HEMATOLOG GÖZÜ İLE RADYASYONA MARUZ KALMA

HEMATOLOG GÖZÜ İLE RADYASYONA MARUZ KALMA Teoman Soysal İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Radyasyonun insan sağlığına zararlı akut ve kronik etkileri olduğu bilinir. Kronik etkiler aylar veya yıllar sonra habis hastalıklar, gelişme bozuklukları, intra uterin dönemde oluşan etkileşime bağlı anomaliler, katarakt ve sterilite gibi sonuçlarla ortaya çıkar. Buna karşılık bu yazının da konusu olan akut radyasyon sendromu kuşkusuz hematologları da yakından ilgilendiren, saatler ve günler içinde ortaya çıkan ve hızla tedavi gerektiren bir grup hastalık tablosuna yol açar. Akut radyasyon sendromu 1 Gy üzerindeki kısmi veya tüm beden ışınlamasına maruz kalındığında ortaya çıkar. Organizmadaki pek çok doku bu olaydan etkilenirse de, daha hızlı çoğalan hücreler olan spermatositler, hematopoetik sistem ve barsak kripta hücreleri akut radyasyon etkilerine en duyarlı doku ve hücrelerdir (1). Akut olarak radyasyondan etkilenen insanların tıbbi bakımı ile ilişkilendirilecek çeşitli tıbbi ve tıp dışı uzmanlık alanları vardır ve aslında bu uzmanlık mensuplarının bir ekip çalışması yürütmeleri gerekir. Bunlar arasında nükleer fizik uzmanları, acil tıp ve nükleer tıp uzmanları, radyasyon onkologları ve medikal onkologlar, gastroenterologlar, infeksiyon hastalıkları uzmanları, yoğun bakım ve hematoloji uzmanları vd sayılabilir. Akut olarak radyasyona maruz kalındığında yüksek olasılıkla hematopoetik sistem yetersizliği ve buna bağlı olarak sitopeniler gelişeceğinden bu tablonun takip ve bakımından en iyi anlayan hekimlerin yani hematologların bu durumda önemli beklentilere cevap vermesi istenecektir. Bu nedenle hematologların bu konuda da bilgi ve beceri sahibi olmaları ve gereğinde bu beklentileri karşılayabilecek refleksleri geliştirmiş olmaları gerekmektedir. Özetle hematologların radyasyonun insan sağlığı üzerindeki etkileri ile ilgileri geç radyasyon zararlarının sonuçları arasında sayılan bazı habis hematolojik hastalıkların tedavisi ile sınırlı olmayıp akut radyasyon sendromlu hastaların takibi ve tedavisinde rol almayı da kapsar. Radyasyon organizmada iki tip hasar oluşturur. Bunlardan ilkinde radyasyon dozu/hızı ile hasarın düzeyi (derinliği-ciddiyeti) arasında bir ilişki kurulabilirken (deterministic-belirleyici etki) diğerinde doz ile zararın ortaya çıkabilme olasılığı arasında ilişki (stochastic-olasılıksal etki) kurulabilir. Akut radyasyon sendromunda oluşan farklı hastalık tabloları doza bağımlı değişkenler şeklinde ortaya çıkarlar. Radyasyona bağlı ve geç dönemde ortaya çıkan hasarlar ise olasılıksal etkilere bağlı gelişen zararlara örnek oluşturur ve bunlara sebep olabilecek belirli bir doz eşiği tanımlanmamıştır. Bir akut radyasyon kazası varlığında karşılaşılan radyasyon dozunun tahmini, durumu tanımlayıcı, önleyici ve tedavi edici yaklaşımlar hızla gerçekleştirilmelidir (1-6). Belirtilerin erkenden bilinçli olarak takibi maruz kalınan radyasyon düzeyinin belirlenmesi ve alınacak çeşitli önlemler ile yapılacak tedavinin programlanmasında önemlidir. Hematopoetik sistem radyasyona duyarlı olması nedeniyle hem erken belirti veren hem de etkilenme düzeyi ile prognozu belirleyici olabilen bir dokudur ve bu sisteme ait değişikliklerin daha ilk günden çok yakından izlenmesi gerekir. Ayrıca kemik iliği yetersizliği olanlarda bazı tedavi girişimlerinin çok erkenden yapılması gerekliliği de bilinmektedir. Tüm bu özellikler akut radyasyon hastalığında hematologların üzerine düşen görevleri tanımlar niteliktedir. Akut radyasyon hasarının düzeyi ve bu etkilerin ortaya çıkış hızı karşı karşıya kalınan doza ek olarak doz hızına ve radyasyon kaynağına olan mesafeye bağlıdır. İyonlaştırıcı radyasyonun ölüme neden ola- 58 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

bilecek en düşük dozlarının 1-2 Gy kadar olabileceği, buna karşılık 0.1-0.5 Gy radyasyon dozlarının kemik iliği baskılanması oluşturmaya yeterli olabileceği bilinir. Ancak insanlarda mortaliteye neden olacak radyasyon dozu (LD50) uygulanan destek tedavisi ile ilgili olarak da değişebilir. Çeşitli radyasyon kazaları ve tedavi amaçlı yüksek doz ışınlama gibi deneyimlerden elde edilen bilgilere bağlı olarak LD50/60 ın (etkilenen insanların %50 sini 60 gün içinde öldürebilen doz) destek tedavisi yapılmayanlarda 3,25-4 Gy kadar olabileceği düşünülmektedir (1). Buna karşılık antibiyotik ve transfüzyon desteği alanlarda bu doz 6 7 Gy a çıkabilirken, izolasyon koşullarına hızla ulaştırılabilen ve allojeneik hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılabilen olgularda 7-9 Gy dozlarındaki radyasyona rağmen sağkalım olasılığı olduğu, 10-12 Gy üzerindeki bir doza maruz kalanların ise neredeyse hiç hayatta kalma şansı olmadığı belirtilir (7-8). Herşeye rağmen bazı koşullarda organizmanın bazı bölümleri radyasyondan korunabilmiş ise radyasyonun etkileri azalabilir. Hematopoetik sistem buna en tipik örneği oluşturur. Radyasyondan korunmuş kemik iliği alanlarının hematopoeze katkısı devam edeceğinden karşılaşılan dozdan beklenen derinlikte miyelosupresyon oluşmayabilir. Bu özelliğin farkında olunması hastaya uygulanacak tedaviyi etkiler. Örneklemek gerekirse homojen olarak radyasyona maruz kaldığında HKHN yapılması gerekecek bir hasta vücudunun bir kısmı radyasyondan korunmuş ise HKHN yerine hematopoetik büyüme faktörleri vd destek tedaviler ile hayatta tutulabilir. Radyasyon dozunun hesaplanması Maruz kalınan radyasyon dozunun tahmin edilmesi hastalığın seyrinin öngörülmesi ve tedavinin buna göre planlanmasını sağlar. Doz fiziksel, biyolojik ve klinik dozimetrik yöntemler ile tahmin edilebilir. Fiziksel yöntemler zaman alıcıdır veya her koşulda uygulanamayabilir. Biyolojik yöntemler arasında Bender ve Gooch tarafından tanımlanan yöntemle lenfositlerde kromozom aberasyonlarının saptanması (ör:disentrik ve ring oluşumu) kısmen zamana dayalı olsa da altın standart olarak kabul edilir(3). Bu nedenle radyasyondan etkilendiği düşünülen hastalardan temastan 24 saat sonra bu tetkik için kan ayrılmalıdır. Bunun dışındaki doz tahmin etme yöntemleri arasında lenfosit azalma hızı ve derinliği, klinik özellikler (bulantı-kusmanın ve deri değişikliklerinin ortaya çıkış zamanı vd) sayılabilir (Tablo 1). Özellikle lenfosit azalma hızı/ derinliği, kusma zamanı ve kromozom değişiklikleri prognoz ve tedavi kararı vermede çok önemli görülmektedir(3). Hematopoetik sistem değişikliklerinin Tablo 1. Biyolojik veriler ile radyasyon dozu ilişkisi (1 no lu kaynaktan değiştirilerek alınmıştır) Doz (Gy) Kusma olana kadar geçen süre (saat) 1. günde mutlak lenfosit sayısı (./mm 3 ) (nötropeni, trombositopeni) ortaya çıkış zamanı ve düzeyi de doz ile ilişkilidir. Akut radyasyon hastalığı Lenfosit disentrik oranı 1 >2 2160 88/1000 2 4.6 1900 234/1000 4 1.7 1480 703/1000 5 1.3 1310 1000/1000 6 1 1150 8 0.7 890 10 0.5 700 Akut radyasyon hastalığı olarak da adlandırılan tablonun içinde hematopoetik sendrom, gastrointestinal sendrom, serebrovasküler (nörovasküler) sendrom ve deri sendromu olarak tanımlanan klinik tablolar vardır. Çok ağır olgularda çoğul organ yetersizliği ortaya çıkar. Tablo 3 de bu sendromların ilk üçü kısmen özetlenmiştir. Hematopoetik sendroma aşağıda daha geniş olarak ayrıca değinilmektedir. Radyasyonun lokal olarak deride oluşturduğu ve saç dökülmesi, tırnak kaybı, kızartı bül ve soyulma ve nekroza kadar değişen lezyonlarla ortaya çıkan tablo deri sendromu olarak adlandırılır (1). Bu lezyonlar bazen sistemik hastalığı ve tedavisini oldukça komplike hale getirecek kadar ağırdır, ve mortaliteye olumsuz katkı yapabilir. Karşılaşılan doza bağlı olarak değişebilmek koşulu ile bu tablolar 48 saat -6 gün süre içinde prodromal dönem, bunu izleyen günler veya haftalar içinde geçici bir iyileşme dönemi olan latent dönem, ardından haftalar süren ağır bir immunsupresyonun geldiği manifest hastalık dönemleri halinde ortaya çıkarlar(1). Eğer hasta bu son dönemi de atlatır ise iyileşme olasılığı fazladır (1). Buna karşılık öldürücü doz üzerinde radyasyon alanlarda bu tablolar saatler içinde gelişir ve hasta hızla yaşamını yitirir, klasik hastalık dönemleri izlenemez. Şekil 1 de radyasyon dozu ile hastalık sürecinin hızı ve ortaya çıkan hastalık tabloları özetlenirken, Tablo-2 de radyasyon dozu, hastalık belirtileri ve sağkalım olasılığı ile ilgili genel bilgiler özetlenmektedir. Akut hastalığın atlatılması durumunda da geç etkiler yönünden uzun süreli takip gerekir. Hematopoetik kök hücreler normal koşullarda yaşam boyu yetecek şekilde hematopoezi sürdürme 19-22 Ekim 2011, Ankara 59

yeteneğine sahiptir. Bir kısmı metabolik ve proliferatif olarak aktif durumda (hücre siklusunda) iken çoğunluğu hücre siklusunun sessiz (Go) fazındadır. Hücrelerin radyasyona duyarlılıkları proliferasyon hızı oranında artarken farklılaşma derecesi ile azalır. Bu nedenle hızlı proliferasyon yapan hücre ve dokular özellikle duyarlıdır. Hematopoetik sistem, hücrelerinin her gün büyük oranda yenilendiği düşünülürse, radyasyon etkilerine karşı en duyarlı dokulardan biridir ve sonuçta akut radyasyon sendromu tablosunun da en önemli hedefidir. Eritrositler ortalama 100 gün, trombositler 10 gün, granülositler ise 10 saat kadar yaşarlar. Lenfositlerin yaşam süresi ise değişken olup yıllarla ifade edilebilir. Radyasyon etkisi ile oluşan sitopenilerin ortaya çıkış süresi bu yaşam süreleri ve hücrelerin bireysel duyarlılığı ile ilişkilidir. Hematopoetik sistem değişiklikleri maruz kalınan radyasyon miktarını / dozunu da yansıtır ve daha ilk günden itibaren olayın boyutları ve daha sonra karşılaşılabilecek gelişmelerin de bir çeşit habercisi durumundadır. Özellikle lenfosit sayılarında daha ilk gün içinde azalmalar olabilir ve bu değişikliklerin izlenmesi doz tahmini açısından çok önemlidir (Tablo 1 ve Şekil 2) Kök hücrelerin karşı karşıya kaldıkları risk sadece akut ve sitopeniye yol açacak hücre zararları ile sınırlı olmayıp doza bağlı ve geri dönüşümsüz genetik kusurlar daha sonra ortaya çıkabilecek displastik / lösemik değişim için hazırlayıcı Şekil 1. Akut radyasyon hastalığında hastalık süreci ve alt sendromların radyasyon dozu ile ilişkisi. Tablo 2. Radyasyon dozu ile ilişkili bazı belirtiler ve tedavisiz sağkalım olasılığı(1) Doz aralığı (Gy) Prodromal dönem Hastalık belirtileri Tedavisiz prognoz 0,5-1 Hafif Kan sayım değerlerinde hafif azalma Sağkalım olasılığı yüksek 1-2 Hafif-orta Kemik iliği yetersizliğinin erken belirtileri > %90 sağkalım olasılığı 2-3,5 Orta Orta ve ağır kemik iliği yetersizliği Muhtemel sağkalım 3,5-5,5 Ağır Ağır kemik iliği hasarı, hafif sindirim sistemi hasarı %50 olasılıkla 3,5-6 haftada ölüm 5,5-7,5 Ağır Pansitopeni ve orta derecede sindirim sistemi hasarı 2-3 hafta içinde ölüm olasılığı 7,5-10 Ağır Hipotansiyon ve ağır kemik iliği ve sindirim sistemi hasarı 1,5-2 haftada ölüm olasılığı 10-20 Ağır Ağır sindirim sistemi hasarı, pnömoni, mental durum bozukluğu, algı kusuru 5-12 gün içinde kesin ölüm 20-30 Ağır Serebrovasküler yetersizlik, ateş, şok 2-5 gün içinde ölüm Tablo 3. Akut radyasyon hastalığını oluşturan alt hastalık tablolarının özeti Sendrom Doz Prodromal belirtiler Latent dönem Hastalık dönemi İyileşme veya Ölüm Hematopoetik Başka lezyon yoksa 1 Gy ve 1saat-2 gün arasında ortaya çıkar üzerinde belirti verir. Dakikalar ile günler arasında süren iştahsızlık, bulantı, kusma Gastrointestinal 6 Gy ile başlar Saatler içinde ortaya çıkar. 2 gün veya daha uzun sürer. İştahsızlık, ciddi bulantı-kusmalar, ağrı-kramp, diyare Serebrovasküler (nörovasküler) 20-30 Gy ile başlar. Dakikalar içinde ortaya çıkar. Dakikalar veya saatler sürer. Aşırı sinirlilik, konfüzyon Aşırı kusma sulu ishal 1-6 hafta sürer, bu sürede kemik iliği (Kİ) hasarı oluşur. < 1 hafta Kİ ve GİS epitel hasarı < 1 saat süren geçici düzelme (diğer sistem belirtilerine ek olarak) İnfeksiyonlara duyarlılık Kanama eğilimi Yara iyileşmesi gecikir Halsizlik vd anemi belirtileri Halsizlik, iştahsızlık, ateş İnfeksiyon, diyare, sıvı-elektrolit kaybı Kanama, sepsis, şok Yüksek ateş Sulu diyare, konvülsiyon Serebral ödem, koma, Ağır hipotansiyon Destek olanakları ve ek organ hasarları varlığı sonucu etkiler Günler-hafta içinde ölüm olasılığı yüksek Kurtulma olasılığı yok. 3 günde kaybedilir. 60 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

özelliktedir. Tüm vücuda yönelik 1 Gy üzeri radyasyon ile hematopoetik sendrom ortaya çıkabilir (1). 1,5 2 Gy ın üzerindeki radyasyon dozu ile kemik iliği hipoplazisi gelişebilir fakat düşük (<2 Gy) dozlar ile belirgin bir kemik iliği hasarı oluşmadan hafif sitopeniler oluşur (2). Erken dönem radyasyon etkilerinden kurtulabilen olgularda daha sonra hematopoetik doku tekrar oluşabilir. Özellikle radyasyona direnebilen sessiz kök hücrelerin varlığı ve temas sırasında radyasyondan korunabilmiş vücut alanlarındaki kemik iliği dokusu bu duruma kolaylık sağlayan nedenlerdir. Nadiren de olsa 9 Gy üzerinde (10-12 Gy) radyasyon dozlarından sonra bile otolog hematopoetik doku gelişebilmiş olduğuna ait örneklerin varlığı bu durumu kanıtlar(1,2). Kemik iliği yetersizliğinin belirtileri kan sayımlarındaki değişiklikler ile ortaya çıkar. Kemik iliği yetersizliğine bağlı olarak anemi semptomlarının oluş hızı diğer hücre serilerindeki azalmaya göre daha yavaştır. Kanama varlığında ise aneminin daha hızlı gelişip daha derin olması doğaldır. Buna karşılık lökopeni (lenfopeni- granülositopeni) ve trombositopeni anemiden daha önce ortaya çıkar ve buna bağlı olarak infeksiyonlara ve kanamaya eğilim görülür. İlk 24 saat içinde lenfosit sayısında %50 azalma veya ilk 24-48 saat içinde lenfosit sayısının 1000/mm 3 ün altına inmesi ciddi (en azından orta dozda) bir radyasyon zararına işaret eder. Ancak yanıkların da eşlik ettiği bazı daha yaygın hasarlarda lenfositler ayrıca bu yolla da kaybedileceğinden lenfosit sayısı radyasyonun dozunu doğru yansıtmayabilir. Hematopoetik sendroma ilişkin 4 farklı ağırlık derecesi Tablo-4 de özetlenmiştir. Benzer derecelemeler gastrointestinal, serebrovasküler (nörovasküler) sistemleri ve deriyi ilgilendiren hastalık belirtileri için de yapılır (Tablo-5, Tablo-6 ve Tablo-7)(1). Bu dereceleme kitlesel felaketlerde pratik olmamakla birlikte görece sınırlı sayıda insanı ilgilendiren olaylarda hastaların prognozu ve triyaji ile tedavi planlamasında kullanılabilir (Şekil-3) (1,3). Kitlesel olaylarda genel prensip olarak kurtarılma olasılığı olan olgular ile daha ağır ve mortalitesi olan hasarlı olguların belirlenmesi ve iyileştirici tedavi çabası ve kaynak ayrımına dair girişimlerin buna göre planlanması önerilir (1). 2 Gy üzerinde bir doz ile karşı karşıya kalanlarda (marjinal) nötrofil havuzundan mobilizasyon nedeniyle granülosit sayısı başlangıçta saatler veya günler ile sınırlı bir süre için geçici olarak artabilir. Bunun ardından nötrofil sayısı tekrar azalır. Bazen Şekil 2. Lenfosit sayısındaki değişiklikler ve beklenen hasar düzeyi arasındaki ilişki (4no lu kaynaktan değiştirilerek alınmıştır). 2-5 Gy civarındaki dozlarda nötrofil sayısında ikinci bir artış ile nötrofiller normalin %50-75 ine kadar çıkabilir. Bunun nedeni ise farklılaşmanın son aşamalarına gelmiş ve bölünme ihtimali olmayan ve bu nedenle radyasyondan etkilenmemiş granülositlerin hızla periferik kana çıkmalarıdır. Bu artış kan sayımlarında bir hafta kadar etkili olabilir fakat ardından tekrar nötropeni gelişir ve en düşük değerler 25-35. günler civarında görülür. Buna karşılık 5 Gy ı aşan dozlarda düşüş kesintiye uğramaksızın devam eder ve nötrofil sayısı 3-4 haftada sıfır civarına dek düşebilir. Nötrofil sayılarındaki geçici artışlar hematopoetik dokunun iyileşebilme/yeniden aktifleşebilme olasılığına işaret etmesi açısından önemlidir(1,3). Ben- Şekil 3. Akut radyasyon hastalığı derecelerine göre triyaj ve tedavi prensiplerinin belirlenmesi (3) GİS: Gastrointestinal sendrom, HGF: Hematopoetik büyüme faktörü (HBF), HKHN: Hematopoetik kök hücre nakli 19-22 Ekim 2011, Ankara 61

Tablo 4. Radyasyona bağlı hematopoetik sendromun ağırlık dereceleri (1) Semptom/Bulgu 1.Derece 2.Derece 3.Derece 4.Derece Lenfosit 1500/mm 3 1000-1500/mm 3 500-1000/mm3 < 500/mm 3 Granülosit 2000/mm 3 1000-2000/mm 3 500-1000/mm3 < 500/mm 3 Trombosit 100.000/mm 3 50.000-100.000/mm 3 20.000-50.000/mm3 < 20.000/mm 3 Kan kaybı Peteşi, kolay morarma, normal Hb Hafif kanama, Hb de %10 azalma Fazla kan kaybı, Hb de %10-20 azalma Spontan kanama, Hb de >%20 azalma Tablo 5. Gastrointestinal sendromun ağırlık dereceleri (1) Semptom/Bulgu 1.Derece 2.Derece 3.Derece 4.Derece Diyare Sıklık 2-3/gün 4-6/gün 7-9/gün 10/gün Kıvam Kıvamlı Gevşek Yarı sıvı Su gibi Mukoza kaybı/gün Aralıklı Çok miktarda aralıklı Israrlı Çok miktarda ısrarlı Kanama/gün Gizli Aralıklı Israrlı Büyük kanama Kramp/ağrı Minimal Dayanılır Yoğun Dayanılmaz Tablo 6. Serebrovasküler (nörovasküler) sendromun ağırlık dereceleri (1) Semptom 1.Derece 2.Derece 3.Derece 4.Derece Bulantı Hafif Dayanılır Yoğun Dayanılmaz Kusma Nadir, günde 1 kez Aralıklı, günde 2-5 kez İnatçı, günde 6-10 kez İştahsızlık Beslenebilir Oral alım belirgin Yetersiz alım az fakat yiyebiliyor Halsizlik Çalışabilir Çalışamaz Kişisel bakım için destek gerekir Ateş < 38 C 38-40 C > 40 C, 24 saatten kısa Refrakter, günde 10 dan fazla. Parenteral beslenme gerekir Parenteral beslenme Günlük yaşam eylemleri yok >40 C, >24saat Baş ağrısı Çok az Dayanılır Yoğun Dayanılmaz Hipotansiyon Kalp>100/dk TA>100/70 mmhg TA > 100/70 mmhg TA < 90/60 mmhg geçici süre TA<80 mmhg, kalıcı Nörolojik kusur Tesbiti zor Tesbiti kolay Belirgin defisit Şuur kaybı vd yaşam riski Zihinsel kusur Çok az Orta derece hafıza veya yargı kusuru Ciddi entelektüel kusur Tam hafıza kaybı Tablo 7. Deri bulgularının ağırlık dereceleri (1) Semptom/Bulgu Derece Derece Derece 4.Derece Eritem Minimal, geçici Orta, <%10 VYA Belirgin,%10-40 VYA Ağır, >%40 VYA Duyarlılık veya kaşıntı Kaşıntı Hafif ve aralıklı ağrı Orta düzeyde sürekli ağrı Ciddi ve sürekli ağrı Kabarcık oluşumu Nadir, steril sıvılı Seyrek, kanlı Büller, steril sıvılı Kanlı büller Soyulma Yok Aralıklı ve kuru Nemli-aralıklı Süreklilik gösteren-nemli Ülser-nekroz Sadece epidermal Dermal Cilt altı Kas veya kemik Onkoliz Yok Kısmi Kısmi Tüm parmaklarda 62 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

zer şekilde 6. günde nötrofil sayısının 500/mm 3 ün, trombosit sayısının ise 100.000/mm 3 ün üzerinde olması da kalıntı hematopoezin varlığına işaret edebilir(1). Bazı kaynaklara göre radyasyona maruz kalındıktan 5-6 gün sonraki nötrofil sayısının 200-300/ mm 3 ün altında olması durumunda hastada spontan hematopoeze yol açabilecek kök hücre kalmadığı ve bu hastaların hematopoetik kök hücre nakli adayı oldukları düşünülür (9). Trombositopeni nötropeniden daha yavaş gelişir fakat en düşük değerleri 4. haftanın sonu civarında oluşur. Trombosit sayısı 5 Gy üzerindeki dozlarda en düşük (<1000/mm 3 ) değerlerine inebilir. Hasta sitopeni döneminde yeterli destek tedavisi alabilir ve bu dönemi atlatabilir ise kan sayım değerlerinin minimuma indiği günlerin ardından, 1-2 hafta sonra, eğer zarar görmemiş hematopoetik kök hücre kalmış ise, hematopoetik toparlanma gerçekleşir(1,3). Hastaların kemik iliği incelenecek olursa hücresellikte değişken derecede azalma saptanır. Ayrıca hematopoetik dokunun yağ dokusu ile yer değiştirdiği gözlenebilir. Özetle infeksiyon, kanama, lenfosit, granülosit ve trombosit sayıları hematolojik toksisite (kemik iliği yetersizliği) için tanımlayıcı durumdadır ve radyasyona maruz kalan kişilerde bu nedenle klinik bulguların yanında daha başlangıçta ve ilk 2-3 gün günde en az üç defa, daha sonraki 3-6 gün boyunca günde iki defa kan sayımı takipleri yapılması önerilir. Lenfosit azalma miktarı üzerinden doz tahmini yapabilmek için ilk dört gün içinde 6 (en az 3) kan sayımı ve lökosit formülü yapılmalıdır. Nötrofil sayısı en alt değere inene kadar lökosit formülü haftada bir-iki kez tekrarlanmalıdır(1). Akut radyasyon sendromu tabloları belirtilerin ağırlık derecesine göre tedavi edilir. Hastaların içinde bulunduğu duruma bakılarak başlangıçta hangi ortamlarda (triyaj) ve nasıl tedavi edileceği belirlenmelidir (Şekil-3) (1) İştahsızlık, bulantı, kusma, diyare veya nörolojik bulgu şeklinde hiç prodromal semptomu olmayan olgular büyük olasılıkla 0,5-1 Gy altında radyasyona maruz kalmışlardır ve bu hastaların yatırılmaları gerekmez ve ayaktan takip edilebilirler. Buna karşılık temastan sonraki ilk 30-60 dakika içinde kusma, ciddi serebral-vasküler belirtileri veya ilk 24 saatte hızlı ve belirgin lenfopeni oluşan olgular büyük olasılıkla 10-12 Gy üzerinde bir radyasyona maruz kalmışlardır ve tedaviye rağmen yaşama şansları yoktur denilebilir. Hematopoetik sendromun tedavisi için öneriler daha çok geçmiş deneyimlerden kaynaklanmaktadır ve infeksiyondan koruma önlemleri (izolasyon vd), transfüzyon, antibiyotik vd anti-infektif profilaksi (ör: nötrofil sayısı < 500/mm 3 olduğu sürece kinolon +/- penisilin, asiklovir, flukonazol ve CD4+ lenfosit sayısı < 200/mm 3 olduğu sürece Pnömosistis profilaksisi için dapson, atovoquine veya pentamidin, CMV antijen veya PCR takibi ve gerekirse gansiklovir), hematopoetik büyüme faktörleri (HBF) ve diğer destek tedavisi ile bazı hastalarda hematopoetik kök hücre naklini (HKHN) kapsar. Hematopoetik sistem dışındaki hastalık tablosu veya lezyonları yaşamla bağdaşmayacak düzeyde olan hastaların HKHN şansı da yoktur. Bu hastalar rahatlatıcı genel destek tedavisi adayıdır. Bunun dışında bir grup hastada da spontan otolog hematopoetik toparlanma olabileceğinden bunlara da HKHN gerekmez, fakat normal koşullarda nakil olmuş olguların nakil sonrası dönemde aldıkları türden destek tedavisi almaları gerekir. Prensip olarak transfüzyon öncesinde kan bileşenleri ışınlanmalı ve şartlar uygun ise lökositleri azaltılmalıdır, fakat bunların yapılamadığı durumlarda, özellikle transfüzyonun yaşamsal önemi var ise, yine de transfüzyondan kaçınılmamalıdır. Radyasyon mağdurlarının tedavisi ile ilgili veriler HBF kullanıldığında nötropeni süresinin kısaldığına işeret etmektedir ve bu derlemenin yazarının da kişisel deneyimi bu yöndedir (10). Bu konuda yazılmış rehberler de bu görüşü desteklemekte ve >3 Gy üzerinde veya 3. derece hematolojik toksisite oluşan olgularda ilk 24 saat içinde G-CSF (5 mcg/kg-gün) başlanılması ve nötropeni süresince veya 2-3 hafta süre ile uygulanması önerilmektedir. Çocuklarda (<12 yaş) veya 60 yaşın üzerindekiler ve mekanik zararlar ve yanıkları olanlarda 2 Gy gibi daha düşük bir doz eşiği G-CSF kullanımı için yeterli gerekçe kabul edilmektedir(1). Ayrıca nötrofil sayısı <500/mm 3 olan tüm hastalarda aynı öneri geçerlidir (1,11). İnternal kontaminasyon nedeniyle veya devam eden harici radyasyon etkilenmesi var ise G-CSF kullanımı sakıncalı olabilir. Eritropoezi ve trombopoezi uyarıcı ajanlar için oluşmuş bir fikir birliği yoktur fakat bazı rehberler keratinosit büyüme faktörü kullanımını önermişlerdir(11). Akut radyasyon sendromu nedeniyle tarafımızdan izlenen, 2.2 ile 4 Gy arasında radyasyon dozuna maruz kaldığı düşünülen 5 olgu izolasyon, profilaksi, transfüzyon ve G-CSF desteği ile ek bir komplikasyon gelişmeden tedavi edilebilmiş ve tümünde otolog hematopoez toparlanabilmiştir. Bu olgulardan birine ait kan sayımı-zaman eğrileri ve hematopoetik toparlanma şekil-4 te görülebilir (10). 19-22 Ekim 2011, Ankara 63

Yüksek radyasyon dozlarına rağmen vücudun bazı bölümlerinin radyasyondan korunmuş olması durumunda otolog hematopoezin toparlanabilme olasılığından yukarıda da söz edilmiştir. Buna karşılık termal ve diğer yaralayıcı hasarlar, hematopoetik dokudaki etkilenmenin çok ağır olmaması durumunda bile, prognozu belirleyici olabileceğinden bu olgularda da spontan hematopoeze rağmen hasta kaybedilebilir veya allojeneik HKHN uygulanamaz. Bazı olgularda ise ağır hematopoetik sistem baskılanması ve onun dışındaki hastalık her şekilde yaşamla bağdaşmayacak durumda olduğundan (ör: çoklu organ yetersizliği) bunlarda da hematopoezin toparlanması veya allojeneik HKHN nin mümkün olmadığı açıktır. Bazı olgu serilerinde ölümlerin çoğunluğu (%55) yanık nedeniyle gerçekleşmiştir (12). Bu nedenle akut radyasyon sendromunda allojeneik HKHN sınırlı bir olgu grubu için önerilebilir. Bu olgular büyük ihtimalle 7-10 Gy aralığında radyasyona maruz kalmış ve diğer organ sistemlerinde HKHN için engelleyici lezyon gelişmemiş olanlardır. Ayrıca donör varlığı/yokluğu veya radyasyon kazasının toplumda ve tesislerde yapabileceği yaygın hasar nedeniyle HKHN yapılabilecek şartların ortadan kalkması diğer sınırlayıcı nedenlerdir. Bir diğer gerçek de geçmişte akut radyasyon sendromu nedeniyle allojeneik HKHN yapılanlar ile ilgili sonuçların çok fazla yüz güldürücü olmadığıdır (12). Nakil ardından yaşayan hasta sayısı azdır ve bunlarda da uzun süreli donör engraftmanı olmamıştır. Yine de mümkün olduğu şartlarda olası bir allojeneik HKHN öngörülerek HLA tayini ve donör taramasının erkenden yapılabileceği belirtilmektedir (11). Seçilecek donörün sırasıyla HLA identik ikiz kardeş, tam uyumlu veya en az 7-8/8 antijen uyumlu aile ferdi,veya en az 9-10/10 antijen uyumlu akraba dışı veya en az 4/6 uyumlu kordon kanı olabileceği belirtilmektedir(11). Allojeneik HKHN öncesinde mümkün olan en düşük immünsupresyon ile (ör: Fludarabin+/- ATG) nakil yapılabileceği ve nakledilen hücre sayısının da periferik kandan 2x10 6 CD34+ hücre/kg veya kemik iliğinden 2x10 8 çekirdekli hücre/kg veya kordon kanı kullanılıyor ise 3x10 7 çekirdekli hücre/kg (iki kordon kanı) veya üzerinde olması önerilmektedir (11). GVHH profilaksisi için metotreksat önerilmez. Bunun yerine siklosporin veya mikofenolat kullanılmalıdır (11). Daha önceden kök hücreleri ayrılıp saklanmış olanlar (felaket koşulları için kök hücreleri önceden planlı saklanmış olanlar, habis hastalık tedavisi için otolog kök hücre ayrılmış olanlar, kordon kanı saklanmış olanlar) için ise bu kök hücrelerin radyasyonla karşılaşmamış olması şartı ile otolog HKHN şansı mevcuttur. Bunun dışında bazı kaynaklarda çoğu deneysel veya teorik düzeyde öneriler halinde olmakla birlikte farklı alternatiflere yer verilebilmektedir (13). Şekil 4. Akut radyasyon hastalığı ardından G-CSF ve transfüzyon desteği ile tarafımızdan izlenen olgulardan birine ait kan sayım eğrileri 64 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

Kaynaklar 1. Waselenko JK., MacVittie TJ., Blakely W F. Et al. Medical Management of the Acute Radiation Syndrome: Recommendations of the Strategic National Stockpile Radiation Working Group. Ann Intern Med. 2004;140:1037-1051. 2. Young NS,Maciejewski JP.Aplastic anemia (in),hematology,basic Principles and Practice. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE,Mc Glave P(Editörler) 4.. Baskı,Elsevier Churchill Livingstone,2005,p.381-417 3. Dainiak N, Waselenko JK, Armitage J O,MacVittie T, Farese A M.The Hematologist and Radiation Casualties.Hematology 2003,ASH Education Book,p 473-496 4. Medical Management Of Radiologıcal Casualties(Handbook)Military Medical Operations Armed Forces Radiobiology Research Institute Bethesda, Maryland 20889 5603 Second Edition, April 2003(Http://Www.Afrri.Usuhs.Mil) 5. Friesecke I, Beyrer K, Fliedner T M (On Behalf Of Metrepol Team). How To Cope With Radiation Accidents: The Medical management.the British Journal Of Radiology, 2001:74 ;121 122 6. Mettler F A., L. Voelz G, Major Radiation Exposure What to Expect and How to Respond. New England Journal of Medicine, 2002, 346: 1554-61. 7. Anno GH, Young RW, Bloom RM, Mercier JR. Dose response relationships for acute ionizing-radiation lethality. Health Phys 2003; 84:565. 8. Saenger EL. Radiation accidents. Ann Emerg Med 1986; 15:1061. 9. Fliedner TM, Tibken B, Hofer EP, Paul W. Stem cell responses after radiation exposure: A key to the evaluation and prediction of its effects. Health Phys 1996; 70:787. 10. The Radiological Accident in İstanbul. International Atomic Energy Agency, Vienna,2000 11. Gorin NC, Fliedner TM, Gourmelon P, et al. Consensus conference on European preparedness for haematological and other medical management of mass radiation accidents. Ann Hematol 2006; 85:671-679 12. Densow D, Kindler H, Baranov AE, et al. Criteria for the selection of radiation accident victims for stem cell transplantation. Stem Cells 1997; 15 Suppl 2:287. 13. Hérodin F, Mayol JF, Mourcin F and Drouet M. Which place for stem cell therapy in the treatment of acute radiation syndrome? Folia Histochemica Et Cytobiologica 2005;43:223-227 19-22 Ekim 2011, Ankara 65