ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA ALTYAPI PROJESİ KESİN RAPORU Proje Başlığı Mediastinal Lenfadenopatilerde Endobronşiyal Ultrasonografi Rehberliğinde Transbronşiyal İğne Aspirasyonunun Tanı Değeri Proje Yürütücüsünün İsmi Prof.Dr.İsmail Savaş Yardımcı Araştırmacıların İsmi Prof.Dr.Gökhan Çelik Uz.Dr.Aydın Çiledağ Uz.Dr.Nalan Demir Proje Numarası 10A3330009 Başlama Tarihi 11.05.2010 Bitiş Tarihi 11.05.2012 Rapor Tarihi 01.06.2012 Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara - 2012 1
I. Projenin Türkçe ve İngilizce Adı ve Özetleri Mediastinal Lenfadenopatilerde Endobronşiyal Ultrasonografi Rehberliğinde Transbronşiyal İğne Aspirasyonunun Tanı Değeri The Diagnostic Value of Endobronchial-Guided Transbronchial Needle Aspiration in Mediastinal Lymph Nodes ÖZET Mediastinal lenf nodu ve kitlelerin değerlendirilmesi, hem tanısal anlamda hem de kanser evrelendirmesinde önem taşır. Tanı ve evrelemede noninvaziv ve invaziv yöntemler kullanılmaktadır. Noninvaziv yöntemler, bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve pozitron emisyon tomografisidir. Ancak, bu radyolojik yöntemlerin tanıda sensitivite ve spesifiteleri düşüktür ve ayrıca doku tanısı gerektiğinden sıklıkla invaziv yöntemlere başvurulmaktadır. Tanıda altın standard, yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip olan mediastinoskopidir. Ancak, bu işlem invazivdir, genel anestezi ve hastaneye yatış gerektirir. Bu nedenle mediastinal lenfadenopati tanısında son yıllarda daha az invaziv yöntemler değerlendirilmektedir. Bu yöntemlerden biri bronkoskopi sırasında uygulanan transbronşiyal iğne aspirasyonu (TBİA) dur. İlk kez 1949 yılında Schieppati tarafından uygulanmış, sonraki yıllarda Wang ve arkadaşları tarafından fiberoptik bronkoskopi ile birlikte kullanılabilen esnek TBİA iğnesi geliştirilmiştir. TBİA, havayoluna komşu lezyonlardan veya lenf nodlarından örnek almak üzere uygulanmaktadır. Konvansiyonel TBİA yöntemi, güvenli bir yöntem olmasına rağmen tanı başarısı istenen düzeyde değildir. Bu konuda yapılan çalışmalarda konvansiyonel TBİA nun tanı başarısı %17-84 olarak bildirilmiştir. Bu nedenle son yıllarda kılavuz yöntem olarak endobronşiyal ultrasonografi (EBUS) ile TBİA nun etkinliği araştırılmış ve yapılan çalışmalarda EBUS eşliğinde TBİA ile 2
tanı başarısının belirgin olarak arttığı ve tanısal cerrahi işlem ihtiyacının azaldığı bildirilmiştir. Yöntem ayrıca oldukça güvenli bir işlem olup, günümüze kadar yapılan çalışmalarda ciddi yan etki ve komplikasyon gözlenmemiştir. Bu çalışmada amaç, mediastinal lenfadenopatilerde EBUS rehberliğinde TBİA nun tanı başarısını saptamaktır. SUMMARY The evaluation of mediastinal lymph nodes and masses is important in both diagnosis and staging of cancer. Both noninvasive and invasive methods are used for diagnosis and staging. The noninvasive techniques include computed tomograpy (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography. However, the sensitivity and specifity of these radiological techniques are low and also, invasive procedures are often required because of a need of a histopathologic diagnosis. The gold standard for diagnosis is mediastinoscopy with high sensitivity and specifity. But, mediastinoscopy is an invasive procedure that necessitate general anesthesia and hospitalization. Hence, in recent years, less invasive techniques are evaluated in the diagnosis of mediastinal lymphadenopathies. The transbronchial needle aspiration (TBNA) during bronchoscopy is one of these methods. The technique was first applied by Schieppati in 1949 and subsequently, the flexible TBNA needles that can be used with fiberoptic bronchoscopy were develepod by Wang et al. TBNA is performed to take samples form lesions or lymph nodes adjacent to airway. Although conventional TBNA is a safe method, its diagnostic success is not adequate. The studies about conventional TBNA have reported the success rate as 17-84%. Hence, in recent years the efficiacy of endobronchial ultrasonography (EBUS)-guided TBNA has been investigated and with the use of EBUS, an increase in diagnostic yield and decrease in diagnostic surgical procedure requirement has been reported. Also, this method is very safe and neither serious side effects nor complications 3
has been observed to date. In this study, our aim was to determine the diagnostic yield of EBUS-guided TBNA in mediastinal lymph nodes. II. Amaç 1.Mediastinal lenfadenopatilerde EBUS rehberliğinde TBİA nun tanı başarısını saptamak, 2.Akciğer kanserli olgularda mediastinal lenfadenopati varlığında EBUS rehberliğinde TBİA nun hastalık evresini saptamadaki değerini araştırmaktır. III. Materyal Bu çalışma, 11.05.2010-11.05.2012 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ABD da yürütülmüştür. Çalışmaya olgu alımı, cihazın kliniğe temini ve kliniğimizin kapsamlı bir tadilat işleminde olması nedeniyle 24.05.2011 tarihinde başlanmıştır. Çalışmaya, Toraks BT de kısa aksı en az 1 cm veya PET/BT tetkikinde en az bir adet lenf nodu tutulumu saptanan (SUVmax değeri 2.5 veya üzeri) ve endobronşiyal lezyon saptanmayan toplam 124 olgu alındı. Çalışmaya diğer dahil edilme kriterleri; hastanın bilgilendirilmiş gönüllü onam verecek durumunda olması ve bronkoskopi için herhangi bir kontrendikasyonun bulunmamasıydı. Çalışmaya alınmama kriterleri olarak ise hastanın işlemi kabul etmemesi, kontrol edilemeyen ciddi aritmi, derin refrakter hipoksemi ve unstabil angina varlığı olarak kabul edildi. Hastalardan detaylı anamnez alınıp, sistemik fizik muayene yapıldı ve rutin laboratuar tetkikleri yapılarak ve sonuçları kaydedildi. Ayrıca olguların toraks BT, PET bulguları ve EBUS sırasında saptanan ve örneklenen lenf nodlarının boyutları ve ultrasonografik 4
özellikleri kaydedildi. İşlem öncesi nebülize lidokain ile lokal anestezi, anksiyete veya ajitasyonu olan hastalarda düşük doz intravenöz sedatif ilaçlar (midazolam veya fentanyl) ile sedasyon sağlandı. EBUS sırasında ve sonrasında hastalar vital bulgular açısından monitörize edilerek yakın takip edildi. Çalışmaya alınan 124 olguda toplam 212 lenf nodu ve 12 kitle hedeflendi. 9 olguda ilk işlem ile tanıya ulaşılamaması nedeni ile EBUS tekrarlandı. Her lenf nodu veya kitleden en az 2 kez TBNA uygulanarak materyal alındı ve sitopatolojik ve mikrobiyolojik inceleme yapılmak üzere laboratuvara gönderildi. Az sayıda olguda, alınan materyal işlem sırasında bulunan deneyimli bir sitopatolog tarafından on-site olarak değerlendirildi. Diğer olgularda sitopatolojik ve mikrobiyolojik inceleme sonuçları takip edilerek kayıt tutuldu. Çalışmaya alınan 124 olgunun 113 ünde tanıya ulaşıldı ve EBUS un tanı başarısı %91.1 olarak bulundu. Tanı konulamayan 11 olgunun 6 sında EBUS ile lenf nodları örneklenirken spesifik bir tanıya ulaşılamadı ve bu olgular daha sonra kontrole gelmedikleri veya ek işlemi kabul etmedikleri için işlem başarılı olarak kabul edilmedi ve takipsiz olgular olarak değerlendirildi. Tanı konulamayan diğer 5 olguda ise, birinde medistinoskopi yapılarak paraganglioma tanısı konulurken, diğer 4 olguda da malignite saptandı (BT eşliğnde transtorasik ince iğne aspirasyonu veya cerrahi işlem ile) ve PET tetkikinde lenf nodlarında patolojik tutulum olması nedeniyle bu olgularda EBUS başarısız olarak kabul edildi. EBUS ile tanı konulan 113 hastanın 38 inde malign, 75 inde ise benign etyoloji saptandı. Tablo 1 de tanı dağılımı gösterildi. Malign lenf bezi tanısı, alınan materyalin sitopatolojik incelemesinde malign hücre saptanması ile, sarkoidoz tanısı nonnekrotizan granülomatöz inflamasyon saptanması ve ek klinik-radyolojik bulgularla, tüberküloz lenfadenit tanısı da lenf bezinden alınan örnekte nekrotizan granülomatöz inflamasyon ve/veya asid-rezistan basil saptanması ve ek klinikradyolojik bulgularla konuldu. 5
Tablo 1. EBUS ile tanı konulan olgularda tanı dağılımı 1-Malign lenf bezi Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu: 31 hasta Küçük hücreli akciğer karsinomu Lenfoma : 6 hasta : 1 hasta 2-Benign lenf bezi Sarkoidoz Tüberküloz lenfadenit Benign reaktif lenfadenit Malign reaktif lenfadenit :22 hasta :13 hasta :26 hasta :14 hasta Reaktif lenfadenit saptanan 40 hastada altta yatan malignitesi olan olgular malign reaktif lenfadenit, malignitesi olmayan olgular da benign reaktif lenfadenit olarak kabul edildi. Reaktif lenf bezi olarak kabul edilen bu olgularda tanı, klinik-radyolojik bulgular, PET bulguları ve radyolojik takip ile doğrulandı. Ayrıca, malign reaktif lenf bezi tanısı alan 4 hastada, tanı cerrahi ile alınan materyal ile doğrulandı. Çalışmanın ikinci amacı olan akciğer kanser evrelendirmesindeki rolü ile ilgili olarak da toplam 7 hastada EBUS un etkinliği değerlendirildi. Bu hastalarda EBUS ile evreleme başarılı bir şekilde yapılıdı. 2 hasta EBUS ile inoperabl akciğer kanseri, diğer 5 hasta ise operabl akciğer kanseri tanısı aldı. Opere edilen bu 5 olguda EBUS ile lenf bezinin malign tutulum olmadığının saptanması cerrahi olarak alınan örnekle doğrulandı. İşlem sırasında ve sonrasında hastalar komplikasyon gelişimi açısından yakın takip edildi ve herhangi ciddi bir komplikasyon saptanmadı. 6
IV. Geleceğe İlişkin Öngörülen Katkılar Mediastinal lenfadenopatiler günlük pratikte sık karşılaşılan, malign veya benign nedenlere bağlı olabilen ve tanı probleminin yaşanabildiği patolojidir. Mediastinal lenfadenopati ve kitlelerde, tanıda altın standart mediastinoskopi olmasına rağmen, işlemin oldukça invaziv olması, hastaneye yatış ve genel anestezi ihtiyacı gerektirmesi ve ekonomik olarak maliyetin artması ve bazı lenf nodlarının teknik nedeni ile örneklenememesi önemli dezavantajlarıdır. Bu nedenle son yıllarda bu hasta grubunda daha az invaziv yöntemlerin rolü araştırılmaktadır. Transbronşiyal iğne aspirasyonu mediastinal lenfadenopatilerin tanısında minimal invaziv bir yöntemdir. Transbronşiyal iğne aspirasyonu ile lenf bezlerinin değerlendirilmesi yaklaşık son 30 yıldır Wang ve arkadaşlarının bildirdikleri harita kılavuzluğunda yapılmıştır. Ancak, bu yöntem kör bir işlem olup (hedef lenf nodunun yeri tahmin edilerek işlemin yapılması), yapılan çalışmalarda çok farklı oranlarda tanı başarısı bildirilmiştir. Herhangi bir kılavuz yöntem olmadan uygulanan bu konvansiyonel TBİA nın tanı başarısı istenen düzeyde bulunmamış ve hastalar cerrahi işleme maruz kalmışlardır. Akciğer kanseri halen tüm kanser ölümlerinin en sık nedenidir. Akciğer kanserli olgularda tedavi seçiminin kararında en önemli kriter hastalık evresidir. Bu olgularda mediastinal lenf tutulumu sık olarak görülmektedir. Mediastinal lenf bezlerinin değerlendirilmesinde noninvaziv yöntemler olan BT, MRG ve PET gibi radyolojik yöntemlerin sensitivite ve spesifiteleri düşük olup yanlış pozitiflik veya negatiflik gibi önemli sorunlar bulunmaktadır. Bu nedenle bu olgularda evrelendirmede lenf bezlerinden örnek alınması ve doku tanısı zorunlu hale gelmektedir. Endobronşiyal ultrasonografi (EBUS), hava yollarına komşu ya da duvarındaki yapıları görüntüleyerek, bronkoskopinin tanı başarısını artırmak için geliştirilmiş yeni bir yöntemidir. Günümüzde radial ve lineer problu olmak üzere iki EBUS cihazı 7
bulunmaktadır. Radial EBUS ile havayolu duvarı 7 tabakası ayırt edilerek değerlendirilebilir. EBUS un havayolu duvar invazyonunu tümörün ekstrensek kompresyonundan ayırt etmede bilgisayarlı tomografi (BT) ye göre sensitivite ve spesifitesinin çok daha yüksek olduğu saptanmıştır. Tanısal katkısının yanında, endobronşiyal tedavi seçim kararında da ek bilgi sağlayabilir. Radial EBUS, havayolu duvarının değerlendirilmesi dışında periferik lezyonların ve mediastinal lenf nodlarının örneklenmesinde de kılavuz olarak kullanılabilir. Projemizde kullanılan lineer EBUS ise hava yoluna komşu mediastinal lenfadenopati ve kitlelerin örneklenmesine olanak sağlar. EBUS kılavuzluğunda TBİA, mediastinal lenfadenopatilerde tanı başarısını artırmak üzere geliştirilmiş yeni minimal invaziv bir yöntemdir. Bronkoskopun ucunda 7.5 MHz ultrason probunu ihtiva eder ve biyopsi alınırken eş zamanlı görüntü alınması sağlanır. Prob bronş uzun aksına paralel yönde ve 50 lik açı ile tarama yapmaktadır. Penetrasyon derinliği 2-5 cm dir. Bronş duvarı ile probun temasını sağlamak için özel üretilmiş bir balon probun ucuna özel penseti ile takılır. Günümüze kadar konvansiyonel olarak yapılan TBİA da, EBUS un yakın zamanlı katılımıyla büyük bir aşama kaydedilmiştir. Gerek akciğer kanser evrelendirmesinde gerekse de diğer mediastinal lenfadenopatilerin tanısında oldukça yüksek tanı başarısı bildirilmektedir. Yapılan çalışmalarda, akciğer kanseri evrelemesinde BT, PET ve konvansiyonel TBİA a göre EBUS-TBİA nun sensitivitesi daha yüksek (%88-93) olarak bulunmuştur. Bu sayede akciğer kanserli hastalarda EBUS eşliğinde TBİA ile cerrahi girişime gerek kalmadan hastalık evrelendirmesi yapılabilmekte ve hasta için en uygun tedavi seçeneği belirlenebilmektedir. EBUS kılavuzluğunda TBİA nun akciğer kanseri evrelendirmesi dışında diğer bir önemli uygulama alanı da malign ve benign nedenlere bağlı açıklanamayan mediastinal 8
lenfadenopatilerdir. Birçok akciğer tümörü ve benign nedenlerle bağlı mediastinal lenfadenopatiler endobronşiyal tutulum göstermez ve konvansiyonel bronkoskopiyle tanıya ulaşılamaz. Bu olgularda EBUS-TBİA, BT eşliğinde biyopsi ve tanısal mediastinoskopi ihtiyacını azaltır. Yapılan çalışmalarda, EBUS eşliğinde TBİA nun %90 lara varan oranlarda tanısal olduğu bildirilmiştir. Maalesef ülkemizde EBUS, çok az kurumda bulunmakta ve kliniğimizde olduğu gibi, mediastinal lenadenopatili hastalarda tanısal cerrahi işlem uygulanması zorunlu hale gelmektedir. Proje kapsamında kliniğimize temin edilen EBUS cihazı ile yukarıda belirtildiği gibi 1 yıllık süreçte çalışmaya alınan 124 olgunun %91 inde EBUS kılavuzluğunda TBİA işlemi ile spesifik tanıya ulaşılmıştır. Bu başarı oranı literatürde bildirilen oranlarla da benzerdir. Çalışmaya alınan olguların sadece 5 inde (% 4) EBUS başarısızlığı nedeniyle tanısal ek işlem gerekmiştir. EBUS un olmaması halinde çok daha fazla hastada tanısal cerrahi işlem uygulama zorunluluğu olacağı ve bu nedenle de maliyetin artacağı ve hastaların genel anesteziye maruz kalacakları açıktır. Burdan yola çıkarak, kliniğimizde EBUS cihazının olması sayesinde, gelecekte de mediastinal lenfadenopati-kitlelerin tanısında veya akciğer kanserli hastaların evrelendirmesinde tanısal cerrahi işlem ihtiyacının çok daha az gerekeceğini söyleyebiliriz. V. Sağlanan Altyapı Olanakları ile Varsa Gerçekleştirilen Projeler Proje kapsamında temin edilen EBUS cihazı ile yukarıda belirtilen Mediastinal Lenfadenopatilerde Endobronşiyal Ultrasonografi Rehberliğinde Transbronşiyal İğne Aspirasyonunun Tanı Değeri isimli çalışma yapılmıştır. 9
VI. Sağlanan Altyapı Olanaklarının Varsa Bilim/Hizmet ve Eğitim Alanlarındaki Katkıları Mediastinal lenfadenopatilerde EBUS kılavuzluğunda TBİA nın etkinliği ile ilgili olarak özellikle ülkemizde olmak üzere yeterli veri bulunmamaktadır. Proje kapsamında kliniğimize temin edilen EBUS cihazı ile yapılan bu çalışma ile özellikle olgu sayısının artırılarak daha kapsamlı verilere ulaşılıp, bu konuda ulusal ve uluslararası literatür bilgisine katkıda bulunabilecektir. Kliniğimize alınan EBUS cihazı ile yukarıda belirtildiği gibi çalışmaya alınan olguların %91 inde tanıya ulaşılmış ve bu olguların tanısal cerrahi işleme maruziyeti engellenerek, hem hasta ile ilgili riskler azaltmış hem de maliyet düşürülmüştür. VII. Ekler a) Mali Bilanço ve Açıklamaları b) Makine ve Teçhizatın Konumu ve İlerideki Kullanımına Dair Açıklamalar c) Teknik Ayrıntılar a) Toplam proje bütçesi (ek bütçe dahil) 372.598 TL olup, bu bütçenin 363.699.81 TL si ile EBUS paket sistemi, ek bütçeden 7236 TL si ile Akciğer kanserli hastalarda serum VEGF ve Angiopoetin-2 düzeylerinin prognostik önemi ve Akciğer kanserli hastalarda serum YKL- 40 düzeyinin prognostik önemi isimli 2 çalışmada kullanılmak üzere -Human VEGF-Aplatinum ELISA bendermed systems/96 test/eia -Human angiopoetin-2 elisa kit raybiotech/96 test/eia -YKL-40 Quidel /96 test/eia -Angiopoetin-2 kiti alınmış olup kalan miktar 1662.19 TL dir. EBUS paket sistemi tüm parçalarıyla temin edilmiştir. Cihazın temininden sonra, bakımonarım veya herhangi bir ihtiyaç nedeniyle ek bir harcama yapılmamıştır. 10
b) Proje ile; 1 (bir) adet video prosesör cihazı, 1 (bir) adet soğuk ışık kaynağı, 1 (bir) adet sistem taşıyıcı araba, 1 (bir) adet renkli LCD medikal monitör, 1 (bir) adet ultrasonik bronkofibervideoskop ve bronkofibervideoskop ile uyumlu çalışan 1 (bir) adet endoskopik ultrasonografi, bronkofibervideoskop ile uyumlu 50 adet 22 gauge numaralı TBİA iğnesi, bronkofibervideoskop ile uyumlu 50 adet transbronşiyal balonu, 50 adet negatif basınçlı aspirasyon yapacak valvli 20 ml lik enjektör ve verilerin depolanması için son teknoloji bilgisayar parça ve işletim programlarından oluşan EBUS paket sistemi alınmıştır. Bu sistem halen sorunsuz bir şekilde çalışmaktadır. Proje ile alınan 50 adet TBİA iğnesi kullanıldıktan sonra, iğneler Sosyal Güvenli Kurumu tarafından geri ödeme ile temin edilmektedir. 11