Ýlk Atak Þizofreni Hastalarýnda Antipsikotik Tedaviye Yanýtý Belirleyen Yordayýcý Faktörler

DERLEME Ýlk Atak Þizofreni Hastalarýnda Antipsikotik Tedaviye Yanýtý Belirleyen Yordayýcý Faktörler Predictive Factors of Antipsychotic Treatment Response in Patients With First Episode Schizophrenia Sefa Vayýsoðlu 1 1 Dr., Erenköy Ruh ve Sinir Hastalýklarý Hastanesi, Ýstanbul ÖZET Þizofreni kronik ve yeti yitimine yol açan bir hastalýktýr. Özellikle ilk psikotik ataðýný geçiren þizofreni hastalarýnda uygulanan tedaviye yeterli yanýt elde edilebilmesi, hastalýðýn gidiþinin belirlenmesi açýsýndan önemlidir. Antipsikotik ilaçlarla tedaviye verilen yanýtýn yordanabilmesi, gereksiz ilaç kullanýmýný azaltýp, tedaviye uyumu arttýrarak, etkin bir klinik yanýt elde edilebilmesine olanak tanýr. Bu baðlamda konunun önemi göz önünde bulundurularak ilk atak þizofreni hastalarýnda antipsikotik tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörlerle ilgili olarak bu derleme düzenlenmiþtir. Bu derleme için Pubmed veri tabanýnda elektronik arama yapýlmýþtýr. Bu alanda yapýlan çalýþmalarda gerek farmakolojik, nörogörüntüleme ve elektroensefalografi (EEG) bulgularýný içeren biyolojik, gerek tedavi edilmemiþ psikoz süresi, tedavide kullanýlan antipsikotik ajanlar, silik nörolojik belirtiler, psikotik belirti türü ve þiddeti ile frontal lob iþlevinin nörofizyolojik belirtecini (NoGo- Anteriorization, NGA) içeren klinik deðiþkenlerle ilaç tedavisine yanýt arasýnda deðiþik baðlantýlar kurulmuþ olmakla beraber daha ileri klinik çalýþmalara gereksinim olduðu sonucuna varýlmýþtýr. Anahtar Sözcükler: Þizofreni, ilk atak, antipsikotik tedavi, yordayýcý faktörler SUMMARY Schizophrenia is an illness which is chronic that leads to disability. Particularly obtaining sufficient treatment response in patients with first episode schizophrenia is important in determining the course of the illness. Predicting treatment response with antipsychotic drugs would allow to obtain efficient clinical response by reducing unnecessary drug use and enhance the adherence to treatment. In this context, considering the importance of topic, this review is written out relevant to predictive factors of antipsychotic treatment response in patients with first episode schizophrenia. Electronic search was conducted for this review in Pubmed database. Although there are varied links between drug response and both biological, including pharmacological, neuroimaging and electroencephalography (EEG) findings, and clinical, including duration of untreated psychosis, antipsychotic agents which are used in treatment, soft neurological signs, kind and severity of psychotic symptoms and neurophysiologic indicator of frontal lobe function (NoGo Anteriorization, NGA), variables in studies which are conducted in this field, there is a need for further studies as a conclusion. Key Words: Schizophrenia, first episode, antipsychotic treatment, predictive factors () DOI: 10.5505/kpd.2016.69775 Makalenin geliþ tarihi: 07.02.2016, Yayýna kabul tarihi: 20.05.2016 78

Vayýsoðlu S. GÝRÝÞ Ýlk atak þizofreni hastalarýnda tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörlerin ele alýnacaðý bu yazýda öncelikle erken dönem uygun tedavinin önemine deðinilecek, ardýndan tedaviye yanýt ile ilgili yordayýcý faktörler biyolojik ve klinik deðiþkenler ana baþlýklarý altýnda ayrý ayrý ele alýnacaktýr. Þizofrenide ilk psikotik atak genellikle ergenlik ve erken yetiþkinlik döneminde meydana gelir. Bu dönem kiþinin eðitim, meslek ve kiþilerarasý iliþki geliþimi alanýnda en yoðun uðraþýda bulunduðu ve dolayýsýyla geliþimsel açýdan en hassas olduðu yaþam dilimidir (Frangou ve ark., 2000). Araþtýrma sonuçlarý psikozun erken döneminde uygun tedavinin hastalýðýn gidiþi ve sonlanýmý açýsýndan büyük önem taþýdýðýný göstermektedir ( Loebel ve ark., 1992). Tedavinin ilk 1-3 ayýnda verilen yanýtýn ilerleyen dönemdeki yanýtý öngörmede yüksek deðer taþýdýðý belirtilmektedir (Lambert ve ark., 2008). Þizofreni ciddi ve klinik sonuçlarý açýsýndan deðiþkenlik gösteren bir hastalýk olup, kimi ilk atak hastalar mevcut antipsikotik ilaç tedavisine %87 oranýnda dramatik düzelme þeklinde yanýt verirken (Robinson ve ark., 1999), bazý çalýþmalarda hastalarýn %70'inin tedavinin erken dönemlerinde yanýt vermediði (Ascher-Svanum ve ark., 2008), buna karþýlýk uzun dönemli tedavi sürecinde bu oranýn %50'lere kadar düþtüðünü bildiren çalýþmalarda mevcuttur (Lieberman ve ark., 2003). deðiþken olarak ele alýndýðýnda, bu deðiþkenler biyolojik ve klinik deðiþkenler olarak iki ana gruba ayrýlabilir. BULGULAR Biyolojik Deðiþkenler 1) Farmakolojik Bulgular: Antipsikotik tedaviye klinik sonucu öngörmedeki biyolojik deðiþkenler içerisinde yer alan farmakolojik bulgularý farmakokinetik ve farmakodinamik etkenler baþlýklarý altýnda inceleyebiliriz. A) Farmakodinamik etkenler: Farmakodinamik etkenler içerisinde serotonerjik ve dopaminerjik sistem reseptörleri ile taþýyýcý proteinleri baþta olmak üzere diðer etkenler (adrenerjik ve glutamaterjik sistemler, sinaptik vezikül proteini, telomer uzunluðu ve mitokondri iþlevi) yer alýr. a) Serotonerjik sistem: Serotonin 2A reseptör ve serotonin taþýyýcý promotor genlerindeki (Dolzan ve ark., 2008; Vazquez- Bourgon J ve ark., 2010) polimorfizmlerin, uygulanan antipsikotik ilaçlarýn klinik etkinliði ile ilgili olduðunu gösteren öncü bulgular mevcuttur. Tedaviye yanýtsýzlýk riski olan hastalarýn önceden saptanabilmesinin, klinisyenlerin terapötik etkinliðe yönelik çabalarýný en verimli þekilde kullanmalarýna önemli bir katký saðlayacaðý düþünülmektedir. Gerek ilk psikotik ataðý olan gerek kronik psikotik belirtiler gösteren þizofreni hastalarýnda antipsikotik tedaviye yanýtý belirleyen klinik deðiþkenler ile ilgili deðiþik veriler elde edilmiþtir. Antipsikotik tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörlerin yardýmýyla uzun erimli anlamlý klinik yanýtýn elde edilmesini saðlayan tedavi düzenlenmesi oluþturulabilir. Bu baðlamda söz konusu faktörlerin saptanmasý önemlidir. Antipsikotik tedaviye yanýtý öngörme ile ilgili tüm faktörler birer Olanzapin tedavisine yanýtý öngörme amacýyla 21 hastadan oluþan ilaç tedavisi almamýþ ilk atak þizofreni hastasý ile son altý ay içerisinde depo antipsikotik almamýþ veya son iki ay içerisinde oral antipsikotik veya antidepresan tedavi almamýþ 21 hastadan oluþan paranoid þizofreni tanýlý hasta grubunda yapýlan bir çalýþmada, trombositlerdeki serotonin 2A baðlanma bölgesi ve inositol 1,4,5 trifosfat (IP3) konsantrasyon düzeyi arasýndaki iliþkinin saptanmasý amaçlanmýþtýr; daha önce hiç antipsikotik ilaç tedavisi almamýþ ilk atak þizofreni hastalarýnda olanzapin tedavisine yanýt verenler vermeyenler ile karþýlaþtýrýldýðýnda, tedaviye yanýt veren gruptaki hastalarýn anlamlý düzeyde az sayýda serotonin 2A reseptör ve düþük IP3 konsantras 79

Ýlk atak þizofreni hastalarýnda tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörler yonuna sahip olduðu belirlenmiþtir (Arranz B ve ark., 2007). Diðer bir çalýþmada ise, 5-HTTLPR (serotonin taþýyýcý baðlantýlý polimorfik bölge) polimorfizminin psikoz belirtileri ve antipsikotik ilaçlara klinik yanýt üzerindeki etkisi araþtýrýlmýþ, akut haloperidol veya risperidon tedavisi baþlanýlan toplam 56 ilk psikotik ataðýný geçirmekte olan þizofreni, þizofreniform veya þizoaffektif bozukluk tanýlý veya sürdürüm tedavilerini keserek akut psikoz ataðý geçiren adý geçen tanýlara sahip psikotik bozukluðu olan hastalardan oluþan örneklem incelenmiþtir. Bulgular, 5-HTTLPR L (uzun) allelindeki A/G iþlevsel varyantýnýn diðer varyantlara göre antipsikotik tedavinin akut etkinliðinde daha belirgin etkiye sahip olduðunu göstermiþtir (Dolzan ve ark., 2008). Daha önce antipsikotik ilaç tedavisi kullanmamýþ ilk atak affektif olmayan 147 psikoz hastasýnda 5HTT (serotonin taþýyýcý) genindeki iki polimorfizmin (promotor bölgede 44 baz çiftlik insersiyon/delesyon ile rs25531 iþlevsel polimorfizmi) antipsikotik ilaç tedavisine (haloperidol, olanzapin veya risperidon) erken yanýt (6.hafta) gösterme ile arasýndaki iliþkinin Kýsa Psikiyatrik Deðerlendirme Ölçeði (BPRS), Pozitif Belirtileri Deðerlendirme Ölçeði ve Negatif Belirtileri Deðerlendirme Ölçeði aracýlýðýyla deðerlendirildiði bir çalýþmada ; rs25531 varyantý ile tedaviye yanýt arasýnda anlamlý iliþki saptanmamýþken, 5HTTLPR varyantý ile erken dönem negatif belirtilerde düzelme arasýnda anlamlý iliþki bulunmuþtur (Vazquez-Bourgon J ve ark., 2010). b) Dopaminerjik sistem: Daha önce hiç antipsikotik tedavi almamýþ 120 ilk atak þizofreni hastasýnda, 8 hafta süreli risperidon tedavisine yanýt ile 30 adet dopamin ve serotonin aday gen varyantlarýnýn deðerlendirildiði farmakogenetik bir çalýþmada, dopamin D2 reseptör ve AKT1 (v-akt mürin timoma viral onkogen homolog 1) genlerindeki ikiþer tane tek nükleotid polimorfizmlerinin (DRD2 için -241A>G [rs1799978] ve TaqIA [rs1800497] ile AKT1 için AKT1-SNP1 [rs3803300] ve AKT1-SNP5 [rs2494732]) risperidon tedavisine yanýtý yordamada anlamlý faktörler olduðu saptanmýþtýr (Ikeda ve ark., 2008). Bir diðer, 16 hafta süreli risperidon veya olanzapin ile tedavi edilen 61 ilk atak þizofreni hastasýnda, D2 reseptör geninde promotor bölge polimorfizmi (A- 241G ve -141C Ins/Del) inceleyen çalýþmada, polimorfizm ile tedaviye yanýt süresi arasýnda anlamlý bir iliþki saptanmýþ, G taþýyýcýlarýnýn (A- 241G) antipsikotik tedaviye daha hýzlý yanýt verdiði belirlenmiþtir (Lencz ve ark., 2006). c) Diðer Farmakodinamik Etkenler: Hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesinde rol oynayan AKAP13 (A kinaz çapa-anchor- proteini 13), CACNA1 (voltaj baðýmlý kalsiyum kanalý L tipi alfa alt grubu), GRIK4 (iyonotropik glutamat reseptörü, kainat 4) ve GRIA1 (iyonotropik glutamat reseptör, AMPA1) genlerindeki varyasyonlarýn akut haloperidol tedavisinin etkinliði ile baðlantýlý olduðunun gösterilmesi, bu antipsikotik tedaviye yanýtýn düzenlenmesinde glutamaterjik ve adrenerjik sistemlerin rol oynayabileceðini düþündürmüþ olmakla beraber, bu baðlantýnýn doðrulanmasý için ileri baðýmsýz analizlerin yapýlmasýnýn zorunlu olduðu vurgulanmýþtýr (Drago ve ark., 2012). Klinik Antipsikotik Müdahale Etkililik Çalýþmasý'ndan (CATIE-Clinical Trial of Antipsychotic Intervention Effectiveness) elde edilen genetik ve tedaviye yanýt verilerinin kullanýlarak SV2C (sinaptik vezikül protein 2C) genindeki 106 tek nükleotid polimorfizminin (SNPs-Single Nucleotide Polymorphism) incelendiði bir iliþkilendirme çalýþmasýnda, SV2C genindeki çoklu tek nükleotid polimorfizmlerinin atipik antipsikotiklerle yapýlan tedaviye yanýt üzerinde etki edebileceði gösterilmiþtir; bu çerçevede rs11960832 SNP minör alleli için homozigot olan hastalarýn olanzapin ve ketiapin tedavilerine kötü yanýt gösterdikleri, ayrýca rs10214163 SNP minör allelinin varlýðýnýn olanzapin tedavisine kötü yanýtla, buna karþýlýk ketiapin tedavisine iyi yanýtla iliþkili olduðu bulunmuþtur (Ramsey ve ark., 2013). Risperidon (2-10 mg/gün), olanzapin (5-20 mg/gün), klozapin (25-400 mg/gün), ziprasidon (40-160 mg/gün), ketiapin (1200 mg/gün), aripiprazol (10-45 mg/gün) ve amisülpirid (100-600 mg/gün) ilaçlarýndan birini kullanan 371 Güney Hindistan 80

Vayýsoðlu S kökenli þizofreni hastasýndan oluþan örnekleme sahip, 3 ay süreli atipik antipsikotik monoterapisine yanýtý etkileyen genetik faktörlerin saptanmasýnýn amaçlandýðý bir çalýþmada, 4 tek nükleotid polimorfizminin (SNPs)- rs265967, rs10934254, rs878567, rs1176744- kombinasyonundan oluþan genotipe sahip hastalarýn %76'sýnýn atipik antipsikotik tedavisine iyi yanýt vermediði belirlenmiþtir (Gupta ve ark., 2013). Daha önce antipsikotik ilaç tedavisi almamýþ 89 ilk atak þizofreni hastasýnýn 8 hafta süre ile risperidon tedavisi ile takip edildiði bir araþtýrmada, tedaviye yanýt veren hastalarýn tedaviye yanýt vermeyenlere göre daha düþük mitokondriyal DNA (mtdna) kopya sayýsýna ve daha uzun telomer uzunluðuna sahip olduklarý gösterilmiþtir (Li ve ark., 2015). B) Farmakokinetik Etkenler: a) Sitokrom P450 Monooksijenaz Enzim Sistemi yonu ile toplam PANSS puanlarýnda belirgin düzelme arasýnda anlamlý iliþki saptanmýþtýr (Almoguera ve ark., 2013). b) Katekol-O-Metil Transferaz (COMT) Altý hafta süreli, haloperidol, olanzapin veya risperidon tedavilerini almakta olan, 161 ilk atak þizofreni hastasýnda, COMT Val158Met polimorfizmi ile tedaviye yanýt arasýnda anlamlý bir iliþki saptanmamýþtýr (Pelayo-Terán ve ark., 2011). Þizofreni hastalarýnda COMT polimorfizminin risperidon tedavisine yanýt üzerindeki etkisinin araþtýrýldýðý daha önce antipsikotik ilaç tedavisi almamýþ 83 þizofreni hastasý ile yapýlan bir çalýþmada, COMT geni Val/Met polimorfizmi taþýyýcýlarýnýn çalýþma belleðinin göstergesi olan P300 amplitüdünde anlamlý düzeyde artýþa yol açarak diðer genotiplere (Val/Val, Met/Met) göre tedaviye en iyi yanýt veren grup olduðu göste rilmiþtir (Gao S ve ark., 2012). Klinik Antipsikotik Müdahale Etkililik Çalýþmalarý (CATIE) içerisinde çift kör randomize bir çalýþmada, 5 antipsikotiðin (olanzapin, ketiapin, risperidon, ziprasidon, perfenazin) etkinliklerinin 750 hastada CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5 ve aldehid oksidaz 1 (AOX1) polimorfizmleri ile birlikte deðerlendirildiði bir çalýþmada, söz konusu polimorfizmler ile ilaçlarýn etkinliði arasýnda bir iliþki saptanamamýþtýr (Grossman ve ark., 2008). Brezilya'da tipik antipsikotiklerle tedavi görmekte olan 186 þizofreni hastasýnda CYP3A4/5 ve CYP2D6 polimorfizmlerinin deðerlendirildiði açýk etiketli bir çalýþmada, CYP2D6 genotipi ile tedaviye yanýt arasýnda anlamlý bir iliþki saptanmamýþtýr. Yine ayný çalýþmada, CYP3A4*1A varyantýnýn CYP3A4*1B varyantý ile karþýlaþtýrýldýðýnda tedaviye dirençli olma olasýlýðýnýn 3 kat daha fazla olduðu saptanmýþtýr (Kohlrausch ve ark., 2008). Beyaz ýrka mensup 76 hastanede yatan þizofreni hastasýnda risperidon tedavisine klinik yanýt ile genetik varyasyon arasýndaki iliþkiyi saptamaya yönelik bir çalýþmada, CYP2D6 zayýf metabolizas 2) Nörogörüntüleme Bulgularý: Farklý görüntüleme çalýþmalarýnda antipsikotik tedaviye yanýt ile iliþkili deðiþkenler saptanmýþtýr. a) Manyetik Rezonans (MR) Görüntüleme Manyetik Rezonans (MR) görüntülemenin kullanýldýðý, 39 ilk atak þizofreni hastasýnýn risperidon veya olanzapin aldýklarý 16 haftalýk çift kör bir çalýþmada, tedaviye yanýt veren hastalar yanýt vermeyen hastalar ile karþýlaþtýrýldýðýnda, tedaviye yanýt veren hastalarýn oksipital bölgelerinin daha büyük kortikal kalýnlýða sahip olduðu ve daha belirgin frontal kortikal asimetri gösterdikleri saptanmýþtýr. Ayrýca tedaviye yanýt veren hastalar içerisinde temporal bölgenin daha kalýn olmasýnýn tedaviye daha hýzlý yanýt ile iliþkili olduðu gösterilmiþtir (Szesko ve ark., 2012). Daha önce antipsikotik ilaç tedavisi almamýþ, 12 hafta süreli ketiapinle tedavi edilen 42 ilk atak þizofreni hastasý ile yapýlan MR görüntüleme çalýþmasýnda, hipofiz bezinin hacmi arttýkça BPRS kullanýlarak ölçülen toplam psikotik ve pozitif yakýn- 81

Ýlk atak þizofreni hastalarýnda tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörler malarda daha az düzelmenin gözlendiði saptanmýþtýr (Garner ve ark., 2009). Antipsikotik tedaviye yanýt vermeyen çeþitli psiki yatrik tanýlara (affektif ve affektif olmayan psikoz) sahip ilk atak hastalarýnda 12 hafta izlem süresi olan bir güncel manyetik rezonans izlem çalýþmasý mevcuttur. Bu çalýþmada normal kortikal geliþim bütünlüðünün önemli bir göstergesi olan kortikal katlanma nörogörüntüleme belirteci olarak tedaviye yanýtý öngörücü faktör olarak ele alýnmýþtýr. Hastalýðýn baþlangýç döneminde kortikal katlanma bozukluðu olup olmadýðýný inceleyen 126 deneðin (80 ilk atak psikoz hastasý, 46 saðlýklý kont rol) katýldýðý bu vaka-kontrol çalýþmasýnda, ilk psikotik ataðýný geçirmekte olan hastalarýn birçok beyin bölgesinde kortikal katlanmada anlamlý azalma belirlenmiþtir. Ayný çalýþmada tedaviye yanýt vermeyen hastalar ile tedaviye yanýt verenler karþýlaþtýrýldýðýnda ise, tedaviye yanýt vermeyenlerin bilateral insular, sol frontal ve sað temporal bölgelerinde belirgin kortikal katlanma azalmasý gösterdikleri ve psikoz taný kategorileri arasýnda bu deðiþim açýsýndan bir fark olmadýðý saptanmýþtýr (Palaniyappan ve ark., 2013). Psikoz geliþimi açýsýndan çok yüksek risk altýnda bulunan 43 kiþi, antipsikotik ilaç tedavisi almamýþ 24 ilk atak þizofreni hastasý ve yaþ ile cinsiyet açýsýndan eþleþen 49 saðlýklý kontrolden oluþan örnekleme sahip, yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve voxel tabanlý morfometri (VBM8) kullanýlarak gri madde farklýlýklarýnýn analiz edildiði bir çalýþmada, saðlýklý kont roller ile karþýlaþtýrýldýðýnda sýrasýyla ilk atak psikoz hastalarýnda sol prefrontal, insula, sað paryetal ve sol temporal korteks bölgesel gri madde düzeylerinde azalma, yüksek risk grubundaki kiþilerde ise sað orta temporal ve sol ön frontal korteks gri madde seviyelerinde azalma saptanmýþtýr. Çok yüksek risk grubundaki kiþiler de kendi aralarýnda genetik risk altýndakiler ve azalmýþ psikotik yakýnmalarý olanlar olarak ikiye ayrýlýp her bir alt grubun saðlýklý kontroller ile karþýlaþtýrýlmasý neticesinde; ilk gruptakilerin sol anterior frontal, sað kaudat, sað hipokampus ve amigdala kalýnlýðýnda küçülme olduðu, ikinci gruptakilerin sað orta temporal korteks kalýnlýðýnda azalma olduðu saptanmýþtýr (Nenadic ve ark., 2015). Þizofreni geliþimi açýsýndan yüksek risk altýnda bulunan kiþilerin hipokampus ve amigdala hacimlerinin ölçüldüðü 29 MR çalýþmasýnýn derlendiði bir araþtýrma sentez çalýþmasýnda, kiþiler sadece risk semptomlarý olanlar (ýlýmlý psikotik semptomlar), sadece risk faktörleri olanlar (genetik, geliþimsel ve çevresel) ve kombine risk semptomlarý ile faktörleri bir arada olanlar þeklinde 3 kategoriye ayrýlmýþlardýr; sadece risk semptomu olan genç eriþkinlerde hipokampus hacim azalmasý hipokampusun arka ve sað tarafýnda daha belirgin iken, genetik riski bulunan yüksek riskli kiþilerde hipokampusun ön kýsmýnda hacim azalmasý daha belirgindir. Özellikle kombine risk semptom ve faktörleri bir arada bulunan ilk atak çocuk psikoz hastalarýnda amigdala hacimlerinde anormallik saptanmýþtýr (Ganzola ve ark., 2014) Ýntrinsik striatal baðlantý örüntülerinin antipsikotik ilaç tedavisine yanýtta prognostik deðerinin saptanmasýnýn amaçlandýðý bir çalýþmada istirahat halindeki iþlevsel manyetik rezonans görüntüleme (res ting- fmri) kullanýlarak 41 ilk atak þizofreni hastasýnda striatal baðlantý indeksi oluþturulmaya çalýþýlmýþtýr. Ýnsular korteks, operkular korteks, anterior singulat, talamus, orbitofrontal korteks ve posterior singulatýn striatum ile baðlantýlarý tedaviye yanýtý öngörmede en çok öne çýkan bölge ler olmuþlardýr. Korteksin arka bölgelerinin striatal alt bölgeler ile daha belirgin baðlantýsýnýn olmasý ve zýt olarak frontal bölgelerdeki nodlarýn düþük düzeyde striatal baðlantý göstermesi, ilaç tedavisine daha iyi yanýt verme ile ilintili bulunmuþtur (Sarpal ve ark., 2016) b) Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Pozitron Emisyon Tomografisi'nin (PET) görüntüleme yöntemi olarak kullanýldýðý, 22 ilk atak þizofreni hastasýnýn 1 veya 2,5 mg/gün haloperidol aldýklarý bir çift kör çalýþmada, dopamin D2 reseptör iþgali ile klinik yanýt arasýnda anlamlý bir iliþki saptanmýþ, D2 reseptörlerinin sýrasýyla haloperidol tarafýndan % 65, %72 ve %78' lik tutulum oranlarýný aþmasý ile klinik yanýtta artan bir düzelme belirlenmiþtir (Kapur ve ark., 2000). Bir baþka çalýþmada ilk psikotik ataðýný geçirmekte olan 15 þizofreni hastasýndan oluþan örneklem 82

Vayýsoðlu S büyüklüðüne sahip, 6 ay süre ile ketiapin ilaç tedavisinin (383±145 mg/gün) verildiði ve PET ile serotonin 2A reseptör tutulumunun deðerlendirildiði bir çalýþmada, serotonin 2A reseptör tutulumu ile pozitif belirtilere yanýt arasýnda % 60-70 oranýnda anlamlý bir iliþki bulunmuþtur (Rasmussen ve ark., 2011). 3) EEG: Ýlk psikotik ataðýný geçirmekte olan þizofreni hastalarýnýn tedaviye yanýt örüntülerindeki farklýlýklar, antipsikotik tedavinin erken ve geç dönemlerinde elektroensefalografi (EEG) profillerindeki farklýlýklar ile belirlenebilecek olan bireysel beyin fizyolojisinden kaynaklandýðýný varsayarak, antipsikotik tedaviye farklý zaman dilimlerinde yanýt veren daha önce antipsikotik ilaç tedavisi kullanmamýþ ilk psikotik ataðýný geçirmekte olan þizofrenik spektrumda tanýya sahip hastalarda EEG farklýlýklarýnýn araþtýrýlmasýnýn amaçlandýðý, DSM-4 taný kriterlerine göre þizofreni veya þizofreniform bozukluk tanýsý almýþ 13 hastadan oluþan bir çalýþmada, tedaviye geç yanýt verenler kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldýðýnda anlamlý þekilde yüksek alfa-2 ve beta-2 gücü gösterdikleri, yine ayný grubun (tedaviye geç yanýt verenlerin) tedaviye erken yanýt verenler ile karþýlaþtýrýlmasýnda ise yüksek alfa-2 gücü gösterdikleri saptanmýþtýr (Merlo ve ark., 1998). KLÝNÝK DEÐÝÞKENLER Tedaviye yanýtsýzlýk olasýlýðýný arttýran deðiþkenlerden bir tanesi tedavi edilmemiþ psikoz süresidir.. Tedavi edilmemiþ psikoz süresinin uzamasý, ilk psikotik ataðýný geçirmekte olan þizofreni hastalarýnda tedaviye geç yanýt ve hastalýðýn kötü klinik seyir göstermesi ile iliþkilidir (Addington ve ark., 2004). Uzun erimli takip çalýþmalarýndan birinde, uzun süreli tedavi edilmemiþ psikozun, ilk psikiyatrik baþvurudan 15 yýl sonra daha düþük genel iþlevsellik düzeyi ile daha þiddetli negatif, pozitif ve genel psikopatoloji belirtileri ile iliþkili olduðu gösterilmiþtir (Bottlender ve ark., 2003). Akut alevlenme dönemindeki 131 þizofreni hastasýnýn 4 hafta boyunca flufenazin ile tedavi edildiði, erken semptom deðiþikliklerinin anti psikotik tedaviye yanýtý öngörücü etkisinin deðerlendirildiði bir çalýþmada, tedavinin ilk haftasýnda pozitif belirtilerde minimal düzelme gösteren hastalarýn tedavinin 4. haftasýnda yanýt verme olasýlýðýnýn düþük olduðu belirlenmiþtir (Correll CU ve ark., 2003). Þizofreni hastalarýnda tedaviye yanýtý etkilediði düþünülen bir diðer klinik deðiþken belirti türü ve þiddetidir. Genellikle, çok atak geçiren psikoz hastalarý ile karþýlaþtýrýldýðýnda daha az negatif semptomlarý olan ilk ataðýný geçiren psikoz hastalarýnýn tedaviye daha iyi yanýt örüntülerine sahip olduklarý gösterilmiþtir (Jäger ve ark., 2007). Bununla birlikte, negatif belirtileri de içeren yüksek psikopatoloji düzeylerinin, ilk psikotik ataðýný geçiren hastalarda tedaviye yanýt ile iliþkili olduðunu belirten tartýþmalý raporlarýn yaný sýra; yüksek düzey pozitif raporlar da mevcuttur (Cesková ve ark., 2005). Risperidon ve haloperidolün etkinliðini karþýlaþtýran randomize, çift kör bir çalýþmada tedaviye yanýtýn yordayýcýlarý analiz edildiðinde, baþlangýç pozitif belirtilerin yüksek bir deðer göstermesinin anlamlý olarak tedaviye olumlu yanýta iþaret ettiði gösterilmiþtir (Schennach- Wolff ve ark., 2011). Öte yandan, Fransa'da daha önce antipsikotik tedavi almamýþ 467 þizofreni hastasýndan oluþan, 6 ay süreli bir takip çalýþmasýnda, tedaviye hýzlý yanýt verme yordayýcýsý olarak yalnýzca iþ sahibi olma faktörü bulunmuþ; baþlangýç, toplam ve negatif belirtilerin yüksek düzeyde olmasý ise tedaviye zayýf yanýt ile iliþkili bulunmuþtur (Nordon ve ark., 2014). Yukarýda bahsi geçen yordayýcýlarýn bir arada incelendiði güncel çalýþmalar da mevcuttur. Affektif olmayan ilk psikotik ataktan sonra baþlanýlan antipsikotik tedaviye yanýtý yordayan sosyodemografik, premorbid ve klinik faktörlerin araþtýrýlmasýnýn amaçlandýðý, 375 affektif olmayan psikoz (kýsa psikotik bozukluk, þizofreniform bozukluk, þizofreni veya þizoaffektif bozukluk) tanýsýna sahip hastadan oluþan, 6 hafta süreli prospektif, randomize, esnek dozlu, açýk etiketli bir çalýþmada, soygeçmiþinde psikotik bozukluða sahip yakýnýn olmasý, uzun tedavi edilmemiþ psikoz süresine sahip olunmasý, hastalýk öncesi iþlevselliðin düþük düzeyde olmasý ve baþlangýç pozitif psikotik belirtilerin þiddetinin düþük olmasýnýn, antipsikotik tedaviye yanýtý azaltan unsurlar olduðu gösterilmiþtir (Crespo-Facorro ve ark., 2013). 83

Ýlk atak þizofreni hastalarýnda tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörler Þizofrenide tedaviye yanýt gidiþatlarýnýn karakteristik özelliklerini tanýmlamaya yönelik yapýlan bir diðer çalýþmada, tedaviye hýzlý yanýt veren gruptakilerin genç, erkek, paranoid tür klinik özellikler gösteren, ortalama BPRS baþlangýç puanlarýna (51.0) sahip, çalýþmayý terk oranlarý en düþük (%6.3), Andreasen Remisyon Kriterlerinin % 96'sýný karþýlayan ve 8 hafta sonunda BPRS puanlarýnda % 88.9 azalma gösteren þizofreni hastalarýndan oluþtuðu gösterilmiþtir (Levine ve ark., 2010). Özgün antipsikotik tedaviye yanýt gidiþatlarýnýn belirlenmesinin amaçlandýðý bir diðer çalýþmada, 12 hafta süreli, 6 randomize çift kör klinik çalýþma içerisinde yer alan 1990 kronik þizofreni hastasýndan elde edilen verilerin post-hoc ana liziyle, tedaviye hýzlý ve dramatik yanýt verenlerin genç, kadýn ve yüksek baþlangýç toplam belirti þiddeti olan etnik olarak Ýspanyol kökenli hastalardan oluþma olasýlýðýnýn yüksek olduðu belirlenmiþtir (Stauffer ve ark., 2011). Antipsikotik olarak kullanýlan ajanlarýn kendilerinin de tedaviye yanýtý yordama üzerindeki etkileri bir diðer incelenen konudur. Antipsikotik tedavilerin (olanzapin, perfenazin, ketiapin, risperidon, ziprasidon) arasýnda tedaviye yanýt gidiþatlarýný deðerlendirmeyi amaçlayan, 1124 þizofreni hastasýný içeren, 18 ay süreli çift kör randomize kontrollü çalýþmalardan oluþan CATIE Faz 1'den verilerin elde edildiði çalýþmada, olanzapinle tedavi edilen hastalarýn diðer antipsikotiklerle karþýlaþtýrýldýðýnda tedaviye yanýt veren grupta olma olasýlýklarýnýn daha yüksek olduðu saptanmýþ olup; tedaviye yanýt gidiþatlarýnýn antipsikotik tedavi gruplarý arasýnda farklýlýk gösterdiði ve bu durumun kronik þizofreni hastalarý içerisinde belirgin heterojeniteye yol açtýðý yargýsýna neden olmuþtur (Levine ve ark., 2012). Antipsikotik tedaviye yanýt gidiþatlarýný belirlemede randomize kontrollü çalýþmalardan elde edilen verilerden farklý olarak, þizofreni spektrumu bozukluðunda bir tanýya sahip 399 hastadan oluþan doðal çok merkezli bir çalýþmada, baþlangýç depresyon belirtilerinin þiddetinin düþük olmasý, iyi iþlevsellik düzeyi, kýsa hastalýk süresi ve az sayýda hastaneye yatýþ faktörlerinin, tedaviye iyi yanýt yordayýcýlarý olduðu saptanmýþ ve çalýþma veya tedavi deseninden baðýmsýz olarak tedaviye yanýtýn þizofreni hastalarý arasýnda farklýlýk göstermesinin birincil belirleyicisinin altta yatan farklý fizyopatolojik mekanizmalar olduðu öne sürülmüþtür (Schennach ve ark., 2012). Hastalýða yönelik içgörü de tedaviye yanýtý yordayýcý faktörlerden birisi olarak incelenmiþtir. Hastalýðýna yönelik daha iyi içgörüsü olan þizofreni hastalarýnýn tedaviye daha iyi yanýt verdikleri gösterilmiþtir (Schennach-Wolff ve ark., 2011). Þizofreni hastalarýnda görülen silik nörolojik belirtilerin de yanýt yordayýcý faktör olarak etkisi incelenmiþtir. Nörolojik Deðerlendirme Ölçeði kullanýlarak nörolojik silik belirtilerin deðerlendirildiði 1 yýllýk takip çalýþmasýnda, 92 ilk atak þizofreni hastasýnda nörolojik silik belirtilerin varlýðýnýn tedavi yanýtýný olumsuz yönde yordadýðý belirlenmiþtir. Bu iliþkiye dayanýlarak ilk psikotik ataðýný geçiren þizofreni hastalarýnda, silik nörolojik belirtilerin varlýðýnýn hastalýðýn kötü prognoz gösterdiði bir alt grubu tanýmlayabileceði düþünülmüþtür (Prikryl ve ark., 2007). Birinci veya ikinci kuþak antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen 76 þizofreni hastasýndan oluþan, 6 hafta süreli frontal lob iþlevinin nörofizyolojik belirtecinin (NoGo-Anteriorization, NGA) anti psikotik tedaviye yanýtý öngörmedeki etkisinin deðerlendirildiði bir çalýþmada, atipik antipsikotiklerin nörobiliþsel performans ile kendi bildirimli yaþam kalitesi puanlarý üzerinde daha güçlü etkilerinin olduðu ve bireyselleþtirilmiþ tedavi stratejilerinin geliþtirilmesinde NGA'nýn yararlý bir araç olabileceði saptanmýþtýr (Ehlis ve ark., 2012). TARTIÞMA Hastanýn bireysel antipsikotik tedaviye yanýt örüntüsü ile ilgili birçok biyolojik belirteç mevcuttur. Bu belirteçlerden genetik polimorfizmler veya morfolojik beyin anormallikleri ileri zamanda bireyselleþtirilmiþ tedavi yaklaþýmlarýnýn oluþturulmasýnda tedaviye yanýt yordayýcýlarý olarak kullanýlabilir. O zamana kadar bu alanda daha fazla çalýþmaya gereksinim olduðu açýktýr (Schennach ve ark., 2012). Tedaviye yanýt gidiþat analizi önceden tanýmlanmýþ kesim veya zaman noktalarýný kullanmaksýzýn, þizofreni hastalarýndaki tedaviye yanýt deðiþkenliðini vurgularcasýna, farklý tedaviye yanýt örüntülerinin deðerlendirilmesine olanak tanýr. Tedaviye 84

Vayýsoðlu S iyi yanýt genellikle kýsa hastalýk süresi, geç hastalýk baþlangýcý, düþük baþlangýç hastalýk ciddiyeti ve iyi iþlevsellik ile iliþkilidir (Schennach ve ark., 2012). Ýþlevsel nörogörüntüleme çalýþmalarýnda genetik farklýlýk ile kortikostriatal etkileþim arasýnda anti psikotik tedaviye olan yanýtýn belirlenmesinde belirgin bir etkinin olduðu ve bu etkinin net açýða konmasý için daha fazla sayýda araþtýrmaya gereksinim duyulduðu vurgulanmýþtýr (Sarpal ve ark., 2014) Bu derlemede bahsedilen tüm çalýþmalar göz önünde tutulduðunda ilk atak psikoz hastalarýnda tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörlerle ilgili olarak daha geniþ örneklem grubuna sahip ve daha çok merkezli çalýþmalarla mevcut faktörlerin yordayýcý deðerlerinin daha net belirginleþtirilmesine gereksinim olduðu yadsýnamaz. Yeni yordayýcý faktörlerin ise mevcut bilgi birikimi çerçevesinde yeni hipotezler oluþturularak saptanmasýna yönelik çok geniþ bir çalýþma alaný mevcuttur. Özetlemek gerekirse, antipsikotik tedaviye yanýtý belirleyen gerek biyolojik gerek klinik deðiþkenlerle baðlantýlý yordayýcý faktörler ile ilgili ileri araþtýrmalara ve çalýþmalara gereksinim olduðu açýktýr. Yazýþma adresi: Dr. Sefa Vayýsoðlu. Erenköy Ruh ve Sinir Hastalýklarý Hastanesi sefavayisoglu@gmail.com KAYNAKLAR Addington J, Van Mastrigt S, Addington D (2004) Duration of untreated psychosis: impact on 2 year outcome. Psychol Med 34 (2): 277-284. Almoguera B, Riveiro-Alvarez R, Lopez-Castroman J ve ark. (2013) CYP2D6 poor metabolizer status might be associated with better response to risperidone treatment. Pharmacogenetics and Genomics 23 (11): 627-630. Arranz B, Rosel P, San L ve ark. (2007) Low baseline serotonin- 2A receptors predict clinical response to olanzapine in firstepisode schizophrenia patients. Psychiatry Res 153 (2): 103-109. Murri MB, Pariante CM, Dazzan P ve ark. (2012) Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and clinical symptoms in first-episode psychosis. Psychoneuroendocrinology 37 (5): 629-644. Bottlender R, Sato T, Jäger M ve ark. (2003) The impact of the duration of untreated psychosis prior to first psychiatric admission on the 15 year outcome in schizophrenia. Schizophr Res 62 (1-2): 37-44. Cesková E, Prikryl R, Kaspárek T ve ark. (2005) Psychopathology and treatment responsiveness of patients with first-episode schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 1 (2): 179-185. Crespo-Facorro B, Ortiz-Garcia de la Foz V, Ayesa-Arriola R ve ark. (2013) Prediction of acute clinical response following a first episode of non affective psychosis: Results of a cohort of 375 patients from the Spanish PAFIB study. Progress in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry 44 : 162-167. Dolzan V, Serretti A, Mandelli L ve ark. (2008) Acute antipsychotic efficacy and side effects in schizophrenia: association with serotonin transporter promoter genotypes. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32 (6): 1562-1566 Drago A, Giegling I, Schäfer M ve ark. (2012) AKAP13, CACNA1, GRIK4 and GRIA1 genetic variations may be associated with haloperidol efficacy during acute treatment. Eur Neuropsychopharmacol 23 (8): 887-894. Ehlis AC, Pauli P, Herrmann MJ ve ark. (2012) Hypofrontality in schizophrenic patients and its relevance for the choice of antipsychotic medication: an event related potential study. World J Biol Psychiatry 13 (3): 188-99. Frangou S, Byrne P (2000) How to manage the first episode of schizophrenia. BMJ 321 (7260): 522-523. Ganzola R, Maziade M ve Duchesne S (2014) Hippocampus and amygdala volumes in children and young adults at high-risk of schizophrenia: Research synthesis. Schizophr Res 156 (1): 76-86. Gao S, Hu Z, Cheng J ve ark. (2012) Impact of catechol-omethyltransferase polymorphisms on risperidone treatment for schizophrenia and its potential clinical significance. Clin Biochem 45 (10-11): 787-792. Garner B, Berger GE, Nicolo JP ve ark. (2009) Pituitary volume and early treatment response in drug-naïve first-episode psychosis patients. Schizophr Res 113 (1): 65-71. Grossman I, Sullivan PF, Walley N ve ark. (2008) Genetic determinants of variable metabolism have little impact on the clinical use of leading antipsychotics in the CATIE study. Genet Med 10 (10): 720-729. Gupta M, Moily N, Kaur H ve ark. (2013) Identifying a predictive model for response to atypical antipsychotic monotherapy treatment in south Indian schizophrenia patients. Genomics 102 (2): 131-135. Ikeda M, Yamanouchi Y, Kinoshita Y ve ark. (2008) Variants of dopamine and serotonin candidate genes as predictors of response to risperidone treatment in first-episode schizophrenia. Pharmacogenomics 9 (10): 1437-1443. Jäger M, Riedel M, Messer T ve ark. (2007) Psychopathological 85

Ýlk atak þizofreni hastalarýnda tedaviye yanýtý belirleyen yordayýcý faktörler characteristics and treatment response of first episode compared with multiple episode schizophrenic disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 257 (1): 47-53. Kapur S, Zipursky R, Jones C ve ark. (2000) Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response and side effects: a double blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 157 (4): 514-520. Kohlrausch FB, Gama CS, Lobato MI ve ark. (2008) Naturalistic pharmacogenetic study of treatment resistance to typical neuroleptics in European-Brazilian schizophrenics. Pharmacogenet. Genomics 18 (7): 599-609. Lambert M, Naber D, Huber CG (2008) Management of incomplete remission and treatment resistance in first-episode psychosis. Expert Opin Pharmacother 9 (12): 2039-2051. Lencz T, Robinson DG, Xu K ve ark. (2006) DRD2 promoter region variation as a predictor of sustained response to antipsychotic medication in first-episode schizophrenia patients. Am J Psychiatry 163 (3):529-531. Levine SZ, Leucht S. (2010) Elaboration on the Early-Onset Hypothesis of Antipsychotic Drug Action: Treatment Response Trajectories. Biol Psychiatry 68 (1): 86-92. Levine SZ, Rabinowitz J, Faries D ve ark. (2012) Treatment response trajectories and antipsychotic medications: Examination of up to 18 months of treatment in the CATIE chronic schizophrenia trial. Schizophr Res 137 (1-3): 141-146. Li Z, Hu M, Zong X ve ark. (2015) Association of telomere length and mitochondrial DNA copy number with risperidone treatment response in first-episode antipsychotic naïve schizophrenia. Sci Rep Dec 18; 5:18553. Lieberman JA, Tollefson G, Tohen M ve ark. (2003) Comparative efficacy and safety of atypical and conventional antipsychotic drugs in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus haloperidol. Am J Psychiatry 160 (8): 1396-1404. Merlo MC, Kleinlogel H, Koukkou M. (1998) Differences in the EEG profiles of early and late responders to antipsychotic treatment in first-episode, drug-naive psychotic patients. 30 (3): 221-228. Nenadic I, Dietzek M, Schönfeld N ve ark. (2015) Brain structure in people at ultra-high risk of psychosis, patients with first episode schizophrenia and healthy controls: a VBM study. Schizophr Res 161 (2-3): 169-176. Nordon C, Rouillon F, Azorin JM ve ark. (2014) Trajectories of antipsychotic response in drug-naive schizophrenia patients: results from the 6-month ESPASS follow-up study. Acta Psychiatr Scand 129 (2): 116-125. Palaniyappan L, Marques TR, Taylor H ve ark. (2013) Cortical folding defects as markers of poor treatment response in firstepisode psychosis. JAMA Psychiatry 70 (10): 1031-1040. Pelayo-Terán JM, Pérez-Iglesias R, Vázquez-Bourgon J ve ark. (2011) Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism and negative symptoms after acute antipsychotic treatment in first-episode non-affective psychosis. Psychiatry Res 185 (1-2): 286-289. Prikryl R, Ceskova E, Kasparek T ve ark. (2007) Neurological soft signs and their relationship to 1 year outcome in firstepisode schizophrenia. Eur Psychiatry 22 (8): 499-504. Ramsey TL, Liu Q, Massey BW ve ark. (2013) Genotypic variation in the SV2C gene impacts response to atypical antipsychotics the CATIE Study. Schizophr Res 149 (1-3) : 21-25. Sarpal DK, Argyelan M, Robinson DG ve ark. (2016) Baseline Striatal Functional Connectivity as a predictor of response to antipsychotic drug treatment Am J Psychiatry 173 (1): 69-77. Schennach-Wolff R, Jäger M, Mayr A ve ark. (2011) Predictors of response and remission in the acute treatment of first-episode schizophrenia patients-is it all about early response? Eur Neuropsychopharmacol 21 (5): 370-378. Schennach R, Meyer S, Seemüller F ve ark. (2012) Response trajectories in 'real world' naturalistically treated schizophrenia patients. Schizophr Res 139 (1-3): 218-224. Schennach R, Riedel M, Musil R ve ark. (2012) Treatment response in first-episode schizophrenia. Clin Psychopharmacol Neurosci. 10 (2): 78-87. Stauffer V, Case M, Kollack-Walker S ve ark. (2011) Trajectories of response to treatment with atypical antipsychotic medication in patients with schizophrenia pooled from 6 double blind, randomized clinical trials. Schizophr Res 130 (3): 11-19. Szeszko PR, Narr KL, Phillips OR ve ark. (2012) Magnetic resonance imaging predictors of treatment response in first episode schizophrenia. Schizophr Bull 38 (3): 569-578. Vazquez-Bourgon J, Arranz MJ, Mata I ve ark. (2010) Serotonin transporter polymorphisms and early response to antipsychotic treatment in first episode of psychosis. Psychiatry Res 175 (3): 189-194. 86