Venöz Tromboembolizm Tedavisi

Venöz Tromboembolizm Tedavisi G. Hayri ÖZSAN Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal Venöz tromboembolizm önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Geliflmifl ülkelerde ortalama görülme oran 1/1000 olarak bildirilmekle birlikte ileri yafllarda görülme oran 1/100 e kadar yükselir1. Alt ekstremite trombozlar nda %1-5 oran nda pulmoner emboli geliflebilir ve önemli bir mortalite nedenidir (2,3). Trombozun etyopatogenezi halen Virchow un 1856 da öne sürdü ü triad ile aç klanabilir (1-kan ak m ndaki de ifliklikler, 2-damar duvar ndaki de- ifliklikler ve 3-kan n bileflenlerindeki de ifliklikler). Damar duvar ndaki de ifliklikler daha çok arteriel tromboz ile iliflkili iken staz ve kan n bileflenlerindeki de ifliklikler venöz tromboembolizm patogenezinde rol oynar ve tedavi yaklafl mlar genellikle bu ikisini hedef al r4. Baz özel durumlarda ise oluflmufl trombüsü yok etmeye yönelik tedavi giriflimleri (trombolitik tedavi) söz konusudur (1). Tedavi yaklafl mlar primer tromboza yönelik tedavi ve preventif tedavi olarak ele al nabilir. Trombozlu bir hastada tedavinin amac trombozun ilerlemesinin önlenmesi, akci er embolilerinin önlenmesi ve daha uzun süreçte de rekürrensin, post trombotik sendromun ve pulmoner hipertansiyonun önlenmesidir (5). Venöz Tromboembolizmde Tedavi Stratejileri Pulmoner emboli ve ven trombozu benzer stratejiler kullan larak tedavi edilirler (4,5). Anfraksiyone (standart) Heparin (AFH) Anti trombin (AT) ile birleflerek AT nin etkinli ini 1000-4000 kat artt rarak indirekt trombin inhibisyonu yapan glikozaminoglikan molekülüdür. Trombine etkisi yan s ra az miktarda anti Xa ve daha geri planda XIIa, XIa ve IXa inaktivasyonu yapar (6,7). Aktive parsiyel tromboplastin zaman n n (APTT) 1.5 kat na ulafl lmas bafllang ç tedavisi olarak etkilidir. Sürekli infüzyon veya subkutan uygulama tercih edilebilir. Uzun süre etkin tedavi için efl zamanl olarak oral antikoagulan tedavi de bafllanmal d r (4). APTT testi heparine spesifik bir test olmay p birçok plazma proteini ve koagulasyon faktörü düzeyinden etkilenir (8). S kl kla heparin kullan m nda doz cevap e risi lineer de ildir ve buda terapötik dozlar n ayarlanmas nda güçlüklere neden olabilir. Plazma heparin düzeyinin takibi daha uygun bir test gibi gözükse de oldukça pahal bir yöntemdir (4,8). Heparin tedavisinde en önemli sorunlardan biri yeterli antikoagulan düzeylere ulafl lamamas d r. Tedavinin ilk bir kaç gününde APTT nin 1.5 kat alt nda olmas uzun dönemde rekürens oran n artt r r (9). Bolus dozu yeterli olmal ve ilk 24 saatte APTT testi 6 saatte bir tekrarlanmal d r8. Optimal tedavi süresi 5-7 gündür ve bu süre warfarin gibi oral antikoagunlar n kal c ve etkin bir flekilde K vitaminine ba l koagulasyon faktörlerinin azalt lmas na f rsat tan r. Genifl iliofemoral trombozlarda ve majör pulmoner embolizmde heparin tedavisi 10 güne uzat labilir (4,8). AFH tedavisi esnas nda geliflebilecek komplikasyonlar ka- 119

ÖZSAN G.H. Venöz Tromboembolizm Tedavisi nama, heparine ba l trombositopeni ve tromboz tablolar ve uzun süreli kullan mda (örne in gebelik) osteoporozdur (10-13). Heparin tedavisi esnas nda kanama %5 oran nda görülebilir (10). Ciddi kanama durumlar nda heparini nötralize etmek amac ile protamin sülfat uygulanabilir (1mg protamin sülfat 100 IU heparini nötralize eder) (14,15). Heparin tedavisi alan hastalar n yaklafl k %20 sinde ilk 1-2. günlerde l ml bir trombositopeni geliflebilir (genellikle>100 000/mm 3 ) (8,11). Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez ve trombosit aktivasyonuna ba l d r. Heparin tedavisi esnas nda geliflen ciddi bir tablo heparine ba l trombositopeni-tromboz tablosudur (11,12). Tablodan trombosit faktör 4 e karfl oluflmufl antikorlar sorumlu tutulmaktad r (12). Trombositopeni 5-14. günlerde geliflir ve belirgindir(<20 000/mm3). Tromboembolik olaylar tabloya efllik eder. Heparin tedavisi alanlar n yaklafl k %1 inde geliflebilir ve mortalitesi çok yüksek olup heparin tedavisinin kesilmesini gerektirir (11,12). Tedaviye Danaproid veya Hirüdin ile devam edilmelidir. Warfarin tedavisine trombosit say s 100 000/mm 3 ü afl nca geçilmelidir8. Bu tablonun erken tan nmas ve önlenmesi trombosit say lar n n ilk 10 gün yak ndan (günlük) takibi ile mümkün olabilir. Ek 1 de pratik uygulamaya yönelik AFH ile antitrombotik tedavi yaklafl m verilmifltir. Düflük Molekül A rl kl Heparin (DMAH) AntiXa aktiviteleri antitrombin aktivitelerinden çok daha güçlüdür (6,7). Standart heparine göre avantajlar tablo 1 de verilmifltir. Venöz tromboz ve pulmoner embolide kullan mlar ve avantajlar bir çok çal flma ve meta-analizde ortaya konmufltur (3,16,17,18). Buna karfl n çok say da DMAH preparat vard r ve birinin bir alanda tedavide baflar - Tablo 1. DMAH lerin AFH ne avantajlar Doz cevap iliflkisinin daha lineer olmas Moniterizasyonun gerekmemesi (özellikle kiloya göre uygulamalarda) Yar ömürlerinin uzun olmas Daha az trombositopeni yapmalar Ciddi kanama komplikasyonlar n n olmamas Hastalar taraf ndan evde uygulanabilir olmalar Daha az osteoporoza neden olmalar l olmas di erlerininde ayn derecede baflar sa layaca anlam na gelmez (6,19). Ülkemizde halen bulunan DMAH preparatlar Nadroparin, Dalteparin, Enoksaparin ve Parnaparin dir. Venöz tromboz tedavsinde kullan mlar ; Nadroparin 90 IU/kg subcutan (sc) günde iki kez, Dalteparin 100 IU/kg sc günde 2 kez, Enoksaparin 1 mg/kg sc günde 2 kez. Tedavi süreleri ortalama 7 gündür. Efl zamanl oral antikoagulan tedavi bafllanmal hedeflenen internasyonal normalizasyon oranlar (INR) 2 gün üst üste elde edildikten sonra (2.0-3.0) tedavi sonland r lmal d r (4,8). Oral Antikoagulanlar K vitaminini antagonize etmeleri sonucu karaci- erde K vitaminine ba ml sentezlenen faktörlerin (faktör II, VII, IX, X) yap m n bozarlar (20). Yar ömrünün uzun olmas nedeni ile klirensi en uzun süren koagulasyon faktörü, faktör II dir. Protein C ve S gibi do al inhibitörlerin de yap m n bozarlar (21). Protein C nin yar ömrünün çok k sa olmas bafllang çta hiperkoagulabl bir tabloya neden olabilir ve bu özellikle Protein C eksikli i olan bireylerde ön plana ç kabilir (22). Bafllang çta heparin gibi di er antikoagulanlarla birlikte kullan lmalar bu hiperkoagulabl tablo riskini ortadan kald r r. En yayg n kullan lan preparat ülkemizde de bulunan Warfarin dir (Coumadin). Tedaviye 5 mg olarak bafllan r ve doz ayarlamas INR düzeylerine göre yap l r. Akut tromboz durumunda heparin veya DMAH ile birlikte bafllanmal d r (4). Venöz tromboembolizm tedavisinde standart yaklafl m INR nin 2.0-3.0 aras nda tutulmas d r. Daha yüksek dozlar kanama riskini artt r rken rekürrens oran nda önemli bir de iflikli e neden olmaz (8,23). Ancak antifosfolipid sendromlu hastalar bu tan mlaman n d fl ndad r ve bu hastalarda hedef INR de erleri 3.0-4.5 aras önerilir (8). Tedavi süresi minumum 3 ay olmal d r (24). Tedavi süresinin uzat lmas rekürrens riskini düflürür ancak beraberinde kanama riskini artt r r (24). Tablo 2 de Warfarin tedavi süresi önerileri verilmifltir (8). Randomize bir çal flmada standart doz warfarin tedavisini takiben uzun süreli düflük intensitede warfarin tedavisinin (INR 1.5-2.0) kanama riskini artt rmadan rekürrens riskini azaltt gösterilmifltir (24). 120

Venöz Tromboembolizm Tedavisi ÖZSAN G.H. Tablo 2. Venöz tromboembolizmde antikoagulan tedavi süresi: Üç-alt ay Reversibl veya k s tl sürede geçerli risk faktörleri ile birlikte görülen ilk atak (hastalarda Faktör V Leiden veya Protrombin 20210A mutasyonu olabilir) Alt aydan uzun diopatik venöz tromboembolizm ilk atak Y l- ömür boyu Kanserle birlikte olan (hastal n aktif dönemlerinde), anti kardiolipin antikorla birlikte olan, antitrombin eksikli i ile birlikte olan ilk atak diopatik veya trombofili ile birlikte olan rekürren olgular Fondaparinux Sentetik bir pentasakkarit olup antitrombine ba lanarak yapt konformasyonal de ifliklik sonucu anti-faktör Xa aktiviteyi artt r r (5). Öncül araflt rmalar derin ven trombozu ve akut koroner sendromlar n tedavisinde baflar ile kullan labilece ini göstermifltir. Ortopedik hastalarda yap lan bir çal flmada venöz tromboembolizm prevensiyonunda Enoksaparine göre daha üstün bulunmufltur. Bir çal flmada ise Enoksaparin ile k yasland - nda kanama riskinin belirgin artt bildirilmifltir25. Daha ayr nt l bilgi için genifl randomize çal flmalar n sonuçlar n görmek uygun olacakt r. Trombolitik Tedavi fiimdiye kadar tan mlanan tedaviler trombozun ekstensiyonunu ve rekürrensini önlemeye yönelik iken trombolitik tedavi (Ürokinaz, Streptokinaz, Doku Plazminojen Aktivatörü) trombüsün eritilmesini hedef al r. Buna karfl n trombolitik tedavi venöz tromboembolizm tablosunda myokard infarktüsünde oldu u kadar yararl de ildir ve kanama riskinde art fl beraberinde getirir (1). Venöz trombozda kullan m amaçlar ndan biri post trombotik sendrom (PTS) tablosunun hafifletilmesidir. PTS; bacakta flifllik, a r, ödem, venöz ektazi, deri endurasyonu ve venöz bacak ülserleri ile karakterize tablodur (26). Trombolitik tedavi ile PTS insidensi azalt lmakla birlikte kanama riskinin artmas rutin kullan mda önerilmesini engeller. Pulmoner embolili olgularda trombolitik tedavi kateter arac l kl uygulanabilir. Pulmoner embolide mortalite riskini azaltmaktad r. Kanama olas l az olan majör pulmoner tromboembolili hastalarda tercih edilmelidir (1,27,28). Fizik Yöntemler Fiziksel preventif yaklafl mlar (afla da de inilmifltir), trombüsün ekstraksiyonu (genellikle pulmoner damarlardan) uygulanabilir. Derin ven trombozu olan ve antikoagulan tedavinin kontrendike oldu u durumlarda inferior vena kava ya filtre uygulanabilir (8). Gebelikte Tromboembolizm Tedavisi Warfarin gibi oral antikoagulanlar plasenta bariyerini geçebilir ve fetusta kanama ve malformasyonlara neden olabilirler (13,29). AFH ve DMAH plasenta bariyerini geçemezler ve gebelikte güvenle kullan labilirler. Ancak uzun süreli kullan mlar maternal osteoporoza neden olabilir (13). Klinik çal flmalar DMAH lerin osteoporoz yap c etkilerinin az oldu unu göstermifltir. Emzirme döneminde ise gerek heparinler gerekse de warfarin süte geçmemeleri nedeni ile güvenle kullan labilirler (13). Preventif tedavi Stratejileri Farmakolojik ve fiziksel stratejileri içerir. Tedavinin optimalizasyonu risk faktörlerinin derecelenmesi ile sa lanabilir. Tromboza yatk nl k sa layan durumlar tablo 3 de risk faktörlerinin cerrahi hastalar nda derecelendirilmesi tablo 4 de verilmifltir (2). Profilaksi amac ile kullan lan ilaçlar anfraksiyone heparin, düflük molekül a rl kl heparin, oral antikoagulanlar (kumarinler gibi), trombin inhibitörleri (hirüdin gibi), ve fondaparinux gibi spesifik faktör Xa inhibitörleridir (2,5,30). Profilaktik fiziksel stratejiler kompresyonlu elastik çoraplar ve intermitten pnömatik kompresyon(her dakikada 10 sn kadar 35-40mmHg eksternal kompresyon) ve erken mobilizasyondur (2,31). Genel Cerrahi Düflük riskli genel cerrahi hastalar nda erken mobilizasyon d fl nda spesifik bir profilaksi gerekmez. Orta riskli hastalarda sabit doz (5000U SC 12 saatte bir ) AFH veya günde bir kez (3400 anti Xa ünit) DMAH yeterlidir. Daha yüksek DMAH dozlar yüksek riskli hastalarda tercih edilmelidir. kompresyonlu elastik çoraplar ve intermitten pnömatik kompresyon antikoagulan tedavi ile birlikte yüksek 121

ÖZSAN G.H. Venöz Tromboembolizm Tedavisi Tablo 3. Kal tsal Risk Faktörleri Hemostatik Sistem: AT, Protein C, Protein S eksiklikleri, Faktör V Leiden, protrombin 20210A mutasyonlar, fibrinojen varyantlar, faktör VIII yüksekli i Di er Sistemler: Diabet, orak hücreli anemi, konjenital kalp hastal klar, artm fl lipoprotein a, hipertrigliseridemi Edinsel Risk Faktörleri Yafll l k, hareketsizlik, fliflmanl k, büyük cerrahi giriflim, travma ve yan k, malignite, gebelik, oral kontraseptif kullan m, antifosfolipid antikor sendromu, konjestif kalp yetmezli i, myokard infarktüsü, nefrotik sendrom, infeksiyonlar, hiperviskozite, dehidratasyon, paroksismal gece hemoglobinürisi, myeloproliferatif hastal klar, vaskülitler, heparine ba l trombositopeni, kemik ili i nakli riskli hastalarda yararl olabilir. Yine bu yöntemler orta riskli hastalarda antikoagulan tedaviye kontrindikasyon var ise tek bafllar na tercih edilebilir (2,32). Ortopedik Cerrahi Çok yüksek riskli hastalarda yüksek doz DMAH yada warfarin uygun tedavi yaklafl mlar d r. Süre 7-10 gün olmal d r. Sürenin uzat lmas ek yararlar sa layabilir. Hirüdin de oldukça etkili bir ajan olmakla birlikte üniversal kullan mda de ildir (2,5,33). Nöroflirurji, multipl travma ve spinal kord yaralanmalar : Elektif nöroflirürji ameliyatlar nda intermittent pnömatik kompresyon tercih edilir. DMAH den Enoksaparin ile deneyimler önemli bir kanama komplikasyonu olmaks z n venöz tromboz riskinin azald n göstermifltir (2). Tablo 4. Cerrahi hastalar nda tromboembolik risk derecelendirilmesi Düflük risk Orta risk Yüksek risk Çok yüksek risk Risk faktörü olmayan <40 yafl, post-op minimal immobilizasyonu olan komplike olmayan cerrahi giriflimler 40-60 yafl herhangi bir cerrahi, veya <40 yafl majör cerrahi ya da bir veya daha fazla risk faktörü tafl yanlarda minör cerrahi >60 yafl majör cerrahi, 40-60 yafl nda bir veya daha fazla risk faktörü içerenlerde majör cerrahi Tromboz öyküsü olan, kanser ya da bilinen hiper koagulabl durumu olan >40yafl hastalarda majör cerrahi giriflim, majör ortopedik cerrahi giriflim, elektif nöroflirürji, multipl travma, spinal kord yaralanmas Di er durumlar Gerek kalp yetmezli i gerekse solunum yetmezli i olan hastalarda AFH ve DMAH in venöz tromboembolizm riskini düflürdü ü gösterilmifltir (2). Ek 2 de kan ta dayal antitrombotik profilaksi önerileri verilmifltir. Ek 1 Derin ven trombozunda AFH ile bafllang ç antitrombotik tedavi 1. Bazal APTT, PT ve tam kan say m yap 2. Heparin tedavisine kontrendikasyon var m kontrol et 3. ntravenöz 5000 IU 4. Afla dakilerden birini seç: Sürekli infüzyon- nfüzyona 18 IU/kg/h baflla (70 kiloluk hastada yaklafl k 30000 IU/24h) lk 24 saat 6 saatte bir APTT bak, APTT hedef de er 1.5-2.5x normal olacak flekilde doz ayarlamas yap ve her de ifliklikten 6 saat sonra APTT kontrolü nfüzyona 5-7 gün devam et Subcutan- 12 saatte bir 17500 IU uygula (veya 250 IU/kg) dozlardan 6 saat sonra APTT kontrolü 5. Günlük trombosit say s takibi 6. Lokal protokole ba l olarak warfarin tedavisi ilk günden bafllayabilir 7. INR 48 saatten uzun sürede 2.0 üzerinde ise heparini sonland r Warfarine en az 3 ay INR2.0-3.0 olacak flekilde devam et 122

Venöz Tromboembolizm Tedavisi ÖZSAN G.H. Ek 2 Kan ta dayal antitrombotik profilaksi Genel Cerrahi Düflük risk- erken mobilizasyon Orta risk- AFH 5000 IU cerrahiden 2 saat önce bafllanarak 12 saatte bir ya da günde bir kez DMAH <3400 anti Xa IU* ya da kompresyonlu elastik çoraplar veya intermitten pnömatik kompresyon Yüksek risk- günlük >3400 anti Xa IU** DMAH + kompresyonlu elastik çorap ya da cerrahiden 2 saat önce AFH 5000U 8 saatte bir + kompresyonlu elastik çorap ya da antikoagulasyon kontrendike ise intermittent pnömatik kompresyon Çok yüksek riskli- perioperatif warfarin (INR 2-3), DMAH >3400 anti Xa IU + kompresyonlu elastik çorap veya uzun süreli DMAH + kompresyonlu elastik çorap Majör Ortopedik Cerrahi Elektif kalça replasman - rekombinan hirüdin 15mg günde iki kez, AFH 3500 IU 8 saatte bir APTT 1.2-1.5 kat olacak flekilde veya DMAH >3400 anti Xa IU** veya perioperatif warfarin (INR2-3) veya fondaparinux2.5 mg /gün Elektif diz replasman - DMAH >3400 anti Xa IU** veya perioperatif warfarin (INR 2-3) veya Fondaparinux 2.5mg/gün, intermittan pnömatik kompresyon Kalça k r cerrahisi- DMAH >3400 anti Xa IU** veya perioperatif warfarin (INR 2-3) veya Fondaparinux 2.5mg/gün Elektif Nöroflirürji ntermitten pnömatik kompresyon, enoksa parin 30mg x2 Akut spinal kord yaralanmas Enoksaparin 30mgx2 Travma Enoksaparin 30mgx2 Akut Myokard enfarktüsü Düflük doz AFH 2x5000IU, Ful doz AFH 40 000 IU infüzyon/24h, elastik çorap ve erken mobilizasyon skemik strok Düflük doz AFH 5000 IUx2 Konjestif kalp yetmezli ini de içeren di er medikal durumlar Enoksaparin 40mgx1 ya da 30mgx2, Dalteparin2500IU/gün, düflük doz 2x5000 IU AFH Kemoterapi alan kanser hastalar Düflük doz warfarin (INR<2), dalteparin 2500 IU/gün * Dalteparin2500 IU günde bir kez bafllang ç Enoksaparin 20mg günde bir kez bafllang ç Nadroparin 3100 IU günde bir kez bafllang ç Tinzaparin 3500 IU günde bir kez bafllang ç ** Dalteparin 5000 IU günde bir kez bafllang ç cerrahiden 10-12 h önce Danaproid 750 IU günde iki kez bafllang ç cerrahiden 1-2h önce Enoksaparin 40mg günde bir kez bafllang ç cerrahiden 10-12h önce ya dacerrahiden sonra 30mg günde iki kez Tinzaparin 50 IU/kg günde bir kez bafllang ç cerrahiden 2 h önce KAYNAKLAR 1. Forster AJ, Wells PS. The rationale and evidence for the treatment of lower-extremity deep venous thrombosis with thrombolytic agents. Curr Opin Hematol. 2002; 9:437-442. 2. Turpie AG, Chin BSP, Lip GYH. ABC of antithrombotic therapy; Venous thromboembolism: pathophysiology, clinical features, and prevention. BMJ. 2002; 325:887-890. 3. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD et al. A meta-analysis comparing low-molekular-weight Heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2000; 160:181-188. 4. Ginsberg JS. Drug therapy: management of venous thromboembolism. N Engl J Med. 1996; 335:1816-1828. 5. Prandoni P. The treatment of venous thromboembolic disorders: new challenges and opportunities. Hematologica. 2003; 88:610-613. 6. Morris TA. Heparin and low molecular weight heparin: background and pharmacology. Clin Chest Med. 2003; 24:39-47. 7. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin Mechanisms of Action, Pharmacokinetics, Dosing, Monitoring, Efficacy, and Safety. Chest 2001; 119(1 suppl): 64S-94S 8. Turpie AG, Chin BSP, Lip GYH. ABC of antithrombotic therapy; Venous thromboembolism: treatment strategies. BMJ. 2002; 325:948-950. 123

ÖZSAN G.H. Venöz Tromboembolizm Tedavisi 9. Anand SS, Bates S, Ginsberg JS, et al. Recurrent Venous Thrombosis and Heparin Therapy: An Evaluation of the Importance of Early Activated Partial Thromboplastin Times. Arch Intern Med 1999; 159:2029-2032. 10. Zidane M, Schram MT, Planken EW, et al. Frequency of Major Hemorrhage in Patients Treated With Unfractionated Intravenous Heparin for Deep Venous Thrombosis or Pulmonary Embolism: A Study in Routine Clinical Practice. Arch Intern Med 2000; 160: 2369-2373. 11. Pravinkumar E, Webster NR. HIT/HITT and alternative anticoagulation: current concepts. Br J Anaesth. 2003; 90:676-85. 12. Reilly RF. The pathophysiology of immune-mediated heparin-induced thrombocytopenia. Semin Dial. 2003; 16:54-60. 13. Bates SM, Ginsberg JS. How we manage venous thromboembolism during pregnancy. Blood 2002; 100:3470-3478. 14. Carr JA, Silverman N. The heparin-protamine interaction. A review. J Cardiovasc Surg (Torino). 1999; 40:659-66. 15. Aren C. Heparin and protamine therapy. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 1990; 2:364-72. 16. Harrison L, McGinnis J, Crowther M et al. Assesment of outpatient treatment of deep-vein thrombosis with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med 1998; 158:2001-2003. 17. O'Brien B, Levine M, Willan A, et al. Economic Evaluation of Outpatient Treatment With Low- Molecular-Weight Heparin for Proximal Vein Thrombosis. Arch Intern Med 1999; 159: 2298-2304. 18. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin with Unfractionated Heparin for Acute Pulmonary Embolism. N Engl J Med 1997; 337: 663-669. 19. Turpie AG. Can we differentiate the low-molecularweight heparins? Clin Cardiol. Jan;23 Suppl 2000; 1:I4-7. 20. D angelo A, Valle PD, Crippa L et al. Relationship between international normalized ratio values, vitami K- dependent clotting factor levels and in vivo prothrombin activation during the early and stady phases of oral anticoagulant treatment. Haematologica 2002; 87:1074-1080. 21. Shine D, Patel J, Kumar J, et al. A randomized trial of initial warfarin dosing based on simple clinical criteria. Thromb Haemost. 2003; 89:297-304. 22. Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, et al. Warfarin induced skin necrosis. Br J Sur. 2000; 87:266-272. 23. Ansell JE, Weitz JI, Comerota AJ. Advances in therapy and the management of antithrombotic drugs for venous thromboembolism. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2000; 266-284. 24. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long Term, Low Intensity Warfarin Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine 2003; 384:1425-1434. 25. Cheng JWM. Fondaparinux: A New Antithrombotic Agent. Clin Ther. 2002; 24:1757-1769. 26. Kahn SR, Solymoss S, Lamping DL, et al. Long term outcomes after deep vein thrombosis: postphelebitic syndrome and quality of life. J Gen Intern Med 2000; 15:425-429. 27. Agnelli G, Becattini C, Kirschstein T.Thrombolysis vs heparin in the treatment of pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2002; 162:2537-2541. 28. Thabut G, Thabut D, Myers RP, et al. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2002; 40:1660-7. 29. Ginsber JS, Hirsh J, Turner C et al. Risk to the fetus of anticoagulant therapy during pregnancy Thrombosis and Haemaost. 1989; 61:197-203. 30. Turpie AG. Setting a standard for venous thromboembolism prophylaxis. Am J Health Syst Pharm. Nov 1;58 Suppl 2001; 2:S18-23. 31. Brandjes DPM, Buller HR, Heijboer H et al. Randomized trial of effect of compression stockins in patiens with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997; 349:759-762. 32. Kaboli P, Henderson MC, White RH. DVT prophylaxis and anticoagulation in the surgical patient. Med Clin North Am 2003; 87(1):77-110, viii. 33. Turpie AG.Low-molecular-weight heparin: from the bench to the orthopedic patient. Orthopedics. 1997; 20 Suppl:10-3. 124