GEBELİK KAYIPLARINDA TROMBOFİLİ Yrd. Doç. Dr. Emine TÜREN DEMİR N.E.Ü Meram Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve ABD
Tekrarlayan Gebelik Kaybı 20/24 haftadan önce ardışık 3 veya fazla gebelik kaybı (intrauterin olması şart değil) Jauniaux E. Hum Reprod, 2006 Greentop Guideline 17. RCOG, 2011 Usg veya histopatolojik tanılı 2 veya daha fazla klinik gebelik kaybı (ardışık olması şart değil ) Committee Opinion. Fertil Steril, 2013 Tekrarlayan gebelik kaybı (recurrent loss): tekrarlayan gebelik kaybı Tekrarlayan düşük (recurrent miscarriage) : Bütün tekrarlayan gebelik kayıplarının USG veya histolojik olarak intrauterin olarak gösterildiği durum ESHRE 2014,
İnsidans; Sporadik gebelik kaybı: %15 2 kayıp % 3-5 3 kayıp % 0.5-1
Etyoloji Genetik nedenler: Parental yapısal ve gebelik ürününe ait kromozomal bozukluklar Endokrin nedenler: Luteal faz defekti, Hipo/Hipertiroidi, DM, PCOS, Hiperprolaktinemi Enfeksiyona bağlı nedenler: CMV, M.Hominis, U.Urealyticum, T.Gondii, Rubella, Coxackie, Herpetik viruslar Anatomik nedenler: Konjenital uterin anomaliler, Asherman sendromu, servikal yetmezlik, in utero DES maruziyeti İmmunolojik nedenler: Otoimmun, Alloimmun Trombofili: Kalıtsal, Edinsel Diğer: Sigara, Alkol, Kimyasallar, Radyasyon
Etyoloji Günümüzde bilinen etiyolojik faktörler incelense bile TGK nedeniyle başvuran hastaların %50-75 inde belirgin bir neden saptanamamaktadır. Ancak hiçbir tedavi uygulanmasa dahi TGK hastalarının %50-70 inde anne yaşı ve pariteye bağlı olarak canlı doğumla sonuçlanan başarılı gebelikler gerçekleşir.
GEBELİK KAYIPLARI ve TROMBOFİLİLER
HEMOSTAZ Plazminojen PAI 1 PAI 2 Plazmin tp A FYÜ
Gebelikte; Trombosit sayısı azalır, trombosit aktivitesi artar (TXA2- TXB2 ) F11 ve F 13 dışında tüm faktörlerin konsantrasyonları artar. Fibrinojen artar. Doku plazminojen faktörü (tpa) aktivitesi kademeli olarak azalır. PAI 1 ve PAI 2 artar. (tpa yı inhibe eder) Aktive protein C ye karşı direnç kademeli olarak artar. Serbest protein S azalır. Antitrombin sabit kalır.
Kalıtsal Trombofililer Doğal antikoagulanların yetmezliği Antithrombin III Protein C Protein S Genetik polimorfizm Factor V leiden mutation-activated protein C resistance Prothrombin G20210A mutation-hyperprothrombinemia mutation in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)-hyperhomocysteinemia
Scifres CM, Macones GA. The utility of thrombophiliatesting in pregnant women with thrombosis: fact or fiction? Am J Obstet Gynecol 2008;199:344.e1 344.e7
Edinsel Trombofililer Antifosfolipid Sendromu obezite, Gebelik Hormon Tedavisi Sigara Kronik Hastalıklar (DM, Nos..) Vaskülitler Maligniteler MAHA Sendromları (HUS, TTP, DIC )
Plasental intervillöz alan ile uterus spiral arterlerinin teması en erken 8. haftada (8-10. haftalarda) olmaktadır Annede trombofilik bir defekte bağlı vasküler trombozlar ile gebelik kaybı ancak 10 haftadan sonra mümkündür Antifosfolipid sendromu, SLE ve miyeloproliferatif hastalıklar gibi edinsel trombofilik durumlarda infertilite ve gebeliğin her haftasında kayıp olabilir (tromboz dışı nedenler ön plandadır)
Kalıtsal trombofililer ile, venöz tromboembolizm arasında güçlü bir ilişki varken, uteroplasental tromboz komplikasyonları (fetal kayıp, preeklampsi, fetal büyüme geriliği,dekolman vb.) arasında bir ilişki olup olmadığı tartışmalıdır (Scifres CM, Am J Obstet Gynecol 2008) Meta analizler ve retrospektif çalışmalar kalıtsal trombofili ile birinci trimester gebelik kaybı arasında bir ilişki ortaya koyarken, prospektif kohort çalışmaları, kalıtsal trombofili ile fetal kayıp arasında hiçbir ilişki bulamamıştır. (ACOG practice bulletin, No.138, 2013) Kalıtsal trombofililer, uteroplesental trombozlar nedeni ile tekrarlayan düşükte ve geç gebelik kayıplarında muhtemel bir neden olarak ilişkilendirilmiştir. (Greentop Guideline 17. RCOG, 2011)
Kalıtsal Trombofililer Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis (Rey, Lancet, 2003) 31 çalışma case-control, cohort, ve cross-sectional çalışma 18 inde gebelik kayıplarına yer verilmiş FVL, PT G20210A mutasyonu, Protein S eksikliği erken rekürren gebelik kayıpları ile ilişkili MTFR mutasyonu, protein C, ve antithrombin eksikliği fetal kayıp ile ilişkili değil Tarama öneriliyor Heparinin tedavideki yeri net değil Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis (Kovalevsky, 2004) sadece case-control studies FVL için 16 çalışma PT G20210A için 7 çalışma RPL ve FVL için OR 2.0 (95% confidence interval, 1.5-2.7; P<.001) RPL ve G20210A için OR 2.0 (95% confidence interval, 1.0-4.0; P =.03) FVL ve PT G20210A mutasyonunda >2 düşük riski 2 kat fazla Tarama öneriliyor
Kalıtsal Trombofililer Thrombophilia in pregnancy: a systematic review (TREATS Study, 2005) 79 çalışma 63 case control studies, 13 cohort studies, 3randomised controlled trials 25 inde erken gebelik kaybı ve trombofili arasındaki risk değerlendirilmiş (1999-2002) ve genel olarak ilişkili bulunmuş The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies (Rodger, 2010) 10 prospective cohort FVL ve PT de non rekürrent 2. trimester kaybı, ilk trimester reküüren kayıplardan daha fazla 15 çalışmada geç gebelik kayıpları değerlendirilmiş Heterozigot FVL,heterozigot PT mutasyonu, protein S eksikliği ve antikardiyolipin antikor varlığında TGK ile anlamlı ilişki gözlenmiştir Gebelik kaybı ile ilgili 7 çalışma FVL ve gebelik kaybı için az oranda artmış risk izlenirken (OR 1.52, 95% CI: 1.06 2.19), PT ile gebelik kaybı arasında ilişki görülmemiştir. Sonuç: ilişki var
Kalıtsal Trombofililer 4885 kadını içeren prospektif gözlemsel çalışmada, FVL mutant gen insidansı % 2,7 olarak saptanmış, FVL mutasyonu olan kadınlarda kötü obstetrik sonuçlar açısından risk artışı tespit edilmemiştir Dizon- Townson ve ark (2005) Bu çalışmanın ikinci analizinde Protrombin G20210A Mutasyonu bakılmış olup, % 3, 8 kadın mutasyon taşıyıcısı olup, taşıyıcılar ile taşıyıcı olmayanlar arasında kötü obstetrik sonuçlar arasında fark yoktur. Silver et al. 2010
Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study (Rodger, 2014) 7343 kadın FVL and/or PGM mutations oranı % 6.9 FVL and/or PGM mutasyonu olan (11.64%) kadınlar, FVL or PGM mutasyonu olmayan kadınlar ile karşılaştırıldığında (11.23%) (RR 1.04, 95% CI: 0.81 1.33), karıştırıcı etmenler hesaba katıldığında bile kötü obstetrik sonuçlar açısından arada fark görülmemiş (adjusted RR 1.07, 95% CI: 0.83 1.37)
Avrupa nüfusunun %2-3ünde görülen bir mutasyon Venöz tromboz öyküsü olan gebelerde sıklığı %17 Avrupa kaynaklı pek çok olgu-kontrol çalışmasında TGK ile ilişki saptanamamış
Antifosfolipid Antikor Sendromu APS terimi, sıklıkla, trombotik klinik belirtilerle birlikte giden antifosfolipid antikorlar varlığında kullanılır Klinik semptomlara neden olan antikorların az bir kısmı hücre membranlarının temel lipid bileşeni olan fosfolipidlere karşı oluşmuşken esasen klinikte sorun oluşturan trombotik antikorların çoğunluğu b2-glikoprotein I,protrombin, anneksin V,faktör XII gibi plazma proteinlerine karşı gelişmiştir. Antifosfolipid antikorları sıklıkla SLE li hastalarda ve diğer bağ dokusu hastalıklarında bulunur Otoantikor üretimi için stimülan faktör kesin değildir fakat önceden geçirilen enfeksiyona bağlı olması muhtemeldir
Antifosfolipid Antikorlar Her ne kadar değişik antikorlar bulunsa da, 3 tanesi APS için spesifiktir. Lupus antikoagulan (LA) Antikardiyolipin antikoru(aca) Anti-beta2-glikoprotein1 (AGP) Alarcon S et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within SLE. Semin Arthritis Rheum 1992, 21; 275-86 Asherson R et al. The primary antiphospholipid syndrome; major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989, 68; 366-74
TGK olan kadınlarda antifosfolipid Ab pozitifliği %10-20 Yetman D.L, Kutteh W:H: Fertil Steril.1996 Tedavi edilmeyen olgularda fetal kayıp riski %50-70
Fetal kayıplar, gebeliğin her döneminde olabilirse de ikinci ve üçüncü trimestirde daha sıktır. Özellikle, IgG AKA düzeyi yüksek, LAK pozitif ve/veya eski fetal kayıp öyküsü veren gebeler risk altındadır. (Ruiz- Irastorza G, et al: LANCET, 2010) Kötü obstetrik sonuçları belirleyen temel antikor; Lupus antikoagülanıdır ve 12 hafta sonrası kötü gebelik sonuçlarını öngörür (PROMISSE study, 2015) Anti-b2 glycoprotein-i; ACA ve LAC ın tek başına + olduğu durumlarla karşılaştırıldığında tek kötü doğum oranları, yüksek preeklampsi, IUGR ve ölü doğum oranları ile ilişkilidir. (PREGNANTS study, 2017)
APS mekanizması Trofoblast fonksiyon ve differansiasyon inhibisyonu Maternoplasental bileşkede Kompleman sisteminin aktivasyonu sonucu lokal inflamatuar cevap Uteroplasental damarlarda tromboz LMWH ile geri döndürülebil ir
Tekrarlayan gebelik kayıpları dışında, afl antikorlar başka obstetrik komplikasyonlara da sebep olabilir: Utero-plasenter yetmezlik, İntrauterin fetal büyüme geriliği Fetal distres 34. hf öncesi erken doğum HELLP sendromu Preeklampsi, eklampsi Ablasio plasentae İnfertilite (Carp HJ, Shoenfeld Y: Clin Rev Allergy Immunol. 2007;32(2):159-61)
Antifosfolipid Antikor Tanı Kriterleri Saccone et al. Am J Obstet Gynecol, 2017
Gebelik Kayıplarında Trombofili Taraması Yapalım mı? 8 çalışma, 483 hastanın değerlendirildiği metaanalizde geç gebelik kaybı veya tekrarlayan erken gebelik kaybı olan kadınlara kalıtsal trombofili taraması ve DMAH kullanımı önerilmemektedir. (Skeith, Blood. 2016;127(13):1650-1655)
Gebelik Kayıplarında Trombofili Taraması Yapalım mı? ACOG; Antikoagülan tedavinin rekurrensi azaltmadaki rolü net olmadığı için rekürren fetal kaybı veya plasental ablasyo öyküsü olan bayanlara kalıtsal trombofili testi önerilmemektedir. Daha önce açıklanamayan arterial/ venöz tromboemboli öyküsü olan, Gebelikte meydana gelen yeni arterial/ venöz tromboemboli öyküsü olan Daha önce test edilmemiş venöz tromboemboli öyküsü olan 1 fetal kayıp veya 3 veya daha fazla ardışık erken gebelik kaybı olan hastalarda APS taraması önerilmektedir.
Gebelik Kayıplarında Trombofili Taraması Yapalım mı? RCOG; Tekrarlayan birinci trimester kayıpları olan kadınlar ve bir veya birden fazla ikinci trimester kayıp öyküsü olan tüm kadınlar gebelik öncesi antifosfolipid antikorları açısından taranmalıdır. İkinci trimester abort öyküsü olan kadınlar FVL, PT II gen mutasyonu ve protein S eksikliği için taranmalıdır. Greentop Guideline 17. RCOG, 2011
Gebelik Kayıplarında Trombofili Tedavisi RCOG; APS olan kadınlara, sonraki düşükleri önlemek için düşük doz aspirin + heparin tedavisi verilmelidir. Heparinin kalıtsal trombofili nedenli rekürren ilk trimester kayıplarında gebelik kaybını önleyici etkisi olduğunu gösteren yeterli kanıt bulunmamaktadır. Heparin kalıtsal trombofili nedenli ikinci trimester kaybı olan kadınlarda canlı doğum oranlarını arttırabilir Heparinin tekrarlayan ilk trimester kaybı olan kalıtsal trombofilili asemptomatik kadınlarda etkinliğini gösteren randomize prospektif çalışma bulunmamaktadır. Greentop Guideline 17. RCOG, 2011
ACOG; Heparin ve DMAH in kalıtsal trombofilinin eşlik ettiği tekrarlayan ilk trimester kaybı olan kadınlarda etkinliğini gösteren yeterli kanıt bulunmamaktadır. Trombotik olay öyküsü olmayan ancak TGK veya ölü doğum öyküsü bulunan APS li kadınlarda postpartum 6 hafta daha devam edecek profilaktik doz heparin+ düşük doz aspirin tedavisi önerilmektedir. Düşük doz aspirin + heparin, tek başına düşük doz aspirin veya prednizolona üstündür. Prednizolon yeterli veri yok, yan etki oranı yüksek IVIG yeterli veri yok, maliyeti yüksek
Aspirin in kullanım nedeni : antiinflamatuar etkisi ve literatürede abortu önlemek için ampirik verilmesinin önerilmesi Sonuç olarak, her iki tedavi rejimi de canlı doğumlar ve geç hamilelik komplikasyonları açısından iyi bir gebelik sonucu ile ilişkilendirildi. Enoksaparin ve aspirin'in anne ve fetusa karşı minimum riskleri göz önüne alındığında, kadınlarda üç veya daha fazla gebelik kaybından sonra her iki tedavi şekli de düşünülmelidir. 2006 Enoksaparinin kullanım gerekçesi halen tanı almamış hiperkoagübilite durumu olabilir Enoksaparinin antikoagülan etkisi yanında, gebelik kaybına yol açan sitokin ve proinflamatuar mekanizmalara karşı antiinflamatuare etkisi vardır
2013 Daha önce tekrarlayan ilk trimester kaybı olan veya geç gebelik kaybı olan kalıtsal trombofilili kadınlarda profilaktik doz DMAH tedavisi (± aspirin) gebelik kaybı riskini azaltmamıştır
7 randomize çalışma, 987 gebe Antiepartum LMWH profilaksisi alan kadınlarda LMWH profilaksi almayanlara göre kötü obstetrik sonuçlarda belirgin azalma (RR 0.57,% 95 GA: 0.36-0.91) Ancak yüksek istatistiksel heterojenite Rodger, 2014 TIPPS
Kalıtsal trombofilisi bulunan ve TGK öyküsü olanlarda gelecek gebelik kayıplarını önlemede DMAH verilmesi ile verilmemesi arasında fark yok 2016
8 randomize kontrollü çalışma, 963 hasta İnkluzyon kriterleri; Önceki gebelikte >1 Preeklampsi, dekolman, SGA, 16 gebelik haftası sonrası en az 1 gebelik kaybı, 12 gebelik haftası sonrası 2 gebelik kaybı DMAH profilaksisi verilen hastalar ile profilaksi verilmeyen hastalar arasında fark bulunamamıştır (RR 0.64, 95% CI:0.36 1.11, p = 0.11) Rodger, Lancet 2016
Daha önce tekraralayan gebelik kaybı olan trombofilisi olan veya olmayan prekonsepsiyonel veya gebelik boyunca ASA verilmesinin kanıtlanmış yararı yok Düşük molekül ağırlıklı heparin plasental trombozu ve / veya inflamasyonu azaltarak tekrarlayan plasenta aracılı gebelik komplikasyonları riskini azaltmak için bir tedavi olarak önerilmiştir ancak LMWH'yi değerlendiren klinik araştırmalar arasında çelişkili sonuçlar alınmıştır.
Sonuç Olarak ; Rekürren fetal kaybı veya plasental ablasyo öyküsü olan bayanlara kalıtsal trombofili testi önerilmemekte, APS için tarama önerilmektedir. Kalıtsal trombofilinin eşlik ettiği tekrarlayan ilk trimester kaybı olan kadınlarda antikoagülan tedavinin etkinliğini gösteren yeterli kanıt bulunmazken, APS olgularında tedavi önerilmektedir. MTFR taramazı tüm klavuzlardan çıkarılmıştır.