Depakin % 20 Oral Solüsyon FORMÜLÜ Bir ml de: Sodyum valproat 200 mg FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri: Sodyum valproat geniş etki spektrumlu antiepileptik bir ajandır. Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur. Insanda değişik epilepsi tiplerinde antiepileptik etki göstermektedir. Temel etki mekanizmasının gabaerjik yolakların güçlendirilmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Sodyum valproatın bazı in vitro çalışmalarda HIV virüsünün replikas- yonunu stimüle ettiği gösterilmiştir; bununla birlikte bu etki hafiftir ve kullanılan deneysel modellere ve/veya in vitro ortamda hücrelerin valproata gösterdiği yanıta bağlıdır. Farmakokinetik özellikleri: -Sodyum valproatın oral uygulama sonrasındaki biyoyararlılığı %100'e yakındır. -Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hareketli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproik asidin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu serbest plazma konsantrasyonuna yakındır. Valproat plasentadan geçer. Valproat emziren annelere verildiğinde, anne sütünde çok düşük konsantrasyonda (toplam serum konsantrasyonunun %1-%10'u arasında) bulunur. -Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 günde ulaşılır. -Valproat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; proteinlere bağlanma doza bağlı ve doyurulabilir özelliktedir. -Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat sadece serbest formu (yaklaşık %10) dışarı atılır. -Sodyum valproat diğer antiepileptiklerin aksine, kendinin ve diğer ajanların (örneğin östroprogestatiflerin) metabolizmasını artırmaz. Bu özelliği, sitokrom P450 enzimini indükleme etkisinin bulunmamasına bağlıdır. -Yarılanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir. Bu süre genellikle çocuklarda daha kısadır. -Sodyum valproat, glukurokonjugasyon ve beta-oksidasyon yoluyla metabolize alduktan sonra esas olarak idrarla atılır. ENDİKASYONLARI Jeneralize veya parsiyel epilepsiler: -Primer jeneralize nöbetler: Petit mal, grand mal, miyoklonik epilepsiler, -Parsiyel nöbetler: Basit veya kompleks nöbetler, -Sekonder jeneralize nöbetler, -Mikst nöbet şekilleri. SB onay tarihi: 14.05.2003 1
Çocuklardaki febril konvülsiyonların profilaksisinde: Yüksek risk altındaki ve en az bir kez konvülsiyon geçirmiş olan süt çocukları veya küçük çocuklarda. KONTRENDİKASYONLARI -Akut hepatit -Kronik hepatit -Kişide veya ailede, özellikle ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi -Sodyum valproata aşırı duyarlık -Porfiri UYARILAR/ÖNLEMLER Uyarılar: Karaciğer disfonksiyonu: Oluşma Şartları: Bazen fatalite ile sonuçlanan, ağır karaciğer harabiyeti çok nadir bildirilmiştir. Epilepsi alanındaki klinik deneyimler göstermiştir ki; beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital metabolik veya dejeneratif hastalığı olan ve ağır nöbet görülen bebekler ve 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle kombine antikonvülsan tedavi görüyorlarsa en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarak azalmakta ve yaş ilerledikçe giderek düşmektedir. Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında görülmektedir. Belirtiler: Erken teşhis için klinik semptomlar önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (bakınız Oluşma Şartları") dikkate alınmalıdır. -Spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma ve karın ağrısının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve başdönmesi -Epilepsili hastalarda nöbetlerin tekrarlaması Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bildirilmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğer fonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir. Takip: Önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir. Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle protrombin düzeyini gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük protrombin düzeyi saptanırsa ve özellikle diğer laboratuvar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma, bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme), sodyum valproat tedavisi durdurulmalıdır. Bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıkları için, sodyum valproat ile birlikte veriliyorsa salisilat kullanımı da kesilmelidir. SB onay tarihi: 14.05.2003 2
Önlemler: - Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (bakınız "Uyarılar") tedaviden önce (bakınız "Kontrendikasyonlar") ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır. Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, transa-minazların klinik belirti almadan, geçici hafif bir yükselişi görülebilir. Bu hastalarda daha geniş biyolojik araştırma (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve testler tekrarlanmalıdır. - 3 yaşın altındaki çocuklarda sodyum valproat uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyeti riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir (bakınız "Uyarılar"). 3 yaşın altındaki çocuklarda aynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi riski nedeniyle önlenmelidir. - Tedaviye başlamadan veya cerrahi girişim öncesi, spontan çürük ve kanama (bakınız "Yan etkiler/advers etkiler") durumunda kan kontrolleri (trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri) yapılmalıdır. Böbrek yetersizliği olanlarda serbest valproik asidin serum yoğunluğunun artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz azaltılmalıdır. - Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda sodyum valproatın potansiyel yararı ile riski iyi değerlendirilmelidir. - Çok ender olarak pankreatit bildirilmesine rağmen akut karın ağrısı olan hastalarda cerrahi girişimden önce serum amilaz tayini yapılmalıdır. - Üre siklusunda enzim defekti şüphesi bulunduğunda, tedaviye başlamadan önce metabolik tetkikler yapılmalıdır, çünkü valproatın hiperamonyemiyi artırma riski vardır. GEBELİK VE LAKTASYON Gebelikte: Tedavi edilmiş epilepsili annelerden elde edilen deneyimler sonucunda, gebelik süresince valproat kullanımına ilişkin riskler şu şekilde tanımlanmıştır: Epilepsi ve antiepileptiklerle ilgili riskler: Epilepsisi olan ve antiepileptik tedavi gören annelerin çocuklarında malformasyon görülme riski oranı genel nüfusunkinin (yaklaşık %3) 2-3 katıdır. Kombine tedavi gören kadınların çocuklarında malformasyon daha yüksek oranda görülmektedir, ancak tedavinin ve hastalığın birbiri ile bağlantıları kesin olarak saptanmamıştır. Sık rastlananlar, dudak yarığı ve kardiyovasküler malformasyonlardır. Antiepileptik tedavinin birden kesilmesi annede hastalığın şiddetlenmesine neden olur, bu da fetüs üzerinde zararlıdır. Sodyum valproat ile ilgili risk: Gebeliğin ilk üç ayında valproata bağlı toplam malformasyon riski diğer antiepileptik ajanlara bağlı riskten yüksek değildir. Bu etkilerin görülme sıklığı henüz kesin saptanmamıştır. Fasiyel dismorfi vakaları bildirilmiştir. Özellikle kol ve bacaklarda olmak üzere, az sayıda multipl malformasyon vakası gözlenmiştir. Sodyum valproat daha çok miyelomeningosel, spina bifida gibi nöral tüp defektine neden olur, bu etkinin görülme sıklığı tahminen %1-2 dir. SB onay tarihi: 14.05.2003 3
Yukarıdaki veriler ışığında: - Antiepileptik tedavi gören kadının gebe kalması tavsiye edilmez. - Eğer hasta gebe kalmak istiyorsa bu, antiepileptik tedaviyi gerektiren endikasyonun gözden geçirilmesi için bir fırsat olarak değerlendirilmeli ya da folat takviyesi düşünülmelidir. - Valproat ile yapılan antiepileptik tedavi eğer etkili ise gebelik sırasında durdurulmamalıdır. Monoterapi tercih edilmeli; efektif minimum günlük doz, bölünmüş dozlar halinde gün içine yayılarak uygulanmalıdır. Yine de hasta antenatal dönemde özel kontrol altında tutularak nöral tüp defekti veya diğer bir malformasyon oluşursa vaktinde saptanmalıdır. Yenidoğandaki riskler: Gebelik süresince anneleri sodyum valproat almış yenidoğanlarda, nadir hemorajik sendrom vakaları bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom hipofibrinojenemi ile ilişkilidir; fatal olabilen afibrinojenemi de bildirilmiştir. Bu hipofilorinojenemi muhtemelen koagülasyon faktörlerinin azalmasıyla ilgilidir. Bununla beraber bu sendromun, vitamin K ya bağımlı faktörlerin, fenobarbital ve diğer enzim indükleyici ilaçlara bağlı azalması ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Bundan dolayı yenidoğanda, trombosit sayımı, fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testleri ve koagülasyon faktörleri tetkik edilmelidir. Laktasyonda: Anne sütündeki valproat miktarı düşük olup annenin serum düzeyinin %1 ile %10'u arasındadır. Bu güne kadar neonatal dönemde kontrol altında tutulmuş ve anne sütü ile beslenmiş çocuklarda klinik etkilere rastlanmamıştır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER -Nadiren karaciğer disfonksiyonu vakaları (bakınız "Uyarılar/Önlemler"). -Teratojenik risk (bakınız "Uyarılar/Önlemler-Gebelik") -Nörolojik bozukluklar: Konfüzyon; tedavi sırasında ender olarak stupor veya bazen geçici komaya (ensefalopati) kadar gidebilen letarji, tek başına veya konvülsiyonlarda artışla birlikte görülmüştür ve tedavi durdurulduğunda veya azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçla tedavi sırasında (özellikle fenobarbital) ve valproat dozu birden artırıldığında ortaya çıkar. -Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (bulantı, mide ağrısı) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan kendiliğinden ortadan kalkar. -Geçici ve/veya doza bağlı olarak sıklıkla saç dökülmesi, postural ince tremor ve uykuya eğilim yan etkileri bildirilmiştir. -Özellikle yüksek dozlarda ve genellikle ilgili klinik belirtilerin görülmediği; fibrinojende izole azalma veya kanama zamanında uzama (sodyum valproatın trombosit agregasyonunun ikinci fazı üzerinde inhibitör etkisi vardır) bildirilmiştir (bakınız Gebelik ). -Hematolojik yan etkiler: Sık olarak trombositopeni, nadir vakalarda anemi, lökopeni veya pansitopeni. -Bazen letal olabilen çok seyrek pankreatit vakası bildirilmiştir. -Vaskülit görüldüğü bildirilmiştir. -Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan orta derecede hiperamonyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez. Nörolojik SB onay tarihi: 14.05.2003 4
semptomların eşlik ettiği hiperamonyemi de bildirilmiştir. Bu vakalarda daha ileri tetkiklere başvurulmalıdır (bakınız Önlemler ). -Kilo artışı görülebilir, amenore ve menstrüel düzensizlik bildirilmiştir. -Geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz olabilen işitme kaybı nadiren bildirilmiştir; bununla beraber kesin bir neden sonuç ilişkisi henüz belirlenememiştir. -Valproat tedavisi sırasında ciltte egzantematöz kızarıklık gibi reaksiyonlar oluşabilir. Nadir vakalarda toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme bildirilmiştir. -Valproat tedavisine bağlı geri dönüşümlü Fanconi sendromu birkaç vakada bildirilmiş, fakat etki mekanizması henüz belirlenememiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Valproatın diğer ilaçlar üzerindeki etkisi: -Nöroleptikler, MAO inhibitörleri, antidepresanlar ve benzodiazepinler: Sodyum valproat, nöroleptiklerin, MAO inhibitörleri, antidepresanlar ve benzodiazepinler gibi diğer psikotropların etkisini potansiyalize edebilir. Bu nedenle klinik takip ve gerekiyorsa dozun ayarlanması önerilir. -Fenobarbital: Sodyum valproat fenobarbitalin plazma konsantras- yonunu artırır (karaciğerde yıkımı inhibe olduğu için) ve buna bağlı olarak özellikle çocuklarda sedasyon görülür. Kombine tedavinin ilk 15 gününde hasta yakından izlenmeli ve ilk sedasyon belirtileri görüldüğünde hemen fenobarbital dozu azaltılmalıdır. Gerekirse plazma fenobarbital düzeyleri kontrol edilmelidir. -Primidon: Sodyum valproat primidonun plazma konsantrasyonunu ve yan etkilerini (sedasyon) artırır. Uzun süreli kullanıma bağlı olarak bu etkileşme ortadan kalkar. Klinik takip özellikle kombine tedavinin başlangıcında gereklidir ve primidon dozu ayarlanmalıdır. -Fenitoin: Sodyum valproat fenitoinin total plazma konsantrasyonunu artırır. Daha da önemli olarak serbest fenitoin yoğunluğu artabilir, bu durumda doz aşımı belirtileri ortaya çıkabilir (valproik asit plazma proteinlerine bağlanma noktalarında fenitoinin yerini alır ve karaciğerde parçalanmasını yavaşlatır). Bu nedenle klinik takip önemlidir ve fenitoin plazma düzeyleri saptanırken serbest formu dikkate alınmalıdır. -Karbamazepin: Valproat karbamazepinin toksik etkisini potansiyalize edebileceğinden, valproatla karbamazepinin kombine kullanımında klinik toksisite olabileceği bildirilmiştir. Kombine tedavinin özellikle başlangıç döneminde, gerekli görüldüğü taktirde, doz ayarlaması ile birlikte klinik takip önerilir. -Lamotrijin: Valproat lamotrijinin metabolizmasını azaltır; gerektiğinde dozlar (lamotrijin dozu azaltılarak) yeniden düzenlenmelidir. -Zidovudin: Valproat zidovudin plazma konsantrasyonunu artırarak, zidovudinin toksisitesini artırabilir. Diğer ilaçların valproat üzerindeki etkisi: -Enzim indükleyici etkisi olan antiepileptikler (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) valproatın serum yoğunluklarını azaltır. Kombine tedavide dozlar kan düzeylerine göre ayarlanmalıdır. Öte yandan, felbamat ile valproatın kombine kullanımı, valproat serum konsantrasyonunu artırabilir. Valproat dozu izlenmelidir. SB onay tarihi: 14.05.2003 5
-Meflokin, valproik asit metabolizmasını artırır ve konvülsan etkisi vardır; bu nedenle kombine tedavide epileptik nöbetler görülebilir. -Valproatla birlikte proteinlere yüksek oranda bağlanan ajanlar (asetilsalisilik asit) kullanıldığında, serumdaki serbest valproat düzeyi artabilir. -Valproatın serum düzeyleri, aynı zamanda simetidin veya eritromisin kullanılırsa artabilir (karaciğer metobolizması azaldığı için). Diğer etkileşmeler: Valproatın genelde enzim indükleyici etkisi yoktur; bu nedenle, hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda östroprogestatiflerin etkisini azaltmaz. Aynı zamanda vitamin K antagonisti antikoagülan kullanılıyorsa protrombin düzeyi yakından takip edilmelidir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Günlük doz hastanın yaşı ve vücut ağırlığı dikkate alınarak düzenlenmelidir ve kişiden kişiye değişen cevap gözönünde bulundurulmalıdır. Günlük doz, serum konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulamadığından, optimum doz klinik cevaba göre saptanmalıdır. Eğer nöbetlerin kontrolü yeterli düzeyde değilse veya advers etkilerden şüphe ediliyorsa klinik takibe ek olarak valproik asidin plazma düzeyinin saptanması düşünülebilir. Bildirilen etkili miktar genelde 40-100 mg/litre (300-700 µmol/litre)dir. Depakin tedavisine başlama (oral uygulama) -Başka bir antiepileptik uygulanmayan hastalarda doz 2-3 gün aralarla artırılarak bir hafta içinde optimum doza ulaşılır. -Bir başka antiepileptik ile tedaviden Depakin tedavisine geçerken, iki hafta içinde yavaş yavaş Depakin dozunu artırarak optimum doz ayarlanmalı ve diğer preparatlarla tedavi azaltılarak kesilmelidir. -Eğer gerekiyorsa başka bir antiepileptik ilavesi yavaş yavaş doz artırılarak yapılmalıdır (bakınız "İlaç etkileşmeleri"). Dozaj: Başlangıç dozu genellikle günde 10-15 mg/kg olup, daha sonra optimum dozaja kadar çıkılır (bakınız "Depakin tedavisine başlama"). 24 saatlik ortalama doz: -Süt çocukları ve çocuklarda 30 mg/kg; -Ergenlik çağındaki çocuklar ve erişkinlerde 20-30 mg/kg (enterik kaplı tablet veya Chrono formu tercih edilmelidir). Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir. Uygulama: Depakin Oral Solüsyon un ambalajında dereceli bir dozaj enjektörü mevcuttur. Enjektörün bir yüzü mg (100-200-300-400 mg), diğer yüzü ml (0,5-1-1,5-2 ml) olarak dozları gösterecek şekilde derecelendirilmiştir. 24 saatlik doz 2-3 defada tercihan yemeklerle verilmelidir. Solüsyon suyla veya meyva suyuyla (gazlı olmayan içeceklerle) karıştırılarak içilmelidir. SB onay tarihi: 14.05.2003 6
DOZ AŞIMI Akut, aşırı miktarda doz aşımının klinik belirtileri; müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, solunum fonksiyonlarının bozulmasının eşlik ettiği komadır. Ancak semptomlar değişiklik gösterebilir ve çok yüksek plazma düzeylerinde nöbetler bildirilmiştir. Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj, ozmotik diürez, kardiyak ve respiratuar takip. Ağır vakalarda diyaliz veya kan değiştirilmesi uygulanabilir. Bir vakada naloksan başarıyla kullanılmıştır. Aşırı miktarda doz aşımı fatal olabilir, ancak genellikle müdahaleden başarılı sonuç alınır. SAKLAMA KOŞULLARI Oda sıcaklığında (25 C nin altında) ve direkt güneş ışığından uzakta saklayınız. ÇOCUKLARIN ULAŞAMAYACAKLARI YERLERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 40 ml lik cam şişelerde, 2 ml lik derecelendirilmiş enjektör damlalıkla birlikte. Piyasada mevcut diğer farmasötik dozaj şekilleri Depakin 200 mg Enterik Kaplı Tablet Depakin 500 mg Enterik Kaplı Tablet Depakin Chrono BT 500 mg Bölünebilir Tablet Ruhsat sahibi : Sanofi - Synthelabo Fransa lisansı ile Sanofi - Synthelabo İlaç A. Ş. Kore Şehitleri cad. Yüzbaşı Kaya Aldoğan sok. No:13 34394 Zincirlikuyu /İSTANBUL Ruhsat tarih ve no : 26.07.1993-164/95 İmal yeri Reçete ile satılır. : Eczacıbaşı İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Lüleburgaz SB onay tarihi: 14.05.2003 7