.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Çocuklarda Ak lc Antibiyotik Kullan m Sempozyum Dizisi No: 33 Aral k 2002; s. 51-57 Bakteriyel Menenjitte Ak lc Antibiyotik Kullan m Prof. Dr. Haluk Çoku rafl Bakteriyel menenjit gerek sıklık, gerekse de neden olduğu sonuçlar açısından çocukluk çağlarının en önemli infeksiyonlarından biridir. Klasik olarak menenjit etkenleri solunum yolundan damlacık infeksiyonu olarak bulaşırlar. Bu etkenler yaşa göre farklılıklar göstermektedir. Yenidoğan döneminde E.coli başta olmak üzere gram negatif mikroorganizmalar, grup B streptokoklar ve listeria en sık rastlanan etkenler iken, daha sonraki yaşlarda meningokoklar, pnömokoklar ve H.influenzae tip B (HİB) menenjit etkeni olarak öne çıkarlar. HİB menenjiti 3-5 yaşlarından sonra nadirdir. Bazı özel durumlarda ise özel menenjit etkenleri saptanır. Bu etkenler Tablo 1 de özetlenmiştir. Bakteriyel menenjitin tedavisi etkene ve bu etkenlerin sık görüldüğü yaş dönemlerine göre farklılıklar gösterir. Bakteriyel menenjitlerin tedavisinde bugün için en önemli üç faktör antibiyotik seçimi, deksametazon kullanımı ve destek tedavisidir. Merkezi sinir sisteminde (MSS) konağın immün yanıtı ve kapsüllü mikroorganizmaların fagositozu yetersiz olduğundan, bakteriyel MSS infeksiyonlarının tedavisinde antibiyotik kullanılması şarttır. Antibiyo- Tablo 1. Özel baz koflullarda s k saptanan menenjit etkileri fiantl hastalar: Kraniyal fraktür: Aspleni: C3-C5 eksikli i: Meningomyelosel, dermal fistül: IgG2 eksikli i: Kronik otit, sinüzit, mastoidit: Penetran kafa yaralanmalar : S.epidermidis ve S.aureus S.peumoniae S.peumoniae, salmonella N.meningitidis S.aureus, E.coli H B S.peumoniae Stafilokoklar 51
Haluk Çoku rafl tiklerin etkinliği ise büyük oranda etkene karşı duyarlılıklarına ve beyin omurilik sıvısındaki (BOS) bakteri miktarına bağlıdır. Ülkemizde antibiyotiklerin olabildiğince fazla, yersiz ve gereksiz kullanıldığı bir gerçektir. Çocuklarda infeksiyonların türlerine göre doğru, akılcı ve etkili antibiyotik kullanımı gerek çocuk sağlığı, gerekse de o ülkedeki antibiyotik direnci açısından önem verilmesi gereken bir konudur. Merkezi sinir sistemi infeksiyonları, neden olduğu mortalite ve sekeller dikkate alındığında doğru antibiyotik kullanımının son derecede önemli olduğu bir hastalık grubunu oluştururlar. Herhangi bir antibiyotik kullanırken şunlara dikkat edilmelidir: 1. Bir bakteri infeksiyonu var mıdır? 2. Bu infeksiyona neden olan olası etken ne olabilir? 3. Bu etken için kullanılması gereken antibiyotikler nelerdir? 4. Bu antibiyotikler o yaş için uygun mudur? 5. Antibiyotiğin infeksiyon odağına geçişi nasıldır? 6. Hastada antibiyotiğin metabolizasyonunu değiştirerek yan etkilerini arttırabilecek ek bir hastalık (örneğin böbrek yetersizliği) var mıdır? 7. Antibiyotiğe allerji var mıdır? 8. Olası etkenin o ülkede (ya da bölgede) o antibiyotik için bir direnç sorunu var mıdır? 9. Antibiyotiğin dozu, veriliş yolu ve süresi uygun mudur? 10. Başka ilaçlarla geçimsizliği var mıdır? 11. Hasta bu ilacı alabilecek ekonomik koşullara sahip midir? Buna göre menenjit tedavisinde ampirik antibiyotik tedavisinde seçilmesi gereken antibiyotiğin en önemli özellikleri, kan-beyin engelini geçebilmesi, olası etkenlere karşı etkinliği bilinmesi ve bu etkenler tarafından direnç geliştirmemiş olmasıdır. On yıl öncesine dek penisilin bu özellikleri taşıdığı herkes tarafından kabul edilen bir ilaç iken son yıllarda penisiline karşı bakterilerde artan direnç önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. 0-2 AYLIK ÇOCUKLARIN MENENJ T NDE ANT B YOT K SEÇ M Olası etkenler B grubu streptokoklar, E.coli başta olmak üzere gram negatif basiller ve L.monocytogenes olduğundan ilk seçenek ampirik olarak sefotak- 52
Bakteriyel Menenjitte Ak lc Antibiyotik Kullan m sim (200 mg/kg/gün; 4 dozda) veya seftriakson (100 mg/kg/gün; 4 dozda) ile ampisilin (200 mg/kg; 4 dozda) kombinasyonu olmalıdır. Seftriakson barsak florasını daha fazla bozduğu ve bilirubinin albuminden ayrılmasını kolaylaştırdığı için sefotaksim tercih edilmelidir. Yenidoğan menenjiti olgularında ampisilin + aminoglikozid de kullanılabilir. Altı haftalıktan küçük bebeklerde deksametazon verilmemelidir. 2 AYLIKTAN BÜYÜK ÇOCUKLARIN MENENJ T NDE ANT B YOT K SEÇ M En sık etkenler N.meningitidis, S.pneumoniae ve H.influenzae tip B dir. Ancak IgG2 tipi immunglobulinler yeterli düzeye ulaştığı ve HİB e karşı bağışıklık sağlanabildiği için, HİB menenjitlerine 3-5 yaşlarından sonra rastlanmaz. Kliniğimizde, yenidoğan dönemi dışında ve immun sistemi normal olan hastalarda penisilin G + kloramfenikol kombinasyonu tercih edilmektedir. Penisiline dirençli HİB düşünülürse yerine ampisilin verilebilir, ya da 3. kuşak sefalosporin yeğlenebilir. İmmün yetersizliği olan hastalarda gram negatif etkenlere etki eden seftazidim (150 mg/kg/gün) + aminoglikozid (amikasin 15 mg/kg/gün) tedaviye eklenebilir. Antibakteriyel tedavinin başlamasından 20 dakika önce başlamak ve 4 günü geçmemek üzere, deksametazon (0.15 mg/kg/6 saat i.v.) verilmesinin, mortaliteyi ve nörolojik sekelleri (özellikle işitme kaybını) azalttığı bildirilmektedir. Bu yaş grubunda henüz menenjit etkenini bilmediğimiz başlangıç tedavisinde Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Kliniği nde penisilin G (500.000 ü/kg; 4 dozda, maksimum 15 milyon ü.) + kloramfenikol (100 mg/kg; 4 dozda maksimum 1.5 gr) tedavisini başarı ile sürdürmekteyiz. Bu tedavi altında başarısızlık, sekel kalma ya da iyileşmede gecikme gibi istenmeyen durumlarla karşılaşmadık. Bu kombinasyonun bizim koşullarımızda şimdilik hala etkili, güvenli ve en ucuz tedavi olduğunu düşünüyoruz. Kloramfenikol kullanımı ile ilgili olumsuz bir ilaç yan etkisi ise hiç yaşamadık. Bununla birlikte menenjit tedavisinde kullanılan antibiyotiklere karşı direnç gelişimi ilaç tercihlerinde tartışmalara yol açmaktadır: Az sayıdaki aksi görüş gözardı edilirse meningokoklar için günümüzde bir direnç sorunu bulunmamaktadır; gerek penisilin G ve ampisilin, gerekse de sefotaksim ve seftriakson gibi 3. kuşak sefalosporinler meningokoklara karşı etkinliğini koru- 53
Haluk Çoku rafl maktadırlar. HİB suşlarının bir kısmı ise beta laktamaz enzimi üreterek ya da penisilin bağlayan proteinlerinde değişim göstererek ampisiline direnç göstermektedir. Ülkemizde HİB suşlarının %15 inin kloramfenikol ve ampisilin e dirençli olduğunu savlayan az sayıda çalışma mevcuttur. Bu dirençli suşların ise 3. kuşak sefalosporinlere duyarlılığı sürmektedir. Asıl sorun pnömokok direnci ile ilgilidir. Kendi pratiğimizde sık yaşamasak da pnömokokların penisilinlere ve hatta 3. kuşak sefalosporinlere karşı direnç geliştirdiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bir metaanalize göre ülkemizde penisilinler karşı orta derecede direnç %27.5 ve yüksek direnç %4.9 düzeyindedir. Üstelik sefotaksim/seftriakson direnci de %4.6 civarındadır. Buna dayanılarak artık menenjitlerin ampirik tedavisinde 3. kuşak sefalosporinlerin bile tek başlarına etkisiz olabilecekleri ve mutlaka vankomisin ile kombine edilmeleri gerektiği giderek daha fazla ileri sürülmektedir. Bu kombinasyon pnömokoklarda direnç oranının %40 lara dek ulaştığı ABD gibi bazı ülkelerde rutin olarak uygulanmaktadır. Bununla birlikte vankomisinin kan/beyin engelini iyi aşan bir ilaç olmaması ve deksametazon ile birlikte daha da zor geçtiği dikkate alınırsa, menenjit tedavisinde tek başına kullanılması önerilmemektedir. Eğer üretilen pnömokok suşu penisiline dirençli ise ve sefotaksim/seftriakson için MIC değerleri>0,5 mcg/ml ise seçilecek ilaç vankomisin olmalıdır. Penisiline dirençli pnömokokların yoğun olarak bulunduğu bölgelerde 2 aylıktan büyük çocukların bakteriyel menenjitlerinin ampirik tedavisinde vankomisin ile seftriakson ya da sefotaksim kombinasyonu yeğlenmelidir. Bakteriyel menenjitte tedavi süresi meningokoklar için 5-7, S.pneumoniae için 10-14 ve HİB için 7-10 gün olmalıdır. Eğer etken saptanamamışsa bu süre, tedaviye klinik olarak iyi yanıt alınması koşuluyla 10 gün kadardır. Yenidoğanlarda, immün yetersizliklerde ve gram negatif basillerle oluşan menenjitlerde tedavi en az 21 gün kadar olmalıdır. Ülkemizde dirençli pnömokok (ve HİB) suşları konusunda yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Bilinçsiz antibiyotik kullanımı bugün çok sayıda güçlü antibiyotik silahımızı elimizden almıştır. Bugün penisilin ve hatta 3. kuşak sefalosporinler için gündeme gelen direnç tartışması, yakın gelecekte vankomisin ve meropenem gibi antibiyotikler için de geçerli olabilir. Etkene yönelik antibiyotik seçenekleri Tablo 2 de özetlenmiştir. 54
Bakteriyel Menenjitte Ak lc Antibiyotik Kullan m Tablo 2. Bakteriyel menenjit etkenlerine göre özgül antimikrobiyal tedavi Bakteriyel etken Streptococcus pneumoniae Penisilin MIC <0,06 mcg/ml Penisilin MIC 0.1-1.0 mcg/ml Penisilin MIC >2.0 mcg/ml Neisseria meningitidis Hemophilus influenzae Beta-laktamaz olmayan Beta-laktamaz olan P.aeruginosa Listeria monocytogenes Grup B streptococcus Staphylococcus aureus Metisiline hassas Metisiline dirençli Staphylococcus epidermis Standart tedavi Pen. G veya ampisilin 3. kuflak sefalosp. Vanko + 3. kuflak sefalosporin Penisilin G veya ampis. Ampisilin 3.kuflak sefalosporin* Seftazidim + aminoglikozid Ampisilin veya pen.g Ampisilin veya peni, G +/-aminoglikozid Nafsilin, vankomisin veya oksasilin Vankomisin Vankomisin Alternatif tedavi 3. kuflak sefalosporin*; kloramfenikol, meropenem Vanko, kloramfenikol meropenem Vanko + rifampisin + sefalosporin ya da meropenem 3. kuflak sefalosporin*; kloramfenikol 3. kuflak sefalosporin*, kloramfenikol, meropenem Kloramfenikol Tikarsilin, piperasilin Trimetoprim-sulfometak. Vanko + aminoglikozid 3.kuflak sefalosporin; Vankomisin MIC = minimum inhibitory concentration, * Sefotaksim veya seftriakson. DEKSAMETAZON TEDAV S Deksametazon BOS ta proinflamatuar sitokinleri ve böylece inflamatuar yanıtı baskılayarak sağırlık komplikasyonu olasılığını ya da başka nörolojik sekelleri azaltan, antiödem etkisi ile iyileşmeyi hızlandıran ve meninkslerde yapışıklıkları önleyen bir ilaçtır. Deksametazonun sağırlığı önlemedeki etkisi sadece HİB menenjitlerinde kanıtlanmıştır, pnömokok ve meningokok menenjitindeki etkinliği ise tartışmalıdır. Proinflamatuar sitokinleri baskılayıcı etkisi ilk antibiyotik dozundan 15-20 dakika önce verilmesiyle belirgin olmak- 55
Haluk Çoku rafl tadır. 6 haftalıktan küçük çocukların menenjitlerinde kullanılması ise önerilmemektedir. Bu konudaki bir başka çelişki deksametazonun inflamasyonu engelleyerek antibiyotiklerin BOS a geçişlerini azaltmasıdır. BAKTER YEL MENENJ TTE DESTEK TEDAV S VE ZLEM Menenjitli hastalar olası erken ve geç komplikasyonlar açısından izlenmelidir. Özellikle meningokok menenjitlerinde dolaşım yetersizliği ve dissemine intravasküler koagülopati açısından dikkatli olmak gerekir. Uygunsuz ADH salınmasına bağlı elektrolit bozuklukları nadir değildir. Bu nedenle dolaşım desteği sağlandıktan sonra tedavinin ilk günlerinde günlük ihtiyacın 2/3 ünü karşılayacak şekilde sıvı verilmesi ve oluşan elektrolit bozukluklarının giderilmesi gerekir. Bakteriyel menenjitlerin seyrinde intrakraniyal komplikasyonlar (abse, subdural effüzyon ve hidrosefali gibi) gelişebilir; bu nedenle endikasyon var ise görüntüleme yöntemlerine baş vurarak olası intrakraniyal komplikasyonların erkenden saptanması tedaviyi kolaylaştırır (Tablo 3). Kafa içi basıncının yüksek olduğu durumlarda mannitol ve furosemid gibi ilaçlar kullanılabilir. Konvülziyonlar varsa diazepam, fenobarbital, midazolam ve difenilhidantoin gibi ilaçların uygulanması gerekebilir. Tablo 3. Menenjit olan olgular n kraniyal görüntüleme endikasyonlar 1. Yenido an hastalar (Listeria menenjiti hariç). 2. Tedavi bafllanmas ndan 36 saat sonra konvülziyon olmas. 3. Afl r ve sürekli huzursuzluk. 4. Fokal nörolojik bulgusu olmas. 5. Düzelmeyen BOS sonuçlar. 6. Relaps veya reküran menenjitler. 7. Uzam fl bilinç bozuklu u. Sonuç olarak; bakteriyel menenjitlerin tedavisi, ülkenin ya da bölgenin ekonomik gerçeklerini ve olası etkenlerin direnç durumunu dikkate alan bir antibiyotik seçimi, deksametazon uygulanması ve hastanın yakından izlenerek olası komplikasyonların erkenden saptanıp tedavi edilmesi ile başarılı bir şekilde yapılabilir. 56
Bakteriyel Menenjitte Ak lc Antibiyotik Kullan m KAYNAKLAR 1. İnce E. Akut bakteriyel menenjit tedavisi. XXXVIII. Türk Pediatri Kongresi Özet Kitabı 10-14 Haziran 2002 İstanbul 2002; 124-9. 2. Yogev R. Meningitis. In: H B Jensen, R S Baltimoore (Eds) Pediatric infectious diseses. 2. ed. WB Saunders Philadelphia 2002; 630-54. 3. Mc Master P, Mc Intyre P, Gilmour R, et al. The emergence of resistant pneumococcal meningitis implications for empiric therapy. Arch Dis Child 2002; 87(3):207-10. 4. Kellner JD, Scheifele DW, Halperin SA. Outcome of penicillin-nonsusceptile S.pneumoniae meningitis: a nested case-control study. Pediatr Infect Dis J 2002; 21(10):903-10. 5. Annual report of the Australian Meningococcal Surveillance Programme, 2001. Commun Dis Intell 2002; 26(3):407-18. 6. Quagliarello VJ, Scheld Treatment of bacterial meningitis. N Eng J Med 1997; 336(10):707-16. 7. Booy R, Kroll JS. Bacterial meningitis and meningococcal infections. Curr Opin Pediatr 1998; 10:13-8. 8. Management of bacterial meningitis: 1998 Pediatr Rev 1998; 19(33):78-84. 9. Dawson KG, Emerson JC, Burns JL Fiftheen years of experience with bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:816-22. 57