n rl absorbsiyon ve farmakokinetik özellikleri nedeniyle, normal insülin sekresyon paternine benzer etki gösterebilmeleri yak n zamana kadar mümkün olmam şt r. Sağl kl bireylerde, insülin sekresyonu bazal ve uyar lm ş olarak ikiye ayr labilir. Bazal insülin; yemekler aras nda ve gece boyunca, yetişkinlerde ortalama 0.5-1 U/saat h z nda salg lan r ve 5-15 µu/ml serum konsantrasyonu sağlar. Uyar lm ş insülin sekresyonu yemek al m sonucu, öğünlerin hemen öncesinden 30 dakika sonras na kadar gerçekleşir, 60-80 µu/ml insülin konsantrasyonu sağlar ve 2-4 saat içinde serum insülin konsantrasyonlar bazal düzeye döner (1). H zl, orta ve uzun etkili insülin preparatlar n n farmakokinetik özellikleri, fizyolojik insülin sekresyonuna benzer etki ile normogliseminin sağlanmas n son derece zorlaşt rmaktad r (Tablo 1). Sağl kl bir bireyde karbonhidrat içeren bir öğün al - n m n takiben oluşan insülin sekresyonunu taklit edebilmek için, subkutan uygulanan regular insülinin etki başlang c n n yavaş ve etki süresinin uzun olduğu görülmektedir. Bu nedenle, erken postprandiyal hiperglisemi ve bir sonraki öğün öncesinde artm ş hipoglisemi riski vard r. Benzer şekilde, mevcut ortauzun etkili insülin preparatlar da stabil, devaml bir bazal insülin düzeyi sağlayamazlar. Aksine subkutan 29

Yıldız BO Tablo 1. İnsülin preparatlar n n etki süreleri. Etki başlangıcı Tepe etki Etki süresi Maksimum İnsülin tipi (saat) (saat) (saat) etki (saat) Regular 0.5-1 2-3 3-6 4-6 NPH 2-4 4-10 14-16 16-18 Lente 3-4 4-12 12-18 16-20 Ultralente 6-10 Doza bağlı 18-20 20-30 değişken enjeksiyonun 4 saat sonras nda tepe serum insülin düzeylerine neden olurlar. Bu preparatlar n biyoetkinlikleri, hastadan hastaya ve ayn hastada değişkenlik gösterir. Daha iyi glukoz kontrolü sağlamak için, daha h zl ve daha k sa etki süreli insülin preparatlar ile zaman-etki profilleri daha stabil ve biyoetkinlikleri daha az değişken uzun etkili insülin preparatlar na ihtiyaç olduğu görüşü 1990 l y llarda belirginleşmiştir. Rekombinant DNA teknolojisinde ilerlemeler, bu y llardan itibaren, absorbsiyon özellikleri ve biyolojik aktiviteleri fizyolojik insülin sal n m na daha çok benzeyen yeni insülin moleküllerinin geliştirilmesine olanak tan m şt r (4). KISA ETKİLİ İNSÜLİN ANALOGLARI Regular insülin molekülleri birbirleri ile birleşmeye kuvvetle yatk nl k gösterirler. Regular insülin solüsyonlar nda en s k heksamer (birbirine yap ş k 6 insülin molekülü) formu bulunur. Fizyolojik koşullarda, endojen insülinin pankreas beta hücresinden sal n - m nda kolayl k sağlayan bu özellik, ekzojen insülinin subkutan enjeksiyonunda problem yaratmaktad r. Absorbsiyon için insülinin önce dimer daha sonra monomer formuna dönüşmesi gerekir. Subkutan aral ktan kapiller yatağa ancak monomerik form absorbe olur. Dolay s yla regular insülinin absorbsiyonunda h z k s tlay c basamak, monomerik forma dönüşümdür. Bu farmakokinetik özellik hastalarda enjeksiyon ve yemek zamanlamas aç s ndan problem yaratmaktad r. Etkinin yavaş başlang çl olmas nedeniyle hastalara, insülin enjeksiyonunu yemeklerden 30-60 dakika önce yapmalar belirtilir. Ancak birçok hasta bu zamanlamay güç bulmakta ve tam olarak uygulayamamaktad r. O halde yemeklerden hemen önce yap labilecek k sa etkili insülin analoglar hasta uyumunu ve tedavi rejiminden tatmini artt racağ gibi hastaya günlük aktivitelerinde de serbestlik sağlayacakt r. İnsülin absorbsiyonunu kolaylaşt rmak ve h zl etki sağlamak, birbiriyle birleşme yatk nl ğ az olan monomerik analoglar n kullan lmas yla mümkün olabilir. Bu yaklaş m, insülin yap s ndaki aminoasit s ralan ş nda değişiklik yaparak molekülde elektriksel yükte iticilik, hidrofobik özelliklerde azalma, hidrofobik temaslar veya beta-sheet oluşumunun engellenmesi suretiyle sağlanabilir. İnsülin analoğunun h zl absorbsiyonu sonucu, postprandiyal glukoz yüksekliği kolay kontrol alt na al - n r, ayr ca etki süresinin k sal ğ nedeniyle geç hipoglisemi riski, regular insüline oranla daha azd r (5). İdeal bir k sa etkili insülin analoğunda olmas gereken özellikler şunlard r: 1. Etkisi enjeksiyonu takiben 1 saat içinde başlamal, etki süresi 4 saatten k sa olmal, 2. Tüm hastalarda etkinliği benzer olmal, 3. Etkinliği, regular insüline en az eşit veya daha fazla olmal, 4. İmmünojenik olmamal (antikor oluşumuna yol açmamal ), 5. Kimyasal olarak stabil olmal, 6. Diğer insülinler ve insülin analoglar ile kar şt r - labilmeli. İnsülin Asp (B10) Ailesel bir hiperproinsülinemi olgusunda proinsülin genindeki bir nokta mutasyonun, insülinin B zincirindeki 10. aminoasit histidinin aspartik asit ile substitüsyonuna yol açt ğ n n bulunmas sonras nda, ilk insülin analoglar ndan biri olan insülin Asp (B10) geliştirilmiştir. Regular insüline göre iki kat daha h zl absorbe olan insülin Asp (B10), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 reseptörüne kuvvetli afinite gösterdiğinden doğal insülin molekülüne oranla artm ş büyüme ve mitojenik etkilerine yol açar. Yüksek dozlarda, laboratuvar hayvanlar nda adenokarsinom gelişimine neden olduğu gösterilen bu analogla ilgili klinik çal şmalar durdurulmuştur (6). İnsülin Lispro Avrupa ve Amerika da 1996 y l nda klinik kullan m onay alan bu h zl etkili insülin analoğu, semisentez ve rekombinant DNA teknolojisi ile geliştirilmiştir. İnsülin Lispro (Humalog ), 2000 y l ndan itibaren Türkiye de de kullan ma girmiş bulunmaktad r. İnsülin Lispro nun aminoasit kompozisyonu insan insülinin ayn s d r yaln zca bu analogda insülin B zincirinde 28. s radaki aminoasit prolin ile 29. s radaki lizin yer değiştirmiştir [lizin (B28), prolin (B29)]. İnsülin Lispro nun üretilmesi fikri, doğal insülinle benzer özelliklere sahip olmas na karş n birbiriyle birleş- 30

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 29-34 me eğilimi göstermeyen monomerik IGF-1 molekülünün yap s n n incelenmesi sonucu ortaya ç km şt r. Bu molekülde doğal insülinin tam tersine, B zincirinin karboksi terminalinde 28. pozisyonda lizin, 29. pozisyonda prolin aminoasitleri yer almaktad r. İnsülinin yap s ndaki bu değişikliğin, birbiriyle birleşme eğilimini, dimer ve heksamer oluşumunu azaltacağ düşünülerek üretilen insülin Lispro, yap lan çal şmalarda gerçekten de immünolojik problemlere yol açmayan, insan insülinine benzer metabolik etkiye ve fizyolojik insülin sekresyonunu taklit eden bir zaman-etki profiline sahip olarak bulunmuştur. Subkutan uygulanan regular insülin ile karş laşt r ld ğ nda, insülin Lispro nun daha h zl absorbe olduğu, daha yüksek tepe serum düzeylerine ulaşt ğ ve etki süresinin daha k sa olduğu gözlenmiştir (7). İnsülin Lispro daki aminoasit zincir değişikliği, reseptör bağlanma özelliklerini etkilememekte, molekül regular insüline benzer şekilde insülin reseptörüne bağlanmaktad r. İnsülin Lispro nun, IGF-1 reseptörüne afinitesi, regular insülinden biraz daha fazlaysa da, hücre büyümesini uyarma özellikleri farkl l k göstermez. Farmakokinetik çal şmalar insülin Lispro nun subkutan enjeksiyonu takiben 15. dakikada etkisinin başlad ğ n, 1 saat içinde tepe etkiye ulaşt ğ n ve 2-4 saat içinde etkisinin sona erdiğini göstermiştir. Regular insülin ile insülin Lispro nun karş laşt r ld ğ klinik çal şmalarda, regular insülin yemeklerden 30-45 dakika önce, insülin Lispro ise hemen yemek öncesi yap ld ğ nda, insülin Lispro nun postprandiyal glukoz düzeylerinde anlaml düzelme sağlad ğ ve daha az hipoglisemik olaya neden olduğu bulunmuştur. İnsülin Lispro ile birlikte gece tek doz NPH yerine, ideal bazal insülin düzeylerinin sağlanmas için iki veya daha fazla NPH enjeksiyonunun kullan ld ğ rejimlerde, glikolize hemoglobin düzeylerinde de düzelme sağlamak mümkün olmuştur. Benzer şekilde, devaml subkutan insülin infüzyon sistemleri (CSII) ile insülin Lispro kullan m da, regular insülin kullan m na göre postprandiyal glukoz düzeylerinde anlaml düzelme, daha düşük glikolize hemoglobin düzeyleri ve daha az say da hipoglisemik olayla sonuçlanmaktad r (8). İnsülin Lispro nun regular insüline göre daha k sa etki süreli olmas nedeniyle kateter oklüzyonu ya da pompa disfonksiyonu durumunda hastalarda ketoasidoz riskinin daha fazla olduğu düşünülse de son y llarda yap lan çal şmalarda CSII ile insülin Lispro ve regular insülin tedavisi uygulanan hastalarda kateter oklüzyonu s kl ğ n n, infüzyon kesildiğinde plazma glukoz ve serum keton düzeylerindeki yükselme h zlar n n farkl l k göstermediği bulunmuştur (9). Ayr ca insülin Lispro ve regular insülinde allerjik reaksiyon ve yan etki s kl klar ile immünolojik özellikler de benzerdir. İnsülin Lispro ya karş nadiren antikor gelişir ve genellikle doz değişimi gerektirmez. İnsülin Lispro ile regular insülin etkisinin karş laşt - r ld ğ uzun dönem çok merkezli çal şmalarda, postprandiyal glukoz düzeylerinde düzelme ve hipoglisemi s kl ğ n n azalmas na karş l k, glikolize hemoglobin düzeylerinde düzelme %0.3-0.5 düzeylerinde kalmaktad r. Bu fark büyük olmamakla birlikte DCCT çal şmas n n sonuçlar na göre glikolize hemoglobinde %0.8 lik bir düşüşün mikrovasküler komplikasyon rölatif riskinde %25-53 oran nda azalmaya neden olduğu da ak lda tutulmal d r. İnsülin Lispro nun uzam ş etkili protamin formu (nötral protamin Lispro), tek baş na orta etkili bir preparat olarak ve Lispro-nötral protamin Lispro kar ş m formunda (25/75 ve 50/50) değişik çal şmalarda kullan lm şt r. İnsan insülin kar ş m formlar yla karş laşt rma yap ld ğ nda, günde iki kez insülin Lispro kar ş mlar n n uygulanmas n n postprandiyal glukoz kontrolünde düzelme sağlad ğ, genel glisemik kontrolün benzer olduğu, noktürnal hipoglisemi s kl ğ n n azald ğ görülmüştür (5). Yaşam kalitesi değerlendirme sorgulamalar n n standardizasyonundaki güçlüklere karş n, insülin Lispro nun CSII veya multipl enjeksiyon metotlar yla uyguland ğ hastalarda tedavi memnuniyetinde belirgin art ş olduğu gözlenmektedir. Bunun en önemli nedenleri hipoglisemi s kl ğ nda azalma, enjeksiyonlar n n yemeklerden hemen önce yap labilmesinin sağlad ğ rahatl kt r. Bu özellikler, DM tedavisinde başar n n çok önemli gereklilikleri olan hasta motivasyonu ve uyumunu artt rmaktad r. İnsülin Aspart İnsülin molekülünde aminoasit s ralamas nda değişiklik yap larak üretilmiş bir diğer k sa etkili insülin analoğudur. İnsülin Aspart (NovoRapid ), rekombinat DNA teknolojisiyle insülin B zincirinde 28. pozisyondaki prolinin, aspartik asit ile substitüsyonu sonucu elde edilir. Bu değişiklikle, insülin Lispro da olduğu gibi molekülün birbiriyle birleşme eğilimi azal r. Subkutan enjeksiyonu takiben insülin Aspart h zla dimer ve monomerlere ayr ş r. Absorbsiyon h z diğer monomerik analoglara benzerdir (10). İnsülin Aspart la yap lan preklinik çal şmalar, molekülün insülin ve IGF-1 reseptörleri ile etkileşim kinetiğinin insan insülini ile ayn olduğunu göstermiştir. Ayr ca intravenöz uygulamada metabolik etkileri ve güvenlik profili de insan insülini ile benzerdir. Subkutan uygulamada, insan insü- 31

Yıldız BO lininden iki kat daha h zl absorbe olduğu, iki kat daha yüksek tepe konsantrasyona eriştiği ve etki süresinin daha k sa olduğu gösterilmiştir. Biyoyararlan mlar karş laşt r labilir olmakla birlikte insülin Aspart, regular insan insülinine göre daha iyi postprandiyal glukoz kontrolü sağlar. Bu özellikler, insülin Lispro ile benzerdir. Ayr ca, insülin Aspart ile postprandiyal glukoz kontrolünde iyileşme, geç postprandiyal glukoz düzeylerinde bozulma olmaks z n sağlan r. Tip 1 DM li hastalar üzerinde yap lm ş çok merkezli bir çal şma, insan insülini ile karş laşt r ld ğ nda, insülin Aspart n majör hipoglisemik olay s kl ğ nda %50 nin üzerinde bir azalma sağlad ğ n göstermiştir (11). Bu çal şman n sonuçlar, daha önce Asp (B10) ve Lispro insülinlerle elde edilmiş sonuçlarla benzerdir. İnsülin Aspart n uzun dönem metabolik kontrol üzerine etkilerini değerlendiren çal şmalar halen devam etmektedir. Sonuç olarak, k sa etkili insülin analoglar, DM li hastalarda postprandiyal hiperglisemide düzelme sağlamakta ve böylelikle oksidatif stres riskini azaltmakta, ideal bazal insülin replasman eşliğinde, glikolize hemoglobin değerlerini düşürmekte, hipoglisemi s kl ğ n azaltmaktad rlar. Hem Tip 1 hem de Tip 2 DM li hastalarda, uzun dönem glisemik kontrolde, her üç k sa etkili insülin analoğu da ideal bazal insülin kombinasyonu (genellikle iki veya daha fazla NPH insülin enjeksiyonu) gerektirmektedir. İnsülin enjeksiyonunun yemeklerden hemen önce yap labilmesi, yaşam kalitesini olumlu yönde etkilemektedir. Tüm yeni ilaçlarda olduğu gibi, insülin analoglar, insan insülininden daha pahal d r. UZUN ETKİLİ İNSÜLİN ANALOGLARI İdeal bazal insülin, yavaş ve sabit absorbsiyon paternine, uzun yar lanma ömrüne, değişken olmayan biyoyararlan ma sahip olmal d r. Günümüzde kullan lmakta olan orta ve uzun etkili insülin preparatlar n n farmakokinetik ve farmakodinamik yönden üç önemli yetersizlikleri bulunmaktad r. Birincisi, fizyolojik ihtiyaçlar n aksine, NPH ve Lente insülinler subkutan enjeksiyonu takiben 4-5 saat içinde erken tepe düzeyine erişirler. İkincisi, tepe düzeyine ulaşt ktan 5-6 saat sonras nda etkilerinde h zla azalma olur. Dolay s yla gece enjeksiyonunu takiben bu etki profili, nokturnal hipoglisemi ve açl k hiperglisemisine neden olabilmektedir. Üçüncü yetersizlik de, subkutan enjeksiyonu takiben absorbsiyondaki büyük değişkenliktir. Uzun etkili insülin preparatlar n n absorbsiyon kinetiklerini geciktirmek ve stabilize etmek için rekombinant DNA teknolojisiyle insülin molekülünde birçok değişiklikler günümüzde denenmektedir. Ancak, k - sa etkili insülin analoglar n n aksine, uzun etkili insülin analoglar n n geliştirilmesi daha güç ve zaman al c olmaktad r. İnsülin etkisinin uzat lmas, pozitif yüklü aminoasitler içeren analoglar n geliştirilmesi suretiyle, insan insülini izoelektrik noktas n n ph 5.4 ten nötral ph a yükseltilmesiyle mümkün olabilir. Böylelikle insülin analoğu, enjeksiyon yerinde nötral ph ta daha az çözünür ve kristalizasyon gösterir, dolaş ma daha geç absorbe olur. İnsülin analoğunun etkisinin uzat lmas nda ikinci bir metot, serumda albumin gibi bir taş y c ya bağlanmas n n artt r lmas, böylelikle molekülün yar lanma ömrünün uzat lmas d r. İdeal bazal insülin aray ş nda bir diğer yaklaş m, hepatik glukoz üretimini azaltan ancak periferde glukoz metabolizmas üzerine minimal etkisi olan hepatospesifik insülin üzerine olmuştur. Hepatik glukoz üretiminin DM li bireylerde açl k hiperglisemisi üzerine önemli katk s vard r. Domuz proinsülinin hepatospesifik özelliği olduğu 1970 lerde, insan proinsülininin de benzer farmakokinetik özelliklere sahip olduğu 1980 lerde gösterilmiştir. Ancak insan proinsülini ile yap lan çok merkezli bir çal şmada miyokard infarktüsü s kl ğ nda art ş bulunmas üzerine çal şmalar durdurulmuştur. Bir insan proinsülin analoğu des (64, 65), proinsüline benzer özellik gösterdiğinden denenmiş ancak DM li hastalarda yap lan çal şmalarda etki süresinin çok k sa olduğu bulunmuştur (1). İdeal bir uzun etkili insülin analoğunda olmas gereken özellikler şunlard r: 1. Etkisi yavaş başlamal, etki süresi en az 24 saat olmal, günlük tek enjeksiyon şeklinde uygulanmal, 2. Tüm hastalarda etkinliği benzer olmal, 3. Etkinliği, insan insülinine en az eşit veya daha fazla olmal, 4. İmmünojenik olmamal (antikor oluşumuna yol açmamal ), 5. Kimyasal olarak stabil olmal, 6. K sa etkili insülinler ve insülin analoglar ile kar şt r labilmeli. Novosol Bazal İlk geliştirilen uzun etkili insülin analoglar ndan biridir. Novosol bazal (B27Arg, A21Gly, B30Thr-NH2), günlük tek doz uygulamayla 35 saat yar lanma ömrüne sahiptir. Ancak etkinliğinde hastalararas değişkenliğin fazla olmas ve düşük biyoyararlan m nedeniyle bu ilaçla ilgili çal şmalar durdurulmuştur (1). 32

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(Ek 1): 29-34 HOE 901 (İnsülin Glargin) İnsülin glargin (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg insan insülini), rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş uzun etkili bir insülin analoğudur. İnsülin B zincirinin karboksi terminalinin 2 arjinin rezidüsü ile elongasyonu ve A21 pozisyonundaki asparajinin, glisin ile substitüsyonu sonucu elde edilir. Bu yap sal değişiklik sonucu insülin glargin, nötral doku ph nda daha az çözünür. İnsülin molekülünün heksamer şeklinde stabilizasyonu, enjeksiyon bölgesinde çözülme ve absorbsiyonu geciktirir. Böylelikle sağl kl bireylerdekine benzer şekilde rölatif olarak sabit bir bazal insülin düzeyi sağlan r. İnsülin glargin, insülin ve IGF-1 reseptörüne bağlanmada, IGF-1 reseptörü üzerinden büyüme uyar c etkide, doğal insan insülininden farkl l k göstermez. Ancak tedavi etkinliği, insan insülininden farkl d r. İnsülin glargin, günlük tek doz enjeksiyonla, tepe düzey göstermeksizin 24 saat glukoz düşürücü etki sağlar. Avrupa ve ABD de Tip 1 ve Tip 2 DM hastalar üzerinde yap lan çal şmalarda, günlük tek doz insülin glargin ile öğünler öncesi regular insülin kullan m, NPH ve regular insülin kullan - m ile karş laşt r ld ğ nda glargin gruplar nda açl k plazma glukoz düzeylerinin, glikolize hemoglobin değerlerinin anlaml olarak daha düşük olduğu ve hipoglisemi s kl ğ n n da gruplar aras benzer veya glargin gruplar nda azalm ş olduğu bulunmuştur (5). İnsülin molekülünün yap s n n değiştirilmesi, antikor oluşumu ve enjeksiyon yerinde advers reaksiyonlara neden olabilir. Bugüne kadar yap lan çal şmalarda insülin glargin, bu özellikler aç s ndan NPH insülinden farkl l k göstermemiştir. Hayvan çal şmalar nda insan insülininden daha az immünojenik olan insülin glarginin insanlarda bu immünojenitesini tam olarak değerlendirebilmek için uzun dönem klinik çal şmalar n sonuçlar n beklemek gereklidir. Yağ Asitleriyle Birleşik İnsülinler İnsülin etkisini uzatman n bir diğer yolu, insülin molekülünü albumine bağlanma özelliği olan nonesterifiye yağ asitleri ile birleştirmektir. Albumin, birçok endojen maddeye ve ilaca bağlanabilen bir taş y c proteindir. Subkutan doku s v s nda da albümin bulunur. İnsülinin albümine bağlanmas, molekülün absorbsiyonunu geciktirerek etkisini uzatabilir. İnsülin molekülünün yağ asitleri ile birleştirilmesi (açilasyonu) genellikle B29 pozisyonundaki lizinin yan zinciri üzerinden gerçekleştirilir. Halen bu şekilde iki insülin analoğu üzerinde çal ş lmaktad r: [N(ε)-palmitoyl Lys (B29); WW99-S32, Lilly] ve [LysB29-tetradecanoyl, des (B30); NN304, Novo Nordisk]. Sağl kl insanlar üzerinde yap lan çal şmalarda NN304, ayn dozda uygulanan NPH insüline göre etkisi daha yavaş başlang çl, etki süresi daha uzun bulunmuştur (12). Sağl kl insanlar üzerinde WW99- S32 ile yap lan çal şmalarda ise, bu analog, lineer bir farmakokinetik profil göstermiş ancak NPH insüline göre daha az potent bulunmuştur. Bu özellikler, analog Tip 1 DM hastalar nda uyguland ğ nda da gösterilmiştir (13). Yağ asitleriyle birleşik insülinlerin, bazal insülin replasman amac yla kullan labilmeleri için, bu analoglar n farmakokinetik ve dinamik özelliklerini ve insanda biyoyararlan mlar n değerlendiren daha fazla çal şmaya ihtiyaç vard r. GELECEKTE İNSÜLİN TEDAVİSİNDE BEKLENTİLER İnsülin kimyasal olarak stabil değildir. Hidroliz ve kovalent bağl insülin dimerleri oluşumuna neden olan intermoleküler transformasyon, üretim, depolanma hatta kullan m aşamalar nda insülinin yap s nda bozulmaya neden olabilir. Stabilitesi artt r lm ş insülin analoglar n n geliştirilmesi, raf ömründe uzama, daha kolay depolama şartlar sağlayacak ayr ca insülin pompas kullan m nda da güvenilirliği artt racakt r. Benzer dozda insüline karş ayn hastada farkl zamanlarda ve farkl hastalarda değişken cevaplar al nmas, hem hastalar hem de hekimler için ciddi bir problem olmakta ve hipoglisemik olaylara yol açmaks z n ideal glisemik kontrolü güçleştirmektedir. İnsülin cevab nda bu değişkenliğin iki aç klamas olabilir. Farmakokinetik değişkenlik, ayn dozlarda insülinin subkutan enjeksiyonu sonras, insülin absorbsiyonunda değişkenliğe bağl olarak farkl plazma insülin düzeylerinin oluşmas d r (14). Farmakodinamik değişkenlik ise, benzer plazma insülin düzeylerinin insülin aktivitesinde değişikliklere bağl olarak farkl metabolik etkilere yol açmas d r (15). Farmakokinetik ve farmakodinamik değişkenliği düşük insülin analoglar n n geliştirilmesi, insülin tedavisi alan nda en önemli hedeflerden birisidir. İnsülin, glukoz metabolizmas n, hepatik glukoz üretimini inhibe ederek ve periferal glukoz kullan m n artt rarak etkiler. Seçilmiş hastalarda, hepatik glukoz üretimi üzerine daha selektif etkili analoglar yararl sonuçlar verebilir. İnsülin analoğunun değişmiş hücresel metabolizmas, spesifik bir dokuda etki ya da spesifik bir etkiye (örneğin, metabolik etkiye göre artm ş mitojenik etki) neden olabilir. İnsülin tedavisinde gelecekte, insülin molekülünün farkl biyolojik 33

Yıldız BO aktivitelerinin (örneğin, karbonhidrat, protein, yağ metabolizmas üzerinde etkiler) daha detayl bilinmesi gerekmektedir. K sa etkili insülin analoğu insülin Lispro, yemeklerden hemen önce uyguland ğ nda, postprandiyal glukoz düzeylerinde anlaml düzelmeler sağlamakla birlikte yemeklerden 15-30 dakika önce uygulaman n daha ideal etkiyle sonuçland ğ gösterilmiştir (16). O halde daha da h zl etkili insülin analoglar n n geliştirilmesi yarar sağlayacakt r. İnsülin preparatlar n n ve tedavi rejimlerinin çeşitliliğindeki art ş, hekimleri DM hastalar nda hangi tedavi şeklinin en uygun olacağ sorusuyla karş karş - ya b rakmaktad r. Bir yandan bu kadar fazla seçenek aras ndan seçim yapmak zor gibi görünürken öte yandan insülin tedavisindeki bu seçenekler, hastalarda daha iyi DM kontrolü imkan n sağlamaktad r. Tedavi hedefleri ortaya koyulduktan sonra, yeni insülin tedavisi seçenekleri her hastada bireysel olarak değerlendirilmelidir. KAYNAKLAR 1. Galloway JA, Chance RE. Improving insulin therapy: Achievements and challenges. Horm Metb Res 1994; 26: 591-8. 2. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86. 3. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 258-68. 4. Berger M. Towards more physiological insulin therapy in the 1990s. Diab Res Clin Pract 1989; 6: 25-31. 5. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, et al. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: 1151-67. 6. Nielsen FS, Jorgensen LN, Ipsen M, et al. Long-term comparison of human insulin analog B10 Asp and soluble human insulin in IDDM patients on a basal/bolus insulin regimen. Diabetologia 1995; 38: 592-8. 7. Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, et al. [Lys (B28), Pro (B29)]-human insulin: A rapidly absorbed analog of human insulin. Diabetes 1994; 43: 396-402. 8. Campbell RK, Campbell LK, White JR. Insulin lispro: Review of its role in the treatment of diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1996; 30: 1263-71. 9. Renner R, Pfutzner A, Trautmann M, et al. Use of insulin Lispro in contiuous subcutaneous insulin infusion treatment. Results of a multicenter trial. German Humalog-CSII Study Group. Diabetes Care 1999; 22: 784-8. 10. Brange J, Ribel U, Hansen JF, et al. Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications. Diabetes Care 1990; 13: 923-54. 11. Home PD, Lindholm A, Hylleberg B, et al. Improved glycemic control with insulin Aspart: A multi-center randomized double-blind crossover trial in type 1 diabetic patients. UK Insulin Aspart Study Group. Dibetes Care 1998; 21: 1904-9. 12. Heinemann L, Sinha K, Weyer C, et al. Time-action profile of the soluble, fatty acid acylated, long-acting insulin analog NN304. Diabet Med 1999; 16: 332-8. 13. Radziuk J, Pye S, Bradley B, et al. Basal activity profiles of NPH and [Nepsilon-palmitoyl Lys (B29)] human insulins in subjects with IDDM. Diabetologia 1998; 41: 116-20. 14. Binder C, Lauritzen T, Faber O, et al. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care1984; 7: 188-99. 15. Ziel Fh, Davidson MB, Harris MD, et al. The variability in the action of unmodified insulin is more dependent on the changes in tissue insulin sensitivity than on insulin absorbtion. Diabet Med 1988; 5: 662-6. 16. Rassam AG, Zeise TM, BurgeMR, et al. Optimal administration of Lispro insulin in hyperglycemic type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 133-6. YAZIŞMA ADRESİ: Dr. Bülent Okan YILDIZ Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal S hhiye-ankara 34