SIT normalizes the effector immune response to allergens Allergen LC Specific IT Tho x IgE Th1 x inhibition Treg x inhibition Th2 B cell IL-10 TGF- B cell Akdis, Barlan. Allergy 2006 Induction of IgG4,IgGA Suppression of IgE Eosinophil Mast cell Basophil Normal Immune Response Allergic Immune Response
22 çalışma, 979 A. Rinitli hasta Wilson et al. Allergy 2005
Tüm astım parametrelerindeki düzelmenin meta-analizi Calamita et al. Allergy 2006
Oral mukoza : İMTİYAZLI BÖLGE Fiziksel bariyer: skuamöz epitel Çözünür faktörler: alfa amilaz,lingual lipaz MALT : --induktif bölge yoktur LP mukoza, ekzokrin bezler,yüzey epiteli efektör bölge
SLIT Lokal immün yanıt 1 doz SLIT uygulamadan 20 saat sonra bile radyoaktivite sebat ediyor. Bagnasco et al. JACI 1997
DH: SLIT te PRİMER HEDEF HÜCRE Insanlarda odc yüksek düzeyde Fc RI taşır, Atopik olmayanlarda da. Allam et al. JACI 2003 Sağlıklı oral mukozada myeloid DH ler hakimdir.
SLIT te öngörülen lokal ve sistemik Mekanizmalar Novak N, Allergy, 2011
SLIT : Antikor yanıtları üzerine etkisi - IgE : hastaların %87 sinde değişiklik yok. - IgG4 : ilk yılda (x 2-30) artış meta-analiz: SMD IgE: 0.2 IgG4: 0.6
IgA levels: (U/ml) 35 30 25 20 15 10 5 0 Der p-1spc IgA 6 12 controls Before SLIT * * 6 12 controls After SLIT median Bahceciler et al. Int Arch Allergy Immunol 2005
IgA yanıtı DBPC, ot poleni IT -Serumda allerjen-sps IgA - -nazal bx TGF- (+) hücreler IgA2 Ab düzeyinde X 8 artış Pilette et al. Grass pollen immunotherapy induces an allergen-specific IgA2 antibody response associated with mucosal TGF-beta expression. J Immunol 2007
Nazal dokudatgf- eksprese eden hücrelerde artış IgA2 & TGF- korelasyonu Pilette et al. J Immunol 2007
T hücre yanıtı ve sitokin paterni 1 yıllık ot poleni SLIT tedavisi ile lenfoprolif yanıt azaldı Fanta C. Int Arch Allergy Immunol 1999 Çocuklarda 6 ay SLIT ile uyarılmış PKMNH IL-12, IFN yapımında artış Arikan C. Clin Exp Allergy 2004
IL-12 production 0,35 * * 0,3 0,25 0,2 0,15 * * SLIT SLIT+BCG Control 0,1 0,05 0 PHA PPD Der p II * p=0.04
IFN- production 0,25 0.01 0.02 0,2 0,15 0,1 0.008 0.02 SLIT SLIT+BCG Control 0,05 0 Der p II Spontaneous
Allerjenle uyarılan T hücrelerinde sitokin yanıtı Bohle B et al. J Allergy Clin Immunol 2007
SLIT te allergen-özgü CD4+ T hc bölünmesi azalmıstır O Hehir RE et al. AJRCCM,2009
CD4+ CD25+Fox p3+ 12.ayda artar 24.ayda azalır O Hehir RE et al. AJRCCM,2009
TGF-b yı bloke etmek allerjene özgü PKMNH proliferasyon baskılanmasını 6.ayda tersine cevirir s-tgf-brii
SLIT te etkin mekanizmalar: --erken dönem: düşük doz allerjen T reg hücrelerin indüksiyonu,il-10,tgf beta --geç dönem: yüksek doz allerjen Th0 / Th1 tip immune yanıt --SLIT te allerjen özgü T-hücre yanıtı subkutan IT e benzer.
İmmünoterapi sonrası adoptif transfer BALB/c Sensitizasyon Provokasyon i.p. OVA Neb OVA 1 7 14 15 16 17 18 19 20 21 x Naive BALB/c OVA kontrol T 1 6 21 i.n. OVA transfer 28th d i.n. OVA kontrol splenosit transferi T hücre transferi IL-10 dalak 1,6± 0.3 % * 14.9± 1.9 % * 7.3± 0.9 % IFN- Akkoc T, Allergy Asthma Proced.2008 Lenf nodu 2.9± 0.8 % * 12.2± 1.8 % * 6.95± 1.0 %
Fox p3 - EGFP+ BALB/c farede IN OVA IT +M VAccae uygulamasının CD4+ Foxp3+ T hücrelerinin dağılımı üzerine etkisi Sensitization i.p. OVA Provocation Neb OVA x 1 7 14 15 16 17 18 19 20 21 M. vaccae Birth 1 2 3 4 5 6 21 i.n. OVA Asthma model i.n. OVA i.n. OVA + M. vaccae control H&E PAS
i.c. 0 i.n. OVA i.n. OVA + M. vaccae Asthma model control 3.9±0.2 4.5±0.1 3.3±0.9 2.8±0.4 * lung CD4 0 5.6±0.4 3.8±1.5 4.6±0.1 2.9±0.6 spleen % of CD4+FoxP3+Tcells 5 4 3 2 1 LUNG * * FoxP3 % of CD4+FoxP3+Tcells 7 6 5 4 3 2 1 SPLEEN 0 i.n. OVA i.n.ova +. M. vaccae Asthma model Control 0 OVA i.n.ova + M. vaccae Asthma model Control
IFN- -secreting T cells i.n. OVA i.n. OVA + M. vaccae Asthma model control Foxp3 0 6.9 16.7 7.9 5.4 IFN- - IFN- + IL-10-secreting T cells i.n. OVA i.n. OVA + M. vaccae Asthma model control Foxp3 0 10.5 14.1 12.6 5.2 IL10 - IL-10+
i.n.ova + m. vaccae Asthma model controls i.n. OVA 0 5 10 15 20 25 IL-5 (pg/ml) OVA stimulation Spleen 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Lung 0 5 10 15 20 25 30 35 IL-10 (pg/ml) 0 5 10 15 20 25 30 IFN- (pg/ml) 0 5 10 15 20 25 30 35 0 20 40 60 80 100 120 Cytokine determinations
SCIT vs. SLIT Clinical Efficacy Phx SCIT SLIT Pharmax SCIT SLIT
- Ev tozu allerjik çocuklarda hem SLIT hem de SKIT etkin bulundu. - SLIT de yan etki görülmezken, SKIT de iki hastada ciddi yan etki saptandı.
SLIT birinci yılda Der p 1 uyarımı ile IL-10 yapımını artırdı. Bet v 1- uyarılan TGF-beta, yeni duyarlanmayı engelleyen bir mekanizma olabilir.
A NOVEL APPROACH in ALLERGEN SPECIFIC IMMUNOTHERAPY; COMBINATION of SUBLINGUAL and SUBCUTANEOUS ROUTES Sevgi Keles, Elif Karakoc-Aydiner, Ahmet Ozen, Ayse Gul Izgi, Ayzer Tevetoglu, Tunc Akkoc, Nerin Bahceciler, Isil Barlan
Total semptom score for Asthma ** ** ** O 4th 12th O 4th 12th O 4th 12th O 4th 12th SCIT SCIT SCIT+SLIT Pharmacotherapy
A novel approach in SIT: combination of SL and SC routes
Sonuçlar: SLIT in klinik etkinliği daha düşük düzeyde,sitokin yanıtları diğer gruplarla benzer iken,igg4 antikor yanıtı belirgin düşük seyretti. klinik parametreler açısından SKIT + SLIT astım da SK IT kadar etkin,rinittte daha etkin.. SLIT in SKIT ile kombinasyonu SLIT ten daha etkin,sk IT den daha emniyetli.
daha etkin ve emniyetli aşı : standardize proteinlerden oluşmalı allerjene-özgü T hücre toleransını uyarmalı kolay uygulanmalı kısa sürede etkin olmalı iyi tolere edilmeli erken biyolojik belirteçleri olmalı
Avantajlar: --Kalitenin sürekliliği --kontaminasyon ve enfeksiyon riski yok --sadece tek allerjenin varlığı --hastaya göre ayarlanabilir oluşu Dezavantajlar: --her allerjen için özel elde ediliş yolu --allerjenlerin izoformları var -- maliyeti yüksek
Hipoallerjenik varyasyonlar: Bet v 1 Ara h 1,2,3 Fel d 1 Saame T.Treatment with a Fel d 1 hypoallergen reduces allergic responses in a mouse model for cat allergy.allergy 2011 Hipoallerjenik SC kullanım Rekombinant SL kullanım
SLIT : r Bet v1 tablet Faz 1 çalışma : 50 mgr /d JACI 2009 abstract- 483 erişkin 12,5-50 mikrog Allergy 2010 abstract- Senti G, et al. Intralymphatic allergen spc IT using modified recombinant allergen targeting the MHC class-ii pathway:a DBPC trial in cat dander allergic patients.(abstract) Allergy 2009 Fıstık allerjisinde,faz I çalışma, E coli enkapsüle varyantlar-rektal yol
Bilinenler: --Huş ağacının tek dominant rekombinant major allerjeni IT de etkin. --r Fel d 1 ile yapılan klinik çalışmalar, kedi allerjisinde etkin bir alternatif. --r ot polenlerinin karışımı klinikte semptom skorlarında etkin. ve Sorular : --Ev tozu allerjeninde etkinlik sağlanabilecek mi? --Phl p 5 a,5b de olduğu gibi isoformlar ın hepsini katmak gerekecek mi? -- etkinlik uzun dönemli mi? --kişiye özel karısım? --semptom skorları dışında,yeni cıktılar gerekiyor.
SON