Gözden Geçirme/Reviews F. N. nal-emiroglu, S. Miral Çocukluk ve Ergenlik Dönemi Bipolar Bozuklu unun Psikofarmakolojik Tedavisinde Güncel Geliflmeler F. Neslihan nal-emiroglu 1, Süha Miral 2 ÖZET: Çocukluk ve ergenlik dönemi bipolar bozuklu unun psikofarmakolojik tedavisinde güncel geliflmeler Çocukluk ve ergenlik ça bipolar bozukluk (BB) nadir de ildir, fakat ayn bozukluklu eriflkinlerle karfl laflt r ld nda ortaya ç kan atipik görünümü nedeni ile tan konulmas güçtür. BB lu eriflkinlerin tedavisine benzer olarak, farmakoterapi pediatrik BB un ilk basamak tedavisi olarak görülmektedir ve genellikle lityum, valproat, karbamazepin gibi duygudurum düzenleyici ajanlar ve risperidon olanzapin ve ketiapin gibi antipsikotiklerin kullan m n içermektedir. BB un farmakoterapisi ile ilgili yeterince bilgi sa lanamam flt r ve bugüne kadar olan çal flmalar n ço u standart de erlendirme protokolleri ve plasebo kontrol gruplar na sahip de ildir. Bu makalede biz tüm kontrollü, aç k ve özel tasarlanm fl çal flmalar gözden geçirmek ve onlar n bulgular n bildirmeyi amaçlad k. Bu mevcut çal flmalar n bulgular na göre: 1- Birkaç iyi tasarlanm fl klinik deneme vard r. leriye dönük kay t tutma ile sistematik tedavi yöntemsel aç dan yaflamsald r, 2- Klinik denemelerin sonunda lityum ve valproat karfl laflt r labilir etkinli e sahip gibi görünmektedir, 3- Ketiapinin etkinli i ve güvenilirli ine yönelik baz kontrollü bilgiler sa lanm flt r, 4- Uyar c lar dikkatli kullan lmal d r ancak kontrendike de ildir. Anahtar sözcükler: Bipolar bozukluk, psikofarmakolojik tedavi, çocuklar, ergenler ABSTRACT: Current developments in the psychopharmacological treatment of childhood and adolescent bipolar disorder Bipolar disorder (BD) of childhood and adolescence is not rare but difficult to diagnose because of its atypical presentation compared with that of adults. Similar to treatment for adults with BD, pharmacotherapy is considered as the first-line treatment for pediatric BD and usually involve the use of mood stabilizing agents such as lithium, carbamazepine, and valproate and antipsychotic agents, such as risperidone, olanzapine, and quetiapine. Sufficient data was not obtained about pharmacotherapy of BD and most of the studies to date do not have standard assessment protocols and placebo control groups. In this article we aimed to review all controlled, open, and special designed studies and to inform about their findings. According to results from published studies: 1- There are few well-designed clinical trials and systematic treatment with prospective follow-up is essential for methodology, 2- lithium and divalproex sodium appear to have comparable efficacy at the end of the trials, 3- some controlled data were obtained for safety and efficacy of quetiapine, 4- stimulants should be used cautiously but are not contraindicated. Key words: Bipolar disorder, psychopharmacological treatment, children, adolescents Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2008;18:313-321 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008;18:313-321 1 Yard. Doç. Dr., 2 Prof. Dr., Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sa l ve Hastal klar AD, zmir-turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Yard. Doç Dr. F Neslihan nal-emiroglu Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sa l ve Hastal klar AD 35340 Narl dere, zmir-turkey Telefon / Phone: +90-232-412-3564 Faks / Fax: +90-232-277-6686 Elektronik posta adresi / E-mail address: Neslihan.emiroglu@deu.edu.tr Neslihanemir@hotmail.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 15 fiubat 2008 / February 15, 2008 G R fi Erken bafllang çl bipolar bozukluk (BB) eriflkinlerden farkl klinik özelliklere sahip olan kronik gidifl gösteren bir hastal kt r. Bu yafllarda stresle bafla ç kabilme yetenekleri henüz geliflmedi i için olas aile sorunlar ile bafl edemeyen ergenlerde ciddi ifllev kayb olma olas l ve sonras nda intihar giriflimleri oldukça yüksektir. BB, Ergenlik döneminde daha s k psikotik özellikli, ergenlik öncesi çocukluk döneminde ise daha kronik gidiflli ve k sa iyileflme dönemleri sonras s k tekrarlayan bir bozukluk olarak tan mlanm flt r. Bununla birlikte, çocukluk ve ergenlik dönemlerinde bulunan yüksek efl tan l l k, özellikle Dikkat Eksikli i Hiperaktivite Bozuklu u (DEHB), Anksiyete bozukluklar ve Yayg n Geliflimsel Bozukluklar (YGB) ile yayg n birliktelikten söz edilmektedir (1). Bütün bu özellikler, klinisyenlerin çocuk ve ergenlere BB tan s koyma güçlüklerini art rabilir. BB da tedavi seçimi; bozuklu un fliddeti, alt tipi, atak türü, kronik olup olmamas,baflka bir efl tan n n varl, yafl, aile ve olgunun özellikleri ile beklentileri, ailesel ve çevresel durum, ailede psi- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org 313
Çocukluk ve ergenlik dönemi bipolar bozuklu unun psikofarmakolojik tedavisinde güncel geliflmeler kiyatrik bozukluk öyküsü gibi etkenlere ba l d r (2). Çocuk ve ergenlerde BB da önerilen tedavi ak fl flemalar nda herhangi bir psikotik belirti olmaks z n ilk basamak tedavileri olarak lityum, valproat, karbamazepin gibi duygudurum düzenleyiciler ya da olanzapin, ketiapin ve risperidon gibi atipik antipsikotiklerin tek bafl - na tedavide kullan lmas önerilmektedir. Ancak bozuklu a psikotik belirtilerde eklenmifl ise lityum ya da valproat ya da karbamazepin ve atipik bir antipsikotik eklenerek oluflturulan ikili kombinasyon tedavileri tercih edilmektedir (3). ABD de 1994-2003 y llar aras nda çocuklar ve ergenlerdeki psikotrop kullan m oranlar n yerel kay tlardan bildiren araflt rmac lar Hunkeler ve arkadafllar na (2005) göre; antikonvulzan kullan m çocuk ve ergenlerde 1995 den 2003 e de in h zla artm flt r. 1995 ten 2003 e kadar çocuk ve ergenlerde lityum ve duygudurum düzenleyici kullan mlar n n nedenleri aras nda BB tan s daha yayg n bir hale gelmifltir (4). Çocuk ve ergenlerle ilgili kay tlarda BB tan s na daha s k rastlanmas bu alanda daha fazla çal fl lmas gereklili ini de beraberinde getirmifltir. Bu ilaçlar n çocuk ve ergenlerde etkinli i ve güvenilirli i ile ilgili daha çok bilgiye ihtiyaç vard r. Çocuk ve ergenlerdeki BB un tan ve gidifli ile ilgili yo un tart flmalar devam etmektedir. Bununla birlikte bozuklu un erken evrede tan nmas ve gerekli tedavinin bir an önce bafllanmas bozuklu un neden olabilece i pek çok kötü gidifl özelliklerini azaltacak ya da ortaya ç kmas n önleyecektir (2). Bu nedenlerle klinisyenlerin hastal daha iyi tedavi edebilme ihtiyaçlar için çocuk ve ergenlerde tedavi rehberleri düzenlenmifltir (3). BB un tedavisi akut, sürdürüm ve idame tedavileri olarak grupland r labilir. Akut tedavi bozuklu- un akut belirtilerini iyilefltirmek içindir. Sürdürüm tedavisinde akut tedavideki yan t pekifltirmek ve relapslar önlemek, idame tedavisinde ise hastal n tekrar etmesini önleme amaçlanmaktad r. Bu yaz çocuk ve ergenlerdeki BB tedavisi ile ilgili mevcut çal flmalar gözden geçirerek, tedavi seçeneklerinin etkinlik ve güvenilirli ini belirlemeye yönelik bilgileri derlemeyi amaçlam flt r. Bu nedenlerle bilimsel yaz nda çocuk ve ergenlerdeki BB da yap lm fl psikofarmakolojik tedavi araflt rmalar ndan gelen kan ta dayal veriler sistematik olarak gözden geçirilmifltir. Yaz n n ana hatlar : antipsikotikler ve duygudurum düzenleyicilerle yap lan randomize-kontrollü klinik denemeler, aç k etiketli ve sürdürümü kesme klinik çal flmalar, yan etki ve güvenilirlik verilerinden oluflmaktad r. Ayr ca DEHB ile olan s k birlikteli in yol açt uyar c kullan m ve depresif dönem için antidepresan kullan m gibi çoklu ilaç kullan m na yönelik bilgilere de yer verilmifltir. Randomize-kontrollü çal flmalar Kontrollü çal flmalar duygudurum düzenleyiciler (lityum ve antikonvulzanlar) ve atipik antipsikotiklerle yap lan akut dönem çal flmalar içermektedir. Var olan birkaç çal flmaya karfl n iyi tasarlanm fl ve genifl örneklemli klinik çal flmalar n say s çok fazla de ildir. Bu alanda yap lm fl ilk önemli çal flma Geller ve arkadafllar n n (5) BB ve madde ba ml olan ergenlerde çiftkör, plasebo kontrollü, randomize lityumun etkinli ini araflt ran çal flmas d r. Bu çal flma da lityumun ifllevsellik üzerine olumlu etkinli ini baz sosyal bozulmalar (aile kayb, toplumsal düzey ve meslek kayb, hapis cezas vs) bafllamadan göstermek amaçlanm flt r. Çal flmay tamamlayan olgulardan lityum kullananlar n idrar örneklerinde saptanan madde oranlar n n analizi plasebo grubuna göre anlaml oranda düflük bulunmufltur. Ayr ca çocuk ve ergenlerde ifllevselli i ölçmeye yönelik olarak kullan lan Çocuklar çin Genel De erlendirme Ölçe ine (ÇGDÖ) ait lityum ve plasebo gruplar n n bafllang ç puanlar ile sonlan m puanlar anlaml düzeyde farkl d r (5). Bu çal flma da lityumun BB olan ergenlerde madde kullan m s kl n akut dönemde azaltt ve ifllevselli i olumlu etkiledi i ortaya konmufl, idame dönemini de erlendiren çal flmalara gereksinim oldu u bildirilmifltir (5). DelBello ve arkadafllar (6) manik dönemde duygudurum düzenleyici ve atipik antipsikotik kombinasyonu kullan m ile tek bafl na duygudurum düzenleyici kullan m n n etkinli ini karfl laflt rm fllard r. Valproatla birlikte ketiapin kullanan grup valproatla birlikte plasebo kullanan grupla karfl laflt r ld nda, Young mani de- erlendirme ölçe i (YMDÖ) ile de erlendirilen mani puanlar nda çal flma sonunda istatistiksel anlaml düflüfl saptanm flt r. Hastalar ve bak m verenlerden al nan bilgilere ve laboratuar testlerine göre, metabolik durum ve yan etkilerle ilgili gruplar aras nda istatistiksel anlaml l k oluflturacak bir farkl l k bulunmam flt r (6). Bu 314 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org
F. N. nal-emiroglu, S. Miral Tablo 1: Bipolar bozuklu u olan çocuk ve ergenlerde yap lm fl kontrollü tedavi çal flmalar. Çal flma Hasta Yafl Çal flma laç ve Doz Aral Hastal k Dönemi Çal flma Temel Sonuç say s aral Yöntemi Süresi Geller ve ark 21 12-18 Çift-kör, plasebo Lityum(600-2400 mg) DSM-III-R Madde 6 hafta Lityum anlaml etkin 1998 (5) kontrollü & plasebo kötüye kullan m & Bipolar bozukluk DelBello ve ark 30 12-18 Çift-kör, plasebo Ketiapin(450 mg/g)+ Manik dönem 6 hafta Ketiapinin+valproat 2002 (6) -kontrollü valproat (20 mg/kg/g) kombinasyonu anlaml &valproat(20 mg/kg/g) etkin DelBello ve ark 56 6-17 Çift-kör, plasebo Topiramat (50-450 mg/g) Manik dönem 4 hafta statistiksel anlaml fark yok. 2005 (9) -kontrollü DelBello ve ark 50 12-18 Çift-kör, randomize Ketiapin(100-600 mg/g)& Manik ve karma 4 hafta statistiksel anlaml fark yok. 2006 (7) valproat(20 mg/g) manik dönem Ketiapin grubunda daha h zl iyileflme. DelBello ve ark 277 10-17 Çift-kör plasebo Ketiapin (400-600 mg/g) Manik dönem 3 hafta Ketiapin istatistiksel olarak 2007 (8) &placebo üstün. Wagner ve ark 116 7-18 Çift kör randomize, Okskarbazepin (900-2400) Mani, kar fl k mani 9 hafta Okskarbazepin etkin de il. 2006 (10) plasebo kontrollü çal flma hem tek bafl na valproata, göre valproat ile ketiapin kombinasyonun daha üstün etkinli e sahip oldu unu göstermifl, hem de ketiapinin, valproatla birlikte güvenli biçimde kullan labilece ini ortaya koymufltur. DelBello ve arkadafllar n n (7) yapt ketiapin ve valproat n karfl laflt r ld bir di er çal flmada YMDÖ ile ölçülen mani puanlar nda çal flma sonucunda gruplar aras nda istatistiksel anlaml fark bulunamam flt r. Ancak ketiapin grubundaki puanlardaki düflüfl rakamsal olarak daha fazlad r. Yine baflka bir çal flmada ketiapinin etkinli i akut manide plasebo ile karfl laflt r ld nda YMDÖ e göre çal flma sonucunda mani puanlar nda istatistiksel anlaml fark saptanm flt r. Bu çal flmada güvenilirlik bulgular n n önceki çal flmalara benzer oldu u bildirilmifltir (8). Bu çal flmalardan elde edilen bulgulara göre atipik bir antipsikotik olan ketiapin çocuk ve ergenlik dönemi BB da hem tek bafl na hem de duygudurum düzenleyici ile birlikte kullan m nda etkin ve güvenilir bir ilaç olarak görünmektedir. DellBello ve arkadafllar n n (9) yapt çal flmada akut manisi olan çocuk ve ergenlerde topiramat n plasebo ile karfl laflt r larak etkinli i ve güvenilirli i araflt - r lm flt r. Ancak çal flmadan ayr lan olgular nedeniyle araflt rmac lara göre, eriflkinlerdeki topiramat çal flmalar nda ilac n etkin olmad bir zamanda çal flmay erken sonland rmak zorunda kalm fllard r. Mani puanland rmalar nda plasebo grubuna göre topiramat grubunda iki kat daha fazla düflüfl olmas na karfl n, çal flman n sonunda topiramat ve plasebo grubu aras nda istatistiksel anlaml bir fark bulunamam flt r. Araflt rmac lar böyle bir sonuç al nmas nda tedavinin erken sonland - r lmas n n önemli bir etken olabilece ini belirtmifllerdir (9). Bu nedenlerle yeterince güçlü, randomize ve kontrollü çal flmalarla topiramat n etkinlik ve güvenilirli inin araflt r lmas gerekmektedir. Okskarbazepin in çocukluk ve ergenlik ça BB da etkinlik ve güvenilirli i ile ilgili çok merkezli, genifl örneklemli, randomize, plasebo-kontrollü bir klinik çal flma mevcuttur (10). Olgular manik ya da karma atakta çal flmaya dahil edilmifllerdir. Çal flma 3 ile 14 gün aras bafllang ç aflamas ndan ve 7 haftal k çift-kör çal flma döneminden oluflmaktad r. Çal flman n sonunda her iki grubun ani puanlar nda düflüfl saptanm fl, ancak herhangi bir zaman aral için gruplar aras istatistiksel olarak anlaml bir fark bulunamam flt r. Bu çal flmada çift görme, bulant ve bafl dönmesi okskarbazepinin en s k görülen yan etkileri olarak kaydedilmifltir. Bu yan etkiler genel olarak epileptik hastalarda görülenlere benzemektedir. Bununla birlikte, psikiyatrik yan etkiler (sald rgan patlay c davran fl özk y m giriflimi, özk y m davran fl ) bu çal flmaya al nm fl olan her iki grupta da epileptik hastalardan fazla bulunmufltur (10). BB lu çocuk ve ergenlerde yap lm fl kontrollü tedavi çal flmalar ile ilgili ayr nt lar Tablo 1 de sunulmufltur. Aç k etiketli, ve sürdürümü kesme fleklindeki klinik çal flmalar Aç k etiketli tedaviyi sonland rma çal flmalar özellikle idame tedavisi ile ilgili bilgi toplama amac tafl - Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org 315
Çocukluk ve ergenlik dönemi bipolar bozuklu unun psikofarmakolojik tedavisinde güncel geliflmeler maktad rlar. Genifl bir akut manik, tip I BB lu ergen grubunda yap lan aç k uçlu lityum çal flmas nda (11); bafllang çtaki psikotik özellikler, önde gelen depresif bulgular, efl tan lar n varl, erken bafllang çl duygu durum bozuklu u, bafllang çtaki maninin fliddeti, ve hastaneye yat fl yönünden yan t oranlar incelenmeye çal fl lm flt r. Genifl bir etki büyüklü ü oldu u (d=1.48) saptanan bu çal flmada, hastalar n üçte birinden fazlas nda YMRS mani puanlar n n %50 den daha yüksek oranda azald belirlenmifltir. Hastaneye yat fl gerektirecek denli a r manik dönem geçiren hastalar n bafllang çta belirgin olarak yüksek mani puanlar oldu u saptanm flsa da, tedaviyle bu fark h zla yok olmufltur. Hastaneye yat fl, tedaviye yan t herhangi bir aflamada belirgin düzeyde etkilememifltir. Beklenenin aksine DEHB efl tan s, belirgin depresif belirtiler ve madde kullan m bozuklu unun bulunmas n n ilaca kötü yan t öngörmedi i saptanm flt r (12). Psikotik belirtileri olan ergenler, tedavilerine eklenen antipsikotik ilaçlar n etkisi ile çal flma sonucunda psikotik belirtisi olmayan hastalara benzer bir yan t oran göstermifllerdir. Yazarlar, bu aflamada eklenen antipsikotik tedavisinin süresinin çok kesin olmad n, bu süreyi netlefltirmek için çal flmalara gereksinim oldu unu ifade etmifllerdir. Kowatch ve arkadafllar n n yapt bir çal flmada (3) akut dönemdeki tip I ve II BB lu çocuk ve ergenlerden oluflan bir örneklem grubunda lityum, valproat ve karbamazepinin in etkinli i karfl laflt r lm flt r (3). ki haftal k bir haz rl k döneminde olgular n ilaçlar azalt larak denenecek ilaca yavaflça geçilmifl daha sonra çal flma aç k uçlu olarak sürdürülmüfltür. Bu çal flmada yan t verme ölçütü olarak, bafllang ca göre mani puanlar nda en az %50 iyileflme gösterilmifltir. Lityumla tedavi edilen olgular 8.haftaya kadar yan t vermeye devam etmifl ancak valproat ve karbamazepin gruplar nda 6.haftadan sonra yeni yan t veren olguya rastlanmam flt r (14). Bu çal flman n verileri eriflkin çal flmalar na benzer olarak her üç duygu durum düzenleyicinin de etkin oldu unu ve iyi tolere edildi ini göstermifltir. Valproat n manik, hipomanik ve karma döngüde etkinli ini araflt ran bir çal flma aç k uçlu ve onu izleyen bir çift-kör plasebo kontrollü evreyi içerecek flekilde tasarlanm fl, ancak yaln zca 3 olgu çift-kör evreyi tamamlayabildi i için, 8 haftal k aç k uçlu evrenin sonuçlar bildirilmifltir (15). BB lu olgular n mani de erlendirme ölçe ine (MDÖ) göre %61 i mani puanlar nda %50 den fazla iyileflme göstermifllerdir. Bulgular Kowatch n valproat, lityum ve karbamazepini karfl laflt rd aç k uçlu çal flmas ile benzerlik göstermektedir (14). Akut manisi olan ergenlerde lityumun etkinli i, k - sa bir plasebo kontrollü sonland rma çal flmas ile s - nanm flt r (16). Dört haftal k aç k uçlu dönemden sonra yan t verenlerin plasebo kontrollü döneme geçtiklerinde yineleme oranlar na bak larak lityumun etkinli i ölçülmüfltür. Dört haftal k aç k uçlu lityum tedavisinden sonra yan t verme ölçütlerini karfl layan olgular randomizasyona al nm flt r. Randomizasyon sonras lityum ya da plasebo gruplar 2 haftal k çift-kör evreye geçmifllerdir. Çift-kör evrede plasebo ve lityum gruplar aras nda yineleme aç s ndan istatistiksel olarak anlaml bir fark saptanamam flt r. Bu çal flman n sonucuna göre lityumun BB lu çocuk ve ergenlerde akut dönemde etkinli i kan tlanamam flt r (16). Uzun dönem idame tedavisi ile ilgili bilgi azl na karfl n çok az çal flma vard r (15). Alt ayl k, tek merkezli aç k uçlu bir ayaktan hasta izlemi çal flmas nda valproat n çocukluk ve ergenlik BB unun karma dönemlerindeki etkinli i ve güvenilirli ine iliflkin ilginç sonuçlar elde edilmifltir. Valproat 15-20 mg/g, uyum gösterilen doza kadar art r lm fl, 50-120 µ/ml serum aral nda kullan lm flt r. Birlikte kullan m olarak en fazla yedi gün risperidon kullan m na, ve efllik eden DEHB için uyar c kullan m na izin verilmifltir. Bafllang çla sonuç aras nda YMRS mani puan ve Çocuklar çin Depresyon De erlendirme Ölçe ine (ÇDDÖ) göre de depresyon puanlar nda istatistiksel anlaml farklar saptanm flt r. Bu çal flmada depresif belirtiler ilk 2 ayda, manik belirtiler ise ilk 3 ayda iyileflmifllerdir. Depresif belirtiler manik belirtilerden önce iyileflmifl, bafllang çtaki bu h zl iyileflme 6 ay boyunca devam etmifltir. Yan t verme oran %73.5 ve iyileflme oran %52.9 olarak bildirilmifltir. Bu çal flma sonucunda 6 ay boyunca valproat kullan m n n etkin ve güvenli olabilece i sonucuna var lm flt r (17). Çocuk ve ergenlerin BB da idame tedavisinde valproat n lityuma üstün olup olmad n saptamaya çal - flan iki evreli bir di er çal flmaya (18) ayaktan manik, hipomanik ve depressif bipolar hastalar dahil edilmifltir. Yirmi hafta süren birinci evrede olgular n lityum ve valproat kombinasyonu ile dengelenmesi amaçlanm fl, olgular n bu evreden ikinci evreye geçebilmesi için bu evre boyunca, lityumu serum düzeyi olarak minimum 316 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org
F. N. nal-emiroglu, S. Miral 0.6mmol/L ve valproat 50mg/mL tolere etmeleri, birbirini takip eden dört hafta boyunca tüm duygu durum belirtilerinde semptomatik iyileflme ölçütlerini baflka herhangi bir duygudurum düzenleyici, antipsikotik yada antidepresan almadan karfl lamalar istenmifltir. kinci evrede idame tedavisi bafllanm fl ve hastalar 8 hafta boyunca lityum ya da valproatla tedavi edilmifllerdir. Bu belirtilerde tekrarlama görüldü ünde hastalar lityum ve valproat kombinasyonuna geri dönmüfllerdir. Bu çal flma da YMDÖ ve ÇDDÖ puanlar ndaki de iflime göre lityum ve valproat kombinasyonu ile dengelenmifl hastalar n idame tedavisinde valproat, lityum monoterapisine göre üstün bulunmam flt r. Bu çal flmada araflt rmac lar, eriflkin çal flmalar nda bildirilen valproat n BB un kar fl k ve h zl dönemlerinde daha etkin oldu una dair bulguyu çocuk ve ergen hastalarda teyit edememifllerdir. Bununla birlikte, araflt rmac lar daha kesin sonuçlar için daha çok idame çal flmas na ihtiyaç duyduklar n bildirmifllerdir (18). Bir baflka aç k uçlu çal flmada BB un depresyon faz ndaki ergenlerde lityumun etkinli i araflt r lm flt r. Çal flmay tamamlayabilen 27 olguda, ÇDDÖ puanlar na göre depresyonda belirgin bir azalma saptanm flt r (19). Depresif belirtilere yan t verme oran %48 dir. Yan t verenler ve vermeyenler aras nda belirgin bir demografik yada klinik farkl l k yoktur. Bu çal flmada lityumun bir hafta gibi k sa bir sürede depresif belirtilere yan t verdi i bildirilmifltir. Ancak genifl etki hacmi olmas na karfl n yan t verme oran düflük bulunmufltur. Çocuk ve ergen BB unun depresif döneminde lityumun etkin olabilece i bu çal flma ile gösterilmifltir (19). Atipik antipsikotiklerle yap lan aç k uçlu çal flmalarda (21), ilaçlar n etkinli inin tatmin edici düzeylerde oldu u, bununla beraber yan etkilerin artt saptanm flt r. 5-14 yafl aras BB lu çocuklar ve ergenlerde yap - lan 8 haftal k aç k uçlu ileriye dönük çal flmada olanzapinin monoterapi olarak etkinli i de erlendirilmifltir. Çal flman n sonucunda mani belirtilerinde anlaml iyileflme saptanm fl ve yan t alma oran % 61 olarak bildirilmifltir (20). 6-17 yafl aras çocuklar ve ergenlerde yap lan 8 haftal k aç k uçlu ileriye dönük çal flmada risperidonun monoterapi olarak etkinli ine bak ld nda ise mani belirtilerinde anlaml düflüfl saptanm flt r. Çal flma sonucunda çal flma ölçütlerine göre yan t alma oran %70 olarak bildirilmifltir (21). Çocukluk ve ergenlik dönemi BB tedavisinde ço- unlukla ikili duygu durum düzenleyici ya da antipsikotik kombinasyonlar na ihtiyaç duyulmaktad r. Akut dönemde denge sa lanmaya çal fl l rken 4 haftal k lityum kullan m sonras ek tedavi olarak verilen antipsikoti in kesilmesinin, hastal n tekrar etmesine yol açt na dair bulgular vard r (22). Bu nedenle antipsikotik duygudurum düzenleyici ilaç kombinasyonun uzun süre sürdürülmesi önerilmektedir (22). Ancak bu sürenin uzunlu u konusunda kesin bir fikir birli i oluflmufl de ildir. Ülkemizden bildirilen bir olgu serisine göre, BB lu ergenlerde duygudurum düzenleyiciye ek olarak verilen olanzapin tedavisinin etkinli i art rd bildirilmifl, ancak olanzapinin kesilmesine karfl n bir süre sonra yinelemelerin oldu u gözlenmifltir (23). Ayaktan 5-18 yafl aras ndaki manik ya da karma dönemdeki çocuk ve ergenler üstünde yürütülen alt ayl k, ileriye dönük aç k uçlu bir çal flmada, valproat ve risperidon ile lityum ve risperidon kombinasyonlar etkinlik ve güvenilirlik yönünden karfl laflt r lm flt r (24). Her iki grupta da çal flma sonunda mani puanlar nda anlaml düflme saptanm fl, ancak gruplar aras nda anlaml bir farkl l k gözlenmemifltir. Bu çal flma sonucunda her iki ilaç kombinasyonunun da eflit oranda etkin ve güvenilir oldu u sonucuna var lm flt r (24). Bu çal flma çok s k kullan lan duygu durum düzenleyici ve atipik antipsikotik kombinasyonlar n n idamesini s nam fl olmas ndan dolay önem tafl maktad r. Ergenlerde BB un depresif döneminde yap lan aç k etiketli bir çal flmada monoterapi ya da ek tedavi olarak lamotrijin kullan lm fl, yan t verme oran n n yüksek oldu u ve depresyonu iyilefltirdi i bildirilmifltir (25). Hastalarda lamotirijin tedavisinde ortaya ç kmas muhtemel önemli bir yan etki olan Steven Johnson sendromu ya da benzeri bir döküntü ve bulguya rastlanmam flt r (25). Çocuk ve ergenlerdeki BB da yap lan aç k uçlu, sonland rma, sürdürüm ilaç çal flmalar ile ilgili ayr nt lar Tablo 2 de sunulmufltur. Yan etki ve güvenilirlikle ilgili veriler Atipik antipsikotik sa alt m nda metabolik de erlerde önemli de iflimler gözlenir. Bunlar aras nda en fazla etkilenen prolaktin düzeyleridir. Ayr ca, kilo al m da s k bildirilen bir di er metabolik yan etkidir. Frazier ve arkadafllar n n (20) mani, karma ya da hipomani dönemindeki BB çocuk ve ergenler üzerinde yürüttü ü 8 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org 317
Çocukluk ve ergenlik dönemi bipolar bozuklu unun psikofarmakolojik tedavisinde güncel geliflmeler Tablo 2: Çocuk ve ergenlerdeki bipolar bozuklukta yap lan aç k etiket, kesme, sürdürüm ilaç çal flmalar : Yan etki ve güvenilirlikle ilgili veriler Çal flma Hasta Yafl Çal flma laç ve Doz Aral Hastal k Dönemi Çal flma Temel Sonuç say s aral Yöntemi Süresi Kowatch ve ark 42 8-18 Aç k etiketli, Lityum (30 mg/kg/g), Tip I ve II manik 6 hafta Her üç duygu durum 2000 (14) randomize karbamazepin (15 mg/kg/g), düzenleyicide etkin valproat(20 mg/kg/g) Kafantaris ve ark 40 12-18 Aç k etiket Lityum(1355** mg/g) Akut mani 4 hafta Lityum anlaml etkin 2003 (11) Wagner ve ark 40 7-19 Aç k etiket Valproat(813** mg/g) Manik, hipomanik 8 hafta Valproat etkin 2002 (15) ve karma dönem Kafantaris ve ark. 40 12-18 4 hafta aç k, kesme Lityum* Akut mani 6 hafta Lityumun etkinli i yok. 2004 (16) 2 hafta plasebo kontrollü Pavuluri ve ark. 35 5-18 Aç k etiket Valproat* Karma mani 24 hafta Valproat üstün. 2005 (17) Findling ve ark. 139 5-17 Aç k etiket Lityum&Valproat* Depresif, mani, 96 hafta Fark yok. 2005 (18) dengeleme hipomani Randomize kontrollü Patel ve ark. 27 12-18 Aç k etiket Lityum* Depresif dönem 6 hafta Lityum etkin. 2006 (19) Frazier ve ark. 23 5-14 Aç k etiket Olanzapin(2,5-20 mg/g) Manik, hipomanik ve 8 hafta Olanzapin etkin. 2001 (20) karma dönem Biederman ve 30 6-17 Aç k etiket Risperidon(0.25-2mg/g) Manik, hipomanik ve 8 hafta Risperidon etkin. ark. 2005 (21) karma dönem Pavuluri ve ark. 37 5-18 Aç k etiket Risperidon+valproat& Manik, ve karma 24 hafta Her iki kombinasyonda 2004 (24) risperidon+lityum dönem etkin. Risperidon(0,75±0,75* lityum grubunda) Risperidon(0,70±0,67** vaproat grubunda) Valproat(925±325**) Lityum(750±400mg**) haftal k olanzapin monoterapi çal flmas nda; en s k bildirilen yan etkiler ifltah art fl, kilo al m, kar n a r s d r. Yap lan de erlendirmelerde hastalar n tümünün 8 hafta boyunca kilo almaya devam ettikleri saptanm flt r. Çal flman n bafllang c nda hiçbir hasta obezite ölçütünü (beden kitle indeksi >30kg/m2) karfl lamaz iken çal flma sonunda %14 hasta obezite ölçütünü karfl lam flt r. Ayn çal flmada çal flma sonunda Alanin transferaz (ALT) düzeylerinde anlaml yükselmeler ve prolaktin düzeyinde istatiksel olarak anlaml art fl saptanm flt r (20). Biederman ve arkadafllar n n yapt (21) aç k uçlu 8 haftal k risperidon izlem çal flmas nda ise metabolik de iflkenlerde bafllang ç ve sonlan m aras nda anlaml farkl l k bildirilmemesine karfl n, prolaktin düzeylerinde 4 kat art fl saptanm flt r. Ayr ca çal flma boyunca istatistiksel olarak anlaml kilo al m ve orta düzeyde ancak istatistiksel olarak anlaml nab z say s nda art fl olmufltur (21). Ketiapinin valproatla karfl laflt r ld çift kör randomize çal flmada ise, kilo al m ketiapin grubunda (4.4 + 5.0 kg), valproat grubuna( 3.6 + 6.0 kg) göre say - sal olarak daha fazla olmas na karfl n 28 günlük çal flma sonunda gruplar aras istatistiksel olarak anlaml fark saptanmam flt r (7). Valproat n çal flmalarca kan tlanan etkinli i yan s ra do urgan kad nlarda yol açt hormonal sorunlar n göz ard edilmemesi gerekmektedir. 18-45 yafl aras ndaki kad nlar kapsayan genifl örneklemli bir çal flma sonuçlar na göre; yeni-bafllang çl hiperandrojenizmle birlikte oligoamenore; valproatla birlikte %10.5 oran nda görülürken, di er duygu durum düzenleyicilerle %1.4 oran nda saptanm flt r (26). Polikistik over sendromu (PKOS) oran aç s ndan, valproat kullananlarla kullanmayanlar aras nda istatistiksel olarak anlaml bir fark bulunmamakla birlikte, hiperandrojenizmle beraber oligoamenore gelifltiren valproat kullan c lar nda overlerde PKOS görünümüne daha s k rastlanmaktad r (26). PKOS geliflimini öngören de iflkenlerin neler oldu una iliflkin elde yeterli kan t bulunmamaktad r. Bu çal flman n sonuçla- 318 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org
F. N. nal-emiroglu, S. Miral r na göre artm fl beden a rl, insülin direnci, overlerde PKOS görünümü, erken yaflta valproat kullan m na bafllama, ve çoklu ilaç kullan m PKOS geliflimini h zland rabilir. Klinisyenlerin bu riskleri göz önüne alarak hastalar yak ndan izlemeleri gerekmektedir (26). BB da uyar c kullan m na yönelik veriler Yayg n DEHB efl tan s n n tedavisi için s kça kullan - lan uyar c tedavisine ba l olarak BB un alevlenebilece- ine iliflkin kayg lar son dönemde baz çal flmalardan elde edilen verilerle biraz olsun yat flm flt r (27-29). Carlson ve arkadafllar (27) taraf ndan yap lan geriye dönük bir çal flmada, DSM-II ye göre hiperkinetik sendrom (minimal beyin sendromu) tan s ile izlenen çocuklar n izlem ve tedavi bilgileri de erlendirilmifltir. Tekrar de erlendirme sonras karfl t-olma karfl t-gelme bozuklu u, davran m bozuklu u, anksiyete ve depresyon, tedirginlik, sald rganl k belirtilerini tafl yan çocuklar daha a r seyreden grup, daha l ml seyir gösterenler ise daha hafif seyreden grup olarak grupland r lm flt r. Bu çal flmada BB tan s alma olas l daha yüksek olan daha a r seyreden grupta hastalar n %77 i metilfenidat tedavisine yan t verirken %8 i zay f yan t vermifllerdir (27). Uyar c lar n mani benzeri belirtilere sahip çocuklarda etkilerini s nayan bir di er çal flmada (28), DEHB li olgular bir tak m yap land r lm fl ölçeklerle maniye yak n olanlar ve olmayanlar olarak iki gruba ayr lm fllard r. Bu çal flmada mani gelifltirme olas l yüksek olan çocuklar n di er gruptaki çocuklara benzer oranda uyar c lara yan t verdi i, özellikle dikkat eksikli i, tedirginlik ve sald rganl k belirtilerinin düzeldi i saptanm flt r (28). BB ve DEHB efl tan l olgularla yürütülen bir çal flmada (29) önce 8 haftal k valproat tedavisi uygulanm fl, mani belirtilerinde %50 oran nda düzelme sa land ktan sonra, plasebo kontrollü çift kör 4 haftal k karfl çapraz evreye geçilmifltir. Bu evrede iki grubun biri valproat ve kar fl k amfetamin tuzlar ile tedavi görürken, di er gruba valproat ve plasebo verilmifltir. Bu evreden sonra tüm olgular valproat ve kar fl k amfetamin tuzlar kombinasyonu ile 12 haftal k izlem çal flmas na al nm fllard r. Çal flman n ilk evresinde olgular n %80 i valproata yan t vererek ikinci evreye geçmelerine karfl n bu evrede DEHB belirtilerinde minimal iyileflme saptanm flt r. Çift kör evreye geçildi inde amfetamin tuzlar n n plaseboya oranla DEHB belirtilerini düzeltmede anlaml olarak daha etkin oldu u görülmüfltür. Bu hastalar n amfetaminle birlikte valproata yan t verme oranlar (%89.6), DEHB olmaks z n saptanan oranlarla benzerdir (29). Valproat n amfetamin tedavisine olumsuz bir etkisine rastlanmam flt r. Son 12 haftal k izlem evresinde 23 hastadan yaln zca birinde manik belirtiler alevlenmifltir. Bu çal flma ile, DEHB ve BB un birlikte bulundu u hastalar n valproat ile duygudurumlar düzeltildikten sonra uyar c lardan etkin ve güvenilir olarak yararlanabilecekleri gösterilmifltir (29). Frazier ve arkadafllar n n yapt olanzapin monoterapi çal flmas nda tedaviye yan t verme oran n n uyar - c alanlar ve almayanlar aras nda de iflmedi i bildirilmifltir (20). Findling ve arkadafllar n n idame tedavisinde valproat ve lityum etkinli ini karfl laflt rd klar çal flmalar ndaki sonuçlara göre DEHB efl tan s yada uyar - c kullan m, atak s kl n art rmad gösterilmifltir (18). Bütün bu sonuçlar DEHB efl tan s olan BB olgular nda duygudurum dengesi sa land ktan sonra uyar c lar n manik atak alevlenme riski olmaks z n kullan labilece- ini göstermektedir. BB da depresif dönemde ilaç kullan mlar na yönelik veriler Çocuk ve ergenlerdeki BB da manik dönem kadar depresif dönemlerinde tedavisi tart flmal ve sorunludur. Ayr ca bu alanda daha az çal flma yap lm flt r. Çocuk ve ergendeki BB da antidepresan kullan m na yönelik ileriye dönük çal flmalar yoktur. Yaln zca geriye dönük yap lan bir çal flmada seçici serotonin geri al m inhibitörlerinin (SSG ) bipolar depresyonda iyileflme sa lad saptanm flt r. Bununla birlikte SSGI kullan m - n n duygudurum dengesini bozucu etkileri de olabilece i bildirilmifltir (30). En son yay nlanan uzman görüfllerinin aktar ld bir derlemede antidepresanlar n BB da gidifli olumsuz etkileyen duygudurum dengesini bozucu etkileri nedeni ile, yaln zca duygudurum düzenleyicilerle birlikte kullan m n n uygun olaca bildirilmifltir (3). SONUÇ leriye dönük çal flmalardan elde edilen bulgulara göre lityum, valproat, karbamazepin, risperidon, ketia- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org 319
Çocukluk ve ergenlik dönemi bipolar bozuklu unun psikofarmakolojik tedavisinde güncel geliflmeler pin ve olanzapin çocuk ve ergen BB da akut manik ve karma dönemde etkinli i kan tlanm fl güvenilir ilaçlard r. Yukar da sözü edilen çal flmalardan elde etti imiz sonuçlara iliflkin ç kar mlar afla da s ralanmaya çal fl lm flt r. Aç k uçlu izlem çal flmalar nda etkinlik oranlar %40 ila %90 aras nda de iflmektedir. Bu de iflkenli in farkl yap daki hasta gruplar ve farkl tan ölçütler kullan lmas ile iliflkili oldu u düflünülmektedir. dame ve koruyucu tedaviye yönelik en uzun soluklu çal flmada lityum ve valproat n çocuk ve ergen BB tedavisinde etkinlik aç s ndan farkl l k göstermedi i saptanm flt r. Yaz n tarand nda say s az olmakla birlikte iyi tasarlanm fl klinik çal flmalarda bulunmaktad r. Bütün bu çal flmalar n getirdi i bilgilerin fl nda ileriye yönelik kay t tutman n esas oldu u sistematik tedavi çal flmalar na ihtiyaç oldu u anlafl lm flt r. Atipik antipsikotiklerden ketiapinin BB hastalar nda etkin ve güvenilir oldu u belirlenmifltir. Özellikle monoterapiye yan t vermeyen, kötü gidiflli, yat fl gerektiren çocuk ve gençlerde kombinasyon tedavileri gerekmektedir. DEHB efl tan l çocuk ve ergenlerde duygu durum düzenleyici ile durum düzeltildikten sonra uyar c lar güvenli ve etkin biçimde kullan labilirler. Genel anlamda kombinasyon tedavilerine yan t verme oran monoterapilerden daha yüksektir. Duygudurum düzenleyici ve atipik antipsikotik ilaç kombinasyonlar na özellikle psikotik belirtilerin varl nda gerek duyulmaktad r. Bu durumlarda etkinli in iyi oldu u bildirilmesine karfl n tedavi süresi konusunda henüz bir fikir birli i sa lanm fl de ildir. Atipik antipsikotiklerden olanzapin ve risperidon son derece etkin olmakla birlikte kilo art m baflta olmak üzere metabolik yan etkilere yol açmaktad rlar. Valproat kullan m özellikle ergenlik dönemi k zlarda PKOS geliflimi yönünden izlem gerektirmektedir. Uyar c lar n kullan m ise dikkatli olunmas koflulu ile kontrendike de ildir. Elde edilen bütün bu bulgu ve verilere karfl n çocuk ve ergenlik dönemi BB da duygudurum düzenleyicileri, antipsikotik ilaçlar, antidepresan ilaçlar ve bunlar n kombinasyonlar n n akut tedavi, sürdürüm ve idame tedavilerindeki etkinlik ve güvenilirliklerini araflt ran büyük örneklemli yeni çal flmalara gereksinim vard r. Kaynaklar: 1. Emiroglu-Inal FN, Miral S. Çocuk ve ergenlerde duygudurum bozukluklar Temel Psikiyari içinde Köro lu E, Güleç C (editörler) Hekimler Yay n Birli i Ankara 2007:880-888 2. Birmaher B, Axelson D, Pavuluri M. Bipolar Disorders. In Lewis s Child and Adolescent Psychiatry, Martin A, Volkmar FR(editors) Fourth edition Lippincott Williams&Wilkins, 2007:53-529 3. Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, Wagner KD, Findling RL, Hellander M, and The Child Psychiatric Workgroup on Bipolar Disorder. Treatment Guidelines for Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J Am Acad Adolesc Psychiatry 2005; 44:3:231-235 4. Hunkeler EM, Fireman B, Lee J, Diamond R, Hamilton J, He CX, Dea R, Nowell WB, Hargreaves WATrends in use of antidpressants, lithium, and anticonvulsants in Kaiser Permanente-insured youths, 1994-2003. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005; 15(1):26-37 5. Geller B, Cooper TB, Sun K, Zimerman B, Frazier J, Williams M, Heath J Doubleblind and placebo-controlled study of lithium for adolescent bipolar disorders with secondary substance dependency. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998; 37:2:171-178 6. Del Bello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM, A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1216-1223 7. Del Bello MP, Kowatch RA, Adler CM, Stanford KE, Welge JA, Barzman DH, Nelson E, Strakowski SM) A double-blind, randomised pilot study comparing quetiapine and divalproex for adolescent mania J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45:305-313 8. DelBello MP, Findling RL, Earley WR, Acevedo LD, Strakowski SM.Efficacy of Quetiapine in children and adolescents with bipolar mania:a 3 week, double-blind, randomised, placebo-controlled trial.presented at the 54th Annual Meeting of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. Boston, Massachusetts, USA October 24 29, 2007:176 9. DelBello MP, Findling RL, Kushner S, Wang D, Olson WH, Capece JA, Fazzio L, Rosenthal NR. A pilot controlled trial of topiramat for mania in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44:539-547 10. Wagner KD, Kowatch RA, Emslie GJ, Findling RL, Wilens TE, McCague K, D Souza J, Wamil A, Lehman RB, Berv D, Linden DA double-blind randomized, placebo-controlled trial of oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents. Am J Psychiatry 2006;163:1179-1186 11. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Kane JM. Lithium treatment of acute mania in adolescents:a large open trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; 42:1038-1045 12. Strober M, De Antonio M, Schmidt-Lackner S, Freeman R, Lampert C, Diamond J. Early childhood attention deficit hyperactivity disorder predicts poorer response to acute lithium therapy in adolescent mania. J Affect Disord 1998;51:145-151 13. Cohen LS, Statistical Power Analysis for the Behavioral Science. Hillsdale, NJ:Erlbaum, 1988 14. Kowatch RA, Suppes T, Carmody T, Bucci JP, Hume J, Kromelis M, Emslie G, Weinberg WA, Rush AJ Effect size of lithium, divalproex sodium, and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:713-720 320 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org
F. N. nal-emiroglu, S. Miral 15. Wagner KD, Weller E, Carlson GA, Sachs G, Biederman J, Frazier JA, Wozniak P, Tracy K, Weller RA, Bowden CAn open-label trial of divalproex in children and adolescents with bipolar disorder J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41:1224-1230 16. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Pleak RR, Alvir JMJ, Kane JM Lithium treatment of acute mania in adolescents:a placebo-controlled discontinuation study J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43:984-993 17. Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, Naylor MW, Janicak PG. Divalproex sodium for pediatric mixed mania:a 6-month prospective trial. Bipolar Disord 2005; 7: 266-273 18. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Stansbrey R, Gracious BL, Reed MD ve ark. Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005; 44:409-417 19. Patel N, DelBello MP, Bryan HS, Adler CM, Kowatch RA, Stanford K, Strakowski SM Open-label lithium for the treatment of adolescents with bipolar depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45:289-297 20. Frazier JA, Biederman J, Tohen M, Feldman PD, Jacobs TG, Toma V ve ark. A prospective open-label treatment trial of olanzapine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11:239-250 21. Biederman J, Mick E, Wozniak J, Aleardi M, Spencer T, Faraone SV An open-label trial of risperidone in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005; 15:311-317 22. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G Kane JM. Adjunctive antipsychotic treatment of adolescents with bipolar psychosis J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40: 1448-1456 23. Emiroglu FN, Gencer O, Özbek A.Adjunctive olanzapine treatment in bipolar adolescents responding insufficiently to mood stabilizers. Four case reports. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006;15:500-503 24. Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, Sampson G, Naylor MW, Janicak PGOpen-label prospective trial of risperidone in combination with lithium or divalproex sodium in pediatric mania. J Affect Disord. 2004 Oct;82 Suppl 1:S103-S111 25. Chang K, Saxena K, Howe M An open-label study of lamotrigine adjunct or monotherapy for the treatment of adolescents with bipolar depression J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45:298-304 26. Joffe H, Cohen LS, Suppes T, McLaughlin WL, Lavori P, Adams JM, Hwang CH, Hall JE, Sachs GS. Valproate is associated with newonset olgoamenorrhea with hyperandrogenism in women with bipolar disorder Biol Psychiatry 2006; 59:1078-1086 27. Carlson GA Loney J, Sal sbury H, Kramer JR, Arthur C Stimulant Treatment in Young Boys with Symptoms Suggesting Childhood Mania: A Report from a Longitudinal Study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000; 10:175-184 28. Galanter CA, Carlson GA, Jensen PS, Greenhill LL, Davies M, Li W, Chuang SZ, Elliott GR, Arnold LE, March JS, Hechtman L, Pelham WE, Swanson JM. Response to methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder and manic symptoms in the multimodal treatment study of children with attention deficit hyperactivity disorder titration trial. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003; 13:123-136 29. Scheffer RE, Kowatch RA, Carmody T, Rush JA. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Mixed Amphetamine Salts for Symptoms of Comorbid ADHD in Pediatric Bipolar Disorder After Mood Stabilization With Divalproex Sodium. Am J Psychiatry 2005; 162:58-64 30. Biederman J, Mick E, Spencer TJ, Wilens TE, Faraone SV Therapeutic dilemmas in the pharmacotherapy of bipolar depression in the young. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000;10:185-192 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4, 2008 - www.psikofarmakoloji.org 321