FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ:

Transkript

1 GLİFİX 15 mg Tablet FORMÜLÜ: Her tablette; Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir. Pioglitazon HCl 16.7 mg (15mg Pioglitazona eşdeğer). FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ: Farmakodinamik özellikler: Pioglitazon tiazolidindion grubu antidiyabetik bir ajandır ve pankreatik insülin salgılanmasında artışa neden olmadan, insüline karşı hedef hücrelerin cevabını arttırarak kan glukoz seviyesini düşürür. Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmaya neden olabilir. Pioglitazon, hayvanlardaki karaciğer, yağ ve iskelet kas hücrelerinde insülin duyarlılığının artmasına neden olan nükleer reseptörleri (peroksizom proliferatör-aktive edici gamma-reseptör) aktifleştirerek etkisini göstermektedir. Pioglitazon tedavisi karaciğerden glukoz yapımını azaltır ve insülin direncinin olduğu olgularda periferik glukoz kullanımını arttırır. Tip II diabetes mellitusu olan hastaların açlık ve tokluk glisemi kontrolünde düzelme sağlanır. Glisemik kontrolün düzelmesine hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki azalma eşlik eder. HOMA (Homeostasis Model Assessment Homeostaz Model Değerlendirmesi) analizi pioglitazonun hem insülin duyarlılığını arttırdığını hem de pankreas beta hücre fonksiyonlarını düzelttiğini göstermiştir. 18 haftalık çalışmada tip II diyabetli hastalarda pioglitazonun etkisi çalışılmıştır. Visseral yağ anlamlı olarak azalırken ekstraabdominal yağ kitlesinde artış olmuştur. Pioglitazon ile insülin duyarlılığındaki artışa vücut yağ dağılımında değişiklik eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında plazma total trigliserit ve serbest yağ asitlerinde azalma ve HDL kolesterol seviyelerinde artma izlenirken, LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Farmakokinetik özellikler: Emilim: Pioglitazon oral uygulamayı takiben hızla emilir ve uygulamadan iki saat sonra değişmemiş haldeki pioglitazon plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar. Kararlı duruma tedavinin 4-7. günlerinde ulaşılır. Tekrarlanan

2 dozlarda, ana bileşik veya metabolitlerinin birikimi olmaz. Emilim yiyeceklerden etkilenmez. Mutlak biyoyararlanımı % 80 den fazladır. Dağılım: İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 99). Biyotransformasyon: Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de birçok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve M- IV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-II ninki minimal seviyelerdedir. İn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir. Eliminasyon: Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55 i feçes ve %45 i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için saattir. Yaşlılarda: 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç deneklerde kararlı durum farmakokinetikleri aynıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazon ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olanlara göre daha düşüktür, ancak ana bileşiğin klirensi benzerdir. Serbest haldeki (bağlanmamış) pioglitazonun konsantrasyonu değişmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda: Pioglitazonun toplam plazma konsantrasyonları değişmez, ancak dağılım hacmi artar. Pioglitazonun bağlı olmayan kısmı artar ve intrensek klirensi azalır. ENDİKASYONLARI GLİFİX, yalnızca diğer diyabet ilaçları ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçları ile birlikte kullanılır. KONTRENDİKASYONLARI: Glifix 15 mg Tablet etken maddeye ve içindeki yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan durumlarda, kalp yetmezliği ya da kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4), karaciğer bozukluklarında ve diyabetik ketoasidozda kontrendikedir.

3 İnsülin ile birlikte sadece metforminin kontrendike olduğu durumlarda sıkı kontrol altında kullanılabilir. UYARILAR/ÖNLEMLER: Genel : Pioglitazon antihiperglisemik etkisini sadece insülin varlığında gösterebilir. Bununla birlikte pioglitazon tip I diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Su tutulumu ve kalp yetmezliği: Pioglitazon vücutta su tutulumuna neden olarak, kalp yetmezliğine zemin hazırlayabilir ya da mevcut kalp yetmezliğini arttırabilir. Hastalar kalp yetmezliğinin belirti ve bulguları açısından izlenmelidir. Kalp durumu ile ilgili göstergelerde olumsuzluklar belirdiğinde ilacın kullanımı durdurulmalıdır. İnsülin ile birlikte kullanıldığında kalp yetmezliği olguları bildirilmiştir. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar vücutta su tutulumuna neden olabildiğinden, birlikte kullanılmaları halinde ödem riski artabilir. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi: Pioglitazon kullanımı sonrasında çok nadiren hepatosellüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu nedenle pioglitazon kullanan hastalarda periyodik olarak karaciğer enzimleri izlenmelidir. Tüm hastalarda karaciğer enzimleri tedavi öncesinde kontrol edilmeli ve enzim seviyeleri yüksek olan hastalarda (ALT, normal değerlerinin üst sınırından 2,5 kat fazla olduğu durumlar) veya diğer karaciğer hastalığı şüphesi olanlarda pioglitazon başlanmamalıdır. Pioglitazon ile tedavi başlandıktan sonra ilk bir yıl boyunca üç ayda bir karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilir. Kontrol edilmesine karşın ALT seviyeleri normal değerlerin üç katında kalmaya devam ederse tedaviye devam edilmemelidir. Sebebi açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi ve/veya koyu renkli idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişirse, sarılık gözlenirse, ilaç tedavisi sonlandırılmalı, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Kilo Artışı: Klinik çalışmalarda pioglitazonla ilgili doza bağımlı olarak kilo artışına yönelik sonuçlar vardır. Bazı vakalarda kilo artışı kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo takibi dikkatlice yapılmalı ve hastalara diyetlerine önemle uymaları tavsiye edilmelidir. Hipoglisemi: İnsülin veya oral hipoglisemik ajanlarla kombine halde pioglitazon kullanan hastalarda hipoglisemi açısından risk olabilir ve dozun azaltılması gerekebilir. Hematolojik: Pioglitazon, hemoglobin ve hematokritte azalma meydana getirebilir. Bu nedenle anemisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bütün klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri %2 ile %4 oranında azalmıştır. Bu değişiklikler esas olarak tedavinin ilk 4-12 haftasında ortaya çıkar ve daha sonra da değişmeden kalır. Bu değişiklikler plazma volümünün artışıyla ilgili olabilir ve hematolojik olarak herhangi bir klinik belirti ortaya çıkarmaz. Görme Bozuklukları:

4 Tiazolidindion alan hastaların bazılarında, yeni başlayan veya ilerleyen maküler ödem bildirilmiştir. Pioglitazon ile maküler ödem arasındaki direkt ilişki açıklanamamakla beraber hastaların görme ile ilgili ilave şikayetleri olursa maküler ödem açısından dikkatli olunmalıdır. Diğer: Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalar plasebo ya da aktif farklı bir ilaç grubu ile karşılaştırıldığında en az bir kemik kırığı olduğu ve bu kırıkların çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır. Bu kırık oluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kırık riski erkeklerde gözlenmemektedir. Polikistik over sendromu olan hastalarda insülin etkisinin artması sonucunda ovulasyon tekrar başlayabilir. Hastalar gebelik riski taşıdıkları konusunda uyarılmalı ve eğer hasta gebe kalmak istiyor veya gebe ise tedaviye devam edilmemelidir. Pioglitazon sitokrom P450 2C8 enzim inhibitörleri (gemfibrozil gibi) ya da indükleyicileri (rifampisin gibi) ile kullanılırsa glukoz seviyeleri daha sık ölçülmeli gerekirse pioglitazon dozu ayarlanmalıdır. Gebelikte ve Laktasyonda Kullanım: Hamilelerde Kullanımı: Gebelik kategorisi C dir. Gebe kadınlarda yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur. Pioglitazon gebe kadınlarda sadece elde edilen fayda fetusun maruz kalacağı riskten daha fazla ise kullanılmalıdır. Laktasyonda kullanımı: Pioglitazonun insan sütüne sekrete edilip edilmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne sekrete edildiğinden, pioglitazon süt veren annelerde kullanılmamalıdır. Pediyatrik kullanım: Pioglitazonun pediyatrik hastalarda kullanımının etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Yaşlılarda kullanım: Genç hastalar ile 65 ve üzeri ileri yaştaki hastalar arasında etkinlik ve güvenilirlik açısından belirgin farklılık bulunmamıştır. Bu nedenle doz ayarlamasına gerek yoktur. Araç ve Makine Kullanımına Etkisi: Araç ve makine kullanmaya etkisi gözlenmemiştir. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER: Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 0.5'inden fazlasında görülen advers etkiler aşağıda sıralanmıştır. Monoterapi: Görme bozukluğu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, miyalji, kilo artışı, hipoestezi, uykusuzluk. Pioglitazon metformin kombinasyonu: Anemi, görme bozukluğu, şişkinlik, kilo artışı, artralji, başağrısı, hematüri, erektil disfonksiyon. Pioglitazon sülfonilüre kombinasyonu: Baş dönmesi, görme bozukluğu, şişkinlik, yorgunluk, kilo artışı, glukozüri, proteinüri, hipoglisemi, iştah artışı, göz kararması, terleme.

5 Pioglitazon metformin ve sülfonilüre ile üçlü kombinasyonu: Kilo artışı, artmış kan kreatin fosfokinaz seviyesi, hipoglisemi, artralji. Pioglitazon insülin kombinasyonu: Hipoglisemi, ödem, bronşit, kilo artışı, sırt ağrısı, artralji, nefes darlığı, kalp yetmezliği. Laboratuar bulgularındaki değişmeler Hematolojik: Pioglitazon hemoglobin veya hematokritte azalmalara sebep olabilir. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda yapılan tüm çapraz klinik çalışmalarda, ortalama hemoglobin değerleri, %2-4 e kadar azalmıştır. Bu değişiklikler genellikle tedavinin ilk 4-12 haftası içerisinde oluştuktan sonra, göreceli olarak stabil kalmıştır. Oluşan değişiklikler pioglitazon tedavisiyle ilgili olarak artan plazma hacmine bağlı olabilir. Ancak, önemli hematolojik klinik etkilerle ilişkili bulunmamıştır. Serum transaminaz seviyeleri: Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %26 sı ile plasebo tedavisi uygulanan hastaların %25 inde ALT değerleri normal üst limitin 3 katı olarak elde edilmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ortalama bilirubin AST, ALT, alkalin fosfataz ve GGT değerleri ise azalmıştır. Kreatin fosfokinaz seviyeleri: Klinik çalışmalarda yapılan laboratuar testleri sırasında, kreatin fosfokinaz seviyelerinde (CPK) seyrek olarak geçici yükselmeler gözlenmiştir. Ancak bu durum, herhangi bir klinik sekel oluşmadan düzelmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER: Pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metformin ile farmakokinetik ve farmakodinamik olarak bir etkileşimi çalışmalarda gösterilmemiştir. Sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 enzimlerini indüklemez. İn vivo olarak sitokrom P450 enzimini alt tiplerini inhibe etmediği gösterilmiştir. Dolayısıyla bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokerleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi ilaçlarla etkileşim beklenmez. Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P450 2C8 inhibitörü) ile beraber kullanımı pioglitazon konsantrasyonunu 3 kat artırdığı rapor edilmiştir, gemfibrozille beraber kullanım durumunda doz ayarlaması gerekebilir ve kan glukoz takibi önerilir. Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P450 2C8 indükleyici) ile beraber kullanımında pioglitazonun konsantrasyonu %54 oranında azaldığı rapor edilmiştir. Pioglitazon dozunu rifampisinle beraber kullanımında artırmak gerekebilir ve kan glukoz takibi yapılmalıdır. Ketokonazolün, pioglitazon metabolizasyonunu belirgin olarak inhibe ettiği in vitro olarak gösterilmiştir. İtrakonazol dahil CYP3A4 ün diğer inhibitörleri pioglitazon metabolizmasını olasılıkla azaltırlar ve CYP3A4 inhibitörleri ve pioglitazonun birlikte kullanıldığı hastalarda glisemi kontrolü daha sık olarak değerlendirilmelidir. Etinil östradiol veya noretindron içeren bir oral kontraseptifle herhangi bir tiazolidindionun birlikte uygulanması her iki hormonun plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %30 oranında düşürmektedir, bu da gebelik oluşumu ile sonuçlanabilir. Aynı anda pioglitazon ve oral kontraseptif kullanan hastalarda gebelikten korunmak için ayrıca dikkat gösterilmelidir.

6 Alkol ile birlikte kullanımında hipoglisemi oluşabileceğinden alkol ile birlikte alınımı önerilmez. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU: Glifix Tablet yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz alınır. Tedaviye istenirse 15 veya 30 mg ile başlanılır ve 45 mg a çıkarılır. Antidiyabetik tedavi bireyselleştirilmelidir. İdeal olanı tedavi ve cevabın HbA 1C kullanılarak değerlendirilmesidir. Monoterapi: Monoterapi hastalarına diyet ve egzersiz dikkate alınmadan Glifix 15 mg Tablet günde 15 mg veya 30 mg uygulanabilir. Uygulanan pioglitazon dozuna cevap vermeyen hastalarda doz günde 45 mg a yükseltilebilir. Monoterapiye uygun cevap vermeyen hastalarda kombinasyon tedavisi göz önüne alınmalıdır. Kombinasyon Tedavisi Sülfonilüreler: Glifix 15 mg Tablet sülfonilüreler ile kombine edilebilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan sülfonilüre dozuna devam edilmelidir. Eğer hastalar hipoglisemi bildirirse sülfonilüre dozu azaltılmalıdır. Metformin: Glifix 15 mg Tablet metformin ile kombine kullanılabilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan metformin dozuna devam edilmelidir. Glifix 15 mg Tablet ile metformin kombine edildiğinde hipoglisemi meydana gelirse metformin dozunun ayarlanması gerekebilir. İnsülin: Glifix 15 mg Tablet insülin ile kombine edilebilir. Glifix tedavisi eklendiğinde var olan insülin dozlarına devam edilebilir. Glifix 15 mg Tablet ve insülin alan hastalarda eğer hipoglisemi ortaya çıkarsa veya plazma glukoz konsantrasyonları 100 mg/dl nin altına inerse insülin dozu %10 veya %25 oranında azaltılabilir. Glukoz azalma cevabına dayanarak daha sonra doz ayarlaması bireyselleştirilmelidir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda günlük 45 mg ı aşan dozlar çalışılmadığından, günlük Glifix 15 mg Tablet dozu 45 mg ı aşmamalıdır. 18 yaşın altındaki hastalarda pioglitazon kullanımı ile ilgili veri yoktur. Bu nedenle Glifix 15 mg Tablet in pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmez. Glifix 15 mg Tablet in diğer tiazolidindionlarla birlikte kullanımı ile ilgili veri yoktur. DOZ AŞIMI: Önerilen en yüksek günlük doz olan 45 mg dan fazla pioglitazon alan hastalar için söz konusudur. Rapor edilen en yüksek doz 120 mg/gün dört gün süresince ve 180 mg/ gün yedi gün süresince; herhangi bir semptom ile ilişkili bulunmamıştır. Sülfonilüre veya insülin kombinasyonlarında hipoglisemi oluşabilir. Doz aşımı durumlarında semptomatik ve genel destek tedavisi uygulanmalıdır. Aşırı doz durumunda hastanın klinik işaret ve semptomlarına uygun olarak destek tedavisi uygulanmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 0 C'nin altında, oda sıcaklığında saklayınız, rutubetten koruyunuz.

7 Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ/AMBALAJ MUHTEVASI: 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda sunulmaktadır. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ: Glifix 30 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Glifix 45 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. REÇETE İLE SATILIR. Ruhsat Tarihi ve No : /13 Ruhsat Sahibi İmal Yeri Prospektüs Onay Tarihi : : BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş Maslak - İSTANBUL : BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş. GOSB Gebze-Kocaeli