Yeni Geliştirilen Oral Hipoglisemik Ajanlar

Yeni Geliştirilen Oral Hipoglisemik Ajanlar Doç. Dr. Ömer Alper GÜRLEK* * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA Tip 2 diabetes mellitus (DM), insülin rezistans ve göreceli olarak yetersiz pankreas beta hücresi insülin sal n m ile karakterize kronik bir hastal kt r. Bu hastal kta, bozulmuş bir 1. faz insülin cevab, gecikmiş bir 2. faz insülin sal n m ve sonuçta hipergliseminin üstesinden gelmede yetersizlik sözkonusu olmaktad r. Altta yatan insülin direncinin patofizyolojide çok önemli olduğu yap lan pekçok çal şma ile gösterilmiştir. Sülfonilüreler, bu hastal ğ n tedavisinde uzun y llard r kullan lmakta olan ve gün boyu glisemiyi azaltmakta başar l olduklar gösterilen, esas etki mekanizmalar insülin sal n m n uyarmak olan oral hipoglisemik ajanlard r. Ancak bu ajanlar n özellikle öğünlerini kaç ran hastalarda ciddi hipoglisemilere yol açabilme sorunu bulunmaktad r. Bu nedenle bu ajanlara alternatif olarak son y llarda sülfonilüre olmayan insülin sekretogoglar geliştirilmiş ve piyasaya sürülmüştür. Bu ajanlar aras nda ilk keşfedilenler ve kullan m alan na girenler benzoik asit türevi olan ve glinidler olarak da adland r labilen repaglinid ve nategliniddir. İleride bu yeni oral hipoglisemik ajanlardan ayr nt l olarak bahsedilecektir. Tip 2 DM de insülin direncinin moleküler mekanizmalar bugün için tam olarak anlaş lm ş değildir. İnsüline bağ ml glukoz al m ve kullan m nda bozukluk sözkonusudur. Hastalarda karaciğer, kas ve yağ dokusu hücrelerinde insülinin etkisine direnç sözkonusudur. İnsülin direncinde ayr ca serbest yağ asitlerinin artmas da önemli etkiye sahiptir. Yağ asitleri ile insülin aras ndaki ilişki klinik aç dan önemlidir, çünkü aşağ da tart ş lacak olan yeni s n f oral antidiyabetik ilaçlar olan glitazonlar, yağ dokusunda lipolizisi engelleyerek serbest yağ asitlerini azalt p kan şekeri kontrolünü kolaylaşt r rlar. Glitazonlar antidiyabetik ajanlar aras nda yeni bir etki mekanizmas na sahiptirler. Bu ilaçlar, yağ, kas ve karaciğer hücrelerinde insülin direncini doğrudan azaltarak etki etmektedir. İnsülin direncinin Tip 2 DM de etyolojide direkt rol oynamas ve makrovasküler hastal klar için bağ ms z bir risk faktörü olmas nedeniyle, bu özellikleri bağlam nda kardiyovasküler hastal klar n önlenmesi aç s ndan faydal olduklar öne sürülmektedir. Çünkü sadece kan şekeri kontrolünün makrovasküler komplikasyonlar n önlenmesinde yetersiz kald ğ, yak n zamanda yap lan United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) çal şmas yla da gösterilmiş bulunmaktad r. GLİTAZONLAR (TİAZOLİDİNEDİONLAR) Tiazolidinedionlar (TZD) yağ, kas ve karaciğer dokusunda insülin direncini doğrudan azaltarak etki ederler. TZD tedavisi ile kan şekeri kontrolü, hipoglisemi olmadan sağlanmaktad r. Hayvan modellerinde yap lan çal şmalarda bu ajanlar n trigliserid düzeylerini ve serbest yağ asitlerini azaltt klar bulunmuştur. TZD lerin bu etkilerinin hem hiperinsülinemik hayvan modellerinde, hem de DM si olmayan hayvanlarda gözlenmesi, glukoz düşürücü etkiden bağ ms z bir mekanizmay akla getirmektedir. TZD lerin etki mekanizmas Şekil 1 de özetlenmiştir. TZD ler genel olarak yağ, çizgili kas ve karaciğer hücrelerini, insülinin etkisine daha duyarl hale getirmektedir. Bu etki, insülinin yokluğunda ortadan kaybolmaktad r. Yani TZD ler insülin yokken kan şekerini düşürücü etkilerini gösterememektedir. Bu nedenle bu ajanlara insülin-sensitizer de denmektedir. Şekil 1 de de görüldüğü gibi, TZD lerin moleküler hedefi, bir transkripsiyon faktörü olan PPAR-γ (peroksi- 45

Gürlek ÖA zom proliferatör-aktive reseptör gama) d r. PPAR-γ, retinoid X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer oluşturmaktad r. TZD lerle indüklendiği zaman, heterodimerde yap sal bir değişiklik meydana gelir. Bu durum, PPAR-γ-RXR kompleksinin hedef genlerinde transkripsiyonun değişmesine yol açar. Bu genler aras nda lipid metabolizmas ve enerji dengesi ile ilgili durumlar kodlayan lipoprotein lipaz, glukokinaz, GLUT-4 gibi genler de bulunmaktad r. PPAR-γ n n yağ hücrelerinde yüksek miktarda bulunmas, esas etki yerinin buras olduğuna işaret etmektedir. Tablo 1 de TZD lerin yağ, kas ve karaciğer dokular nda ortaya ç kard klar etkiler gösterilmiştir. Tablo 1 de de görüldüğü gibi bu etkiler tamamen hedef dokuda insülinin yapt ğ etkilerin ayn s d r. TZD nin indüklediği PPAR-γ aktivasyonunun, yağ hücrelerinden çizgili kas hücrelerine, insülin direncinin azalmas na neden olan endokrin sinyallerin gönderilmesine yol açt ğ öne sürülmektedir. Bu sinyallerden bir tanesi de TNF-α (tümör nekroz faktörü alfa) olabilir. TZD lerin TNF-α düzeylerini düşürdükleri gözlenmiştir. Bir başka olas faktör de leptindir. Ayr ca serbest yağ asitlerindeki azalma da, insülin direncinin azalmas nda rol oynamaktad r. TZD ler, PPAR-g arac l ğ yla olan etkileri bak m ndan benzer özellikte olmalar na rağmen, bağlanma afiniteleri ve biyolojik güçleri aç s ndan farkl l k göstermektedir. Troglitazon, Tip 2 DM nin tedavisinde ilk kullan lan TZD dir. Ancak güvenilirlik aç - s ndan özellikle ciddi karaciğer toksisitesi, klinik kullan m n k s tlam şt r. Avrupa Birliği nde ruhsat alamam ş olan bu ajan, bir süre ABD de kullan lmas na rağmen, yak n zamanda Food and Drug Administration, FDA taraf ndan piyasadan çektirilmiştir. Dolay s yla bu yaz da esas olarak bu grubun diğer üyeleri olan rosiglitazon ve pioglitazon üzerinde durulacakt r. TZD Glukoz Yağ asitleri Glukoz al m ve kullan m PPAR-γ-RXR İnsüline yan t genlerinin transkripsiyonu Lipoprotein lipaz Şekil 1. TZD etki mekanizmas. (PPAR-γ: Peroksizom proliferatör-aktive reseptör gama RXR: Retinoid X reseptörü). Tablo 1. TZD lerin dokulardaki etkileri. Yağ dokusu İskelet kası Karaciğer Glukoz alımı Glukoz alımı Glukoneogenez Yağ asiti alımı Glikoliz Glukojenoliz Lipogenez Glukoz oksidasyonu Glukoz alımı Glukoz oksidasyonu Glikogenez Lipogenez Rosiglitazon Yap lan in vitro çal şmalarda rosiglitazonun PPARγ ya bağlanma afinitesinin hem troglitazon, hem de pioglitazondan daha fazla olduğu saptanm şt r. Rosiglitazonun yemeklerle birlikte al nmas emilim h - z nda bir azalmaya yol açmakla birlikte, emilim boyutunda herhangi bir değişikliğe yol açmamaktad r. Eliminasyon yar ömrü yaklaş k olarak 3.7 saattir. İlac n günlük dozu 2-12 mg aras ndad r. Yemeklerle veya yemekten ayr, tek ya da 2 bölünmüş dozda verilebilir. Rosiglitazonun hafif-orta derecede böbrek yetmezliği koşullar nda farmakokinetik özelliklerinde önemli bir değişiklik meydana gelmemektedir. Dolay s yla dozimetride böbrek fonksiyonlar n n çok büyük bir önemi olmad ğ vurgulanmaktad r. Halbuki, karaciğer yetmezliği olan olgularda dozimetride değişiklik yap lmas gerekmektedir. Çünkü bu durumda eliminasyon yar ömrü 6 saate kadar uzayabilmektedir. Troglitazonda görülen ranitidin, digoksin ve metforminle etkileşim rosiglitazonda gözlenmez. Rosiglitazonun klinik etkinliği Tip 2 DM de pekçok çal şma ile gösterilmiştir. Yap lan çal şmalar n çoğunda daha önceden diyet veya diğer oral hipoglisemik ajanlar kullanan hastalar incelenmiştir. Bütün çal şmalarda ortalama bazal açl k plazma glukozu 10.2 mmol/l ve glikozile hemoglobin %8 in üzerindedir. Yap lan bir çal şmada, günde tek doz 4, 8 veya 12 mg 8 hafta boyunca rosiglitazon uygulamas - n n plaseboyla karş laşt rmas yap lm şt r. Bu çal şmada plasebo alanlarda ortalama açl k plazma glukozu 7.4 mg/dl artarken, rosiglitazon alan hastalarda s ras yla 15.8, 35.7 ve 30.2 mg/dl azalma saptanm şt r. 8 mg uygulamas n n 4 mg a göre daha etkin olduğu, ancak dozun 12 mg a ç kar lmas n n ilave katk sağlamad ğ sonucuna var lm şt r. Rosiglitazonun kombinasyon çal şmalar sülfonilüre, metformin ve insülinle yap lm şt r ve tüm çal şmalar randomize ve plasebo kontrollüdür. Rosiglitazonun sülfonilürelere (gliklazid, glibenklamid ve glipizid) eklenmesinin plaseboya göre anlaml olarak glikozile hemoglobin ve açl k glukozunda azalma sağlad ğ belirlenmiştir. Maksimum dozda metformin alan hastalarda yap lan bir çal şmada, 4 veya 8 mg rosiglitazo- 46

nun tedaviye eklenmesi, glisemik kontrolde anlaml bir düzelme sağlam şt r. Konvansiyonel insülin tedavisi ile kontrolsüz olan bir grup hastada (n= 319), tedaviye rosiglitazon eklenmesi, 26 hafta sonunda glisemik kontrolü anlaml olarak düzeltmiştir. Rosiglitazonun tolerabilite profili, tekbaş na ya da kombinasyon tedavisi olarak bu ilac alan 4327 olgunun verileri toplanarak analiz edilmiştir. Bu çal şman n sonucuna göre, rosiglitazona bağl yan etkiler nedeniyle çal şmay b rakan hastalar n ( %6.2-7.8) plasebo grubuna göre (%10.8) belirgin olarak daha az olduğu saptanm şt r. Kardiyovasküler yan etkiler, serum lipidlerinde yükselme, anemi ve ödem gibi yan etkilerin ise rosiglitazon alanlarda plasebo alanlara benzer s kl kta olduğu rapor edilmiştir. Rosiglitazonun sülfonilürelerle kombinasyonunun hipoglisemi riskini, metforminle kombinasyonunun da plazma laktat seviyelerini artt rmad ğ bildirilmiştir. 2526 olguluk bir seride, rosiglitazona bağl hipogliseminin, olgular n %1 den az nda olduğu görülmüştür. Troglitazonun, hepatotoksisite nedeniyle piyasadan çekilmesi nedeniyle, diğer glitazonlar için de ayn yönde bir endişe meydana gelmiştir. 3455 olguluk bir seride yap lan çal şmalarda, s k tekrarlanan karaciğer fonksiyon testlerinde ALT nin üst s n r n 3 kat n geçmesi sadece 6 (%0.17) olguda gözlenmiştir. Bu oran plasebo alanlarda %0.18 dir. Ancak son zamanlarda literatürde karaciğer toksisitesiyle ilgili daha olumsuz yönde yay nlar ç kmaya başlam şt r. Örneğin Forman ve arkadaşlar, 2000 y l içinde 69 yaş nda 4 mg rosiglitazon alan bir hastada yoğun bak m gerektirecek ağ rl kta fulminan karaciğer yetmezliği rapor etmişlerdir. İlac n kesilmesini takiben destekleyici tedavi ile tablo tamamen düzelmiştir. Bu durum da, henüz ülkemizde ruhsat almam ş olan bu ilac n verilmesi s ras nda yak n karaciğer fonksiyon testi takibi gerekeceğini düşündürmektedir. Hayvan çal şmalar nda yüksek dozda rosiglitazonun kardiyak hipertrofiye yol açt ğ görülmüşse de, 380 olguluk bir seride günde 0.1-4 mg 12 haftal k rosiglitazonun ekokardiyografide sol ventrikül kitlesini değiştirmediği saptanm şt r. Pioglitazon Hayvan çal şmalar nda pioglitazonun plazma glukoz, trigliserid ve insülin düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir. 20 mg/kg pioglitazon uygulamas n n farelerde daha küçük ve insülin-sensitif adipozidlerin oluşumuna yol açt ğ gözlenmiştir. Farede 28 günlük pioglitazon tedavisi, glukoz kullan m nda anlaml bir artma, insülin etkinliğinde de anlaml bir düzelme sağlam şt r. Pioglitazon monoterapisi genellikle iştah art ş ve kilo al m n da beraberinde getirmektedir. Pioglitazon, esas olarak adipoz dokuda glukoz al m n ve kullan m n 3-4 kat, soleus kas glukoz kullan m - n ise 1.7 kat artt rm şt r. Yedi günlük pioglitazon tedavisi ile hesaplanan pioglitazonun eliminasyon yar ömrü 15 mg için 4.9 saat, 30 mg için de 4 saattir. Pioglitazonun günlük dozu 15-45 mg aras nda değişmektedir. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayr zamanda verilebilir. Yirmibir olguluk bir seride yap lan bir çal şmada, ağ r renal yetmezlik durumunda pioglitazonun metabolitleri olan MIII ve MIV de bir azalma olduğu, proteinlere daha az bağlanma nedeniyle serbest ilaç miktar ndaki artmaya ikincil hepatik klerensinin artt ğ saptanm şt r. Net etki olarak renal yetmezlik durumunda artm ş hepatik klerensin kompansasyonuyla plazma serbest pioglitazon miktar değişmemektedir. Pioglitazonun ilaç etkileşimlerine bak ld ğ nda sülfonilürelerin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği görülmüştür. Sağl kl gönüllülerde yap lan çal şmalarda warfarin, digoksin ve metforminle de herhangi bir etkileşim saptanmam şt r. Hepatik enzim indüksiyonuna yol açmad ğ, oral kontraseptiflerin farmakokinetiğinin etkilenmediğinin gösterilmesiyle kan tlanm şt r. Pioglitazonun insanda klinik etkinliğinin gösterilmesi amac yla pekçok klinik çal şma yap lm şt r. Bu çal şmalardan baz lar nda pioglitazon tek baş na, baz lar nda ise kombinasyon olarak kullan lm şt r. Örneğin, ABD de yap lan bir çal şmada 399 DM li hasta plasebo ya da 7.5, 15, 30 veya 45 mg pioglitazon alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Daha önceden antidiyabetik tedavi als n veya almas n, pioglitazon alan hastalarda plaseboya göre 8 haftal k tedavi sonunda HbA1c düzeylerinde anlaml bir azalma olduğu saptanm şt r. 328 olguluk bir başka çal şmada ise pioglitazon, metforminle ( 2 g/gün) kombine edilmiştir. Plaseboya k yasla pioglitazon ve metformin alanlarda açl k plazma glukozunda 16 hafta sonunda 2.1 mmol/l, HbA1c de ise %0.83 daha fazla düşme olduğu saptanm şt r. Metformin tedavisine pioglitazon eklenmesiyle ortalama açl k trigliseridlerinde anlaml düşme, HDL-kolesterolde anlaml bir yükselme gözlenmiş, ancak total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerinde herhangi bir değişme olmam şt r. Sülfonilüre tedavisine pioglitazon eklenerek yap lan 560 olguluk bir çal şmada, 16 hafta sonunda plaseboya göre HbA1c de %1.3, açl k plazma glukozunda ise 3.2 mmol/l daha fazla düşme sağland ğ görülmüştür. İnsülin tedavisine pioglitazon eklenerek yap lan 566 olguluk bir başka çal şmada ise, olgular n 47

Gürlek ÖA %16 s nda insülin ihtiyac nda %25 ten daha fazla bir azalma olduğu saptanm şt r. Pioglitazonun tolerabilitesi ile ilgili de baz veriler bulunmaktad r. Yap lan çal şmalara göre olgular n %5 ten daha az nda üst solunum yollar infeksiyonu, baş ağr s, sinüzit, miyalji, DM nin agreve olmas, farenjit gibi bulgular ortaya ç kmaktad r. İnsülin ve sülfonilüre kombinasyonu ile hafif-orta derecede hipoglisemiler %1-15 aras nda gözlenmektedir. Plaseboya k yasla daha fazla ödeme yol açt ğ hemen tüm çal şmalarda gösterilmiştir. Serum ALT seviyelerinde 3 kat n üstünde yükselme, olgular n yaklaş k %0.26 s nda ortaya ç kmaktad r. Bu nedenle çal şmay b rakmak zorunda kalan hastalar n oran %0.12 nin alt ndad r. Yaşl hastalarda iyi tolere edilen pioglitazonun çocuklarda ve gebelerde güvenli kullan labileceğine dair yeterli kan t yoktur. GLİNİDLER Daha önceden de belirtildiği gibi, Tip 2 DM hem insülin direnci, hem de göreceli insülin sekresyon defekti ile karakterize bir klinik tablodur. Yap lan çal şmalarda hem açl k, hem de postprandiyal kan şekeri yüksekliğinin DM komplikasyonlar, mortalite ve morbiditeyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Özellikle uzun y llard r kullan lan sülfonilürelerin öğünler kaç r ld ğ nda s kl kla hipoglisemilere yol açmas, araşt r c lar k - sa etkili, yemek sonras insülin sal n m n uyararak hiperglisemiyi gideren, buna mukabil yemek aralar nda insülin düzeylerinin normale inmesine imkan tan yan yeni insülin sekretogoglar bulmaya yöneltmiştir. Bu grup ilaçlar aras nda ilk keşfedilenler, sülfonilürelerden farkl moleküler yap ve etki mekanizmalar na sahip, insülin salg latma yeteneğinde ve benzoik asit türevi olan repaglinide ve nateglinidedir. Her iki glinid de, beta hücre zar nda, sülfonilüre reseptöründen farkl bir bağlanma bölgesine bağlanarak K + -ATP kanallar n kapat rlar. Ekstraselüler alana K + ç kmas n n bu vas tayla engellenmesiyle hücre zar nda bir depolarizasyon, arkas ndan kalsiyum girişi ve insülin salg s meydana gelir. Bu durum, sadece ortamda glukoz bulunduğunda geçerlidir. Tüm bu mekanizmalarla glinidler, sadece Tip 2 DM lilerde bozuk olan 1. faz insülin sal n m n düzeltirler. Repaglinid Repaglinid (NN-623), yak n zamanda pekçok ülkede ruhsatland r lm ş bir benzoik asit derivesi ve meglitinide analoğudur. Yap lan çal şmalarda ilac n yar ömrü 1 saat olarak hesaplanm şt r. Sitokrom P450 enzimi üzerinden etkili ilaçlar, metabolizmas n h zland - r r. Oluşan inaktif metabolitleri plazma glukoz düzeyini etkilemez. Ayr ca ilac n warfarin ve digoksin ile etkileşmediği saptanm şt r. Repaglinid öğünlerden 15-30 dakika önce kullan l r. Günlük dozu 0.5-4 mg d r. Etkisi 45. dakikada başlar ve 4 saat devam eder. Lipid profiline herhangi bir etkisi yoktur. Yap lan çal şmalarda %3 civar nda kilo art ş na neden olduğu gözlenmiştir. Yan etkileri aras nda doza bağ ml olarak hipoglisemi, karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositopeni, lökopeni ve anaflaktik reaksiyon say labilir. Repaglinidin etkinliği aç s ndan yap lm ş baz kontrollü çal şmalarda çelişkili sonuçlar bulunmuştur. Örneğin, ilac n glibürid ile karş laşt r ld ğ bir çal şmada, 1 y l sonunda her iki grupta da HbA1c de hafif bir artma saptanm şt r. Halbuki bir başka Faz III çal şmada, 408 hasta günde 3 mg repaglinide ya da plaseboya randomize edilmiş, plaseboya göre ilaç grubunda HbA1c de %1, açl k plazma glukozunda ise 1.8 mmol/l lik bir azalma meydana geldiği görülmüştür. Ancak her iki çal şmada ortak olan bir sonuç, ilac n sadece kötü glisemik kontrollü olanlarda yararl olduğu, daha önceden sülfonilüre ile orta derecede bir kontrol sağlanm ş olan hastalarda bu kontrolü daha da ileriye götüremediğidir. Repaglinid kombinasyon tedavileriyle ilgili baz çal şmalar da mevcuttur. Bir çal şmada, repaglinidin metforminle kombine edilmesinin, tek baş na metformin ya da repaglinid kullan m na göre glisemik kontrolde daha fazla düzelme sağlad ğ saptanm şt r. Keza, gece yatmadan önce NPH uygulanan hastalarda tedaviye repaglinid eklenmesi, daha iyi bir glisemik kontrol sağlam şt r. Ancak bu durumda hipoglisemi insidans nda da hafif bir art ş olmaktad r. Nateglinid Nateglinid, N-(trans-4-isopropylcyclo-hexy-carbonyl)- D-phenylalanine yap s ndad r. Bu ilac n rumuzu A- 4166 olarak bilinmektedir. Etki mekanizmas repaglinid ile ayn olup yemek sonras glisemiyi düşürür. Minimal etkili dozu 20 mg, etkili dozu 120 mg d r. İlac n %80 i idrarla itrah edilir. Bunun %16 s değişmeden, %84 ü ise metabolize edilmiş haldedir. İlac n digoksin, warfarin, troglitazon ve metforminle etkileşmediği saptanm şt r. Nateglinid çok h zl ve k sa süreli olarak etki eder. Etkisi 15-30 dakikada başlar ve maksimum etki 30-60 dakikada meydana gelir. Plazma insülin seviyesi 3-4 saat sonra eski haline gelir. İlac n ortalama eliminasyon yar ömrü 1.4-1.8 saat aras nda rapor edilmiştir. Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği durumunda ilac n farmakokinetiğinde önemli bir değişiklik görülmez. Nateglinidin etkinliği konusunda çeşitli klinik çal şmalar yap lm şt r. Bunlar n baz s nda nateglinid tek 48

baş na, baz lar nda ise diğer oral antihiperglisemik ajanlarla kombine edilerek verilmiştir. Alt yüzseksenbeş olguluk 24 hafta süreli çift-kör randomize, plasebo kontrollü bir çal şmada, günde 3 kez 120 mg nateglinid, metformin + nateglinid ve metformin tek baş na tedavi alan gruplar karş laşt r lm şt r. Bu durumda hem açl k plazma glukozu, hem de glikozile hemoglobindeki azalman n her üç grupta da plaseboya göre anlaml olarak daha fazla olduğu, en etkin kontrolün kombinasyon tedavisi alan grupta görüldüğü rapor edilmiştir. Metformin alan grupta takip boyunca ortalama vücut ağ rl ğ değişmezken, nateglinid alan gruplarda hafif bir kilo al m (0.2-0.9 kg) görülmüştür. Yap lan çal şmalarda nateglinid alan hastalarda hipoglisemi insidans n n çok düşük olduğu saptanm şt r. Oluşan hipoglisemilerinde genellikle hafif derecede ve tedavi ile hemen düzelen türden olduğu gözlenmiştir. Yüzelli olguluk plasebo kontrollü bir çal şmada, hafif hipoglisemi insidans %1.3 olarak verilmiş, bu gruptaki hastalar n hiçbirinde serum ALT ve AST düzeylerinde 16 hafta boyunca 3 kat n üzerinde bir yükselme tespit edilmemiştir. Sonuç olarak, birinci faz insülin sekretogogu olarak geliştirilen nateglinid, Japonya da halen klinik pratikte kullan lmaktad r. Ülkemizin de içinde bulunduğu pek çok yerde Faz IV çal şmalar devam etmektedir. DİĞER NONSÜLFONİLÜRE İNSÜLİN SEKRETOGOGLARI Yukar da bahsedilen glinidler d ş nda, α-2 adrenerjik antagonistlerin (örneğin, RX871024) hem DM li, hem de DM si olmayan bireylerde glukozla uyar lm ş insülin sekresyonunu artt rd ğ bulunmuştur. Bunlar imidazoline yap s nda moleküller olup ayn zamanda 11 veya 12-imidazoline reseptörlerine bağlanarak da etki gösterebilirler. Ancak idazoksan gibi baz moleküllerin ciddi kan bas nc yükselmelerine yol açm ş olmas, α-2 antagonistlerin Tip 2 DM de kullan labilirliğini kuşkulu hale getirmiştir. Nateglinid gibi bir aminoasit analoğu olan 1-4 hidroksiisolösin de insülin salg s n uyarabilen bir maddedir. Ratlarda ve köpeklerde insülin sal n m n düzelttiği gözlenmiştir. Vanadata benzer etkisi vard r. VANADİUM BİLEŞİKLERİ Vanadium bileşiklerinin insülinomimetik etkinlikleri hem in vivo, hem de in vitro şartlarda gösterilmiştir. Yak n zamanda yap lan çal şmalarda 3-4 haftal k oral vanadil sülfat uygulamas n n insanlarda hepatik ve periferal insülin duyarl l ğ n artt rd ğ ve plazma glukoz düzeylerini azaltt ğ gözlenmiştir. Bu bulgular, obez DM lilerde gözlenmişken, DM si olmayan obezlerde saptanmam şt r. Üstelik bu olumlu etkiler, ilac n kesilmesini takiben 2 ila 4 hafta boyunca devam etmektedir. Tedavinin başlamas ndan sonra gözlenen gastrointestinal yan etkiler bir süre sonra ortadan kaybolmaktad r. Bütün bu ümit vaadeden bulgular, bu ajanlar n etkinliği ve güvenilirliği konusunda daha çok çal şma yap lmas n gerekli k lmaktad r. KAYNAKLAR 1. Reaven GM. Banting lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1594-607. 2. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinedions in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetes 1996; 45: 1661-9. 3. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53. 4. Scheen AJ. Drug treatment of noninsulin-dependent diabetes mellitus in the 1990s: Achievements and future developments. Drugs 1997; 54: 355-68. 5. Barman-Balfour JA, Plosker GL. Rosiglitazone. Drugs 1999; 57: 921-30. 6. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH. Hepatic failure in a patient taking rosiglitazone. Ann Intern Med 2000; 132: 118-21. 7. Gillies PS, Dunn CJ. Pioglitazone. Drugs 2000; 60: 333-43. 8. Füchtenbusch M, Standl E, Schatz H. Clinical efficacy of new thiazolidinedions and glinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-63. 9. Dunn CJ, Faulds D. Nateglinide. Drugs 2000; 60: 607-15. 10. Mooradian AD, Thurman JE. Drug therapy of postprandial hyperglycaemia. Drugs 1999; 57: 19-29. YAZIŞMA ADRESİ: Doç. Dr. Ömer Alper GÜRLEK Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal S hhiye-ankara 49