QMS Lamotrigine (LTG) Yalnızca İn Vitro Diyagnostik Kullanım İçin 373795 175 Bu Quantitative Microsphere System (QMS) prospektüsü kullanım öncesinde dikkatle okunmalıdır. Prospektüste verilen talimatlar uygulanmalıdır. Bu prospektüste verilen talimatların dışına çıkılması durumunda test kiti ile elde edilen sonuçların güvenilirliği garanti edilemez. Kullanım Amacı QMS Lamotrigin test kiti, otomatik klinik kimya analizörleri ile insan serumunda veya plazmasında lamotriginin niceliksel belirlemesinde kullanılmak için tasarlanmıştır. Lamotrigin konsantrasyonları, lamotrigin ile tedavide hastaların yönetimine yardımcı olmak için kullanılabilir. Test Özeti ve Açıklaması Lamotrigin [3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin] epilepsi tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmış bir antikonvülzan ilaçtır ve sıklıkla monoterapi veya çoklu anti epileptik ilaç tedavisinde bir bileşen olarak kullanılmak üzere reçetelendirilir. 1-3 Prosedür İlkeleri QMS Lamotrigin test kiti, homojen partikül ile geliştirilmiş türbidimetrik bir immün testidir. Test kiti, numune içindeki ilaç ile lamotrigin antikor reaktifin antikor bağlama bölgeleri için mikropartikül üzerine kaplanmış ilaç arasındaki rekabeti temel alır. Anti lamotrigin antikor reaktifin varlığında ve numunede herhangi bir rakip ilacın yokluğunda, lamotrigin kaplı mikropartikül reaktif hızla aglütine olur. Absorbans değişim hızı fotometrik olarak ölçülür. Lamotrigin içeren bir numune eklendiğinde, aglütinasyon reaksiyonu kısmen inhibe olarak absorbans değişim hızını yavaşlatır. Konsantrasyona bağlı klasik aglütinasyon inhibisyon eğrisi, en düşük lamotrigin konsantrasyonunda maksimum aglütinasyon oranıyla ve en yüksek lamotrigin konsantrasyonunda en düşük aglütinasyon oranıyla elde edilebilir. Reaktifler Reaktif Kiti QMS Lamotrigin, Reaktif 1 Reaktif 2 Reaktif Maddeler 373795, 175, sıvı, kullanıma hazır, iki reaktif kiti olarak sunulur ve şunları içerir: 1 x 19 ml 1 x 19 ml Madde Konsantrasyon Anti-lamotrigin Poliklonal Antikor (Koyun) <%5, Sodyum Azit %,9 Lamotrigin kaplı Mikropartiküller <%1, Sodyum Azit %,9 Reaktifle Çalışma ve Saklama ve Kullanıma Hazır. Kullanım öncesinde kabarcık oluşumuna fırsat vermeden birkaç kez ters çevirin. Reaktif kartuşunda hava kabarcıkları varsa yeni bir aplikatör çubuğu ile çıkartın. Alternatif olarak, reaktifi uygun saklama ısısında bekletip kabarcıkların dağılmasını sağlayın. Hacim kaybını minimuma indirmek için, kabarcıkları çıkartmak üzere aktarma pipeti kullanmayın. veya reaktif kartuşu boşaldığında, her iki kartuşu da değiştirin ve laboratuvarınız için belirlenen Kalite Kontrol gerekliliklerine uygun en az iki kontrol düzeyi kullanarak kalibrasyonu doğrulayın. Kontrol sonuçları kabul edilebilir aralıkların dışındaysa tekrar kalibrasyon gerekebilir. Kazara dökülmesi halinde, malzemenin enfeksiyöz malzemeler içerme ihtimali olduğunu göz önünde bulundurarak laboratuvarın SOP sine, yerel, eyalet ve ülke düzenlemelerine uygun temizleyin ve atın. Teslimat sırasında paketin hasar görmesi halinde, teknik destek temsilciniz ile iletişim kurun (iletişim bilgileri bu prospektüsün sonunda verilmiştir). DİKKAT: Reaktif kabarcıkları kartuştaki reaktif seviyesinin doğru tespit edilmesini önleyebilir ve bu da sonuçları etkileyecek kadar yetersiz reaktif aspirasyonuna neden olabilir. Açılmamış reaktifler 2 ila 8 C de saklandığında son kullanma tarihine kadar stabildir. Reaktifleri dondurmayın veya 32 C üzerindeki sıcaklıklara maruz bırakmayın. Uyarılar ve Önlemler Kullanıcılar için Önlemler İn vitro diyagnostik kullanım için. Farklı kit lotu numaralarına sahip malzemeleri karıştırmayın. TEHLİKE: QMS Lamotrigin (LTG) test kiti, %5, İlaca özgü antikor ve %2, İnsan Serumu Albümini (HSA) içerir. H317 - Alerjik cilt reaksiyonuna neden olabilir. H334 - Solunması durumunda alerji veya astım semptomlarına veya nefes alma güçlüğüne neden olabilir. Buğu veya buhar solumaktan kaçının. Kontamine olan çalışma giysisi işyerinin dışına çıkmamalıdır. Koruyucu eldivenler/ koruyucu gözlük/yüz koruyucu takın. Yetersiz havalandırma olması durumunda solunum koruması takın. Cilde temas etmesi halinde: Bol sabun ve suyla yıkayın. SOLUNMUŞSA: Maruz kalan nefes almada zorluk çekiyorsa temiz havaya çıkarın ve nefes alması için rahat bir konumda tutun. Ciltte tahriş veya döküntü oluşursa: Tıbbi yardım/destek alın. Solunum semptomları yaşanıyorsa: ZEHİR MERKEZİNİ veya doktoru/hekimi arayın. Yeniden kullanmadan önce kontamine olan giysileri yıkayın. İçindekileri/kabı, yerel/bölgesel/ulusal/uluslararası düzenlemelere uygun bir yere atın. DİKKAT: Bu ürün insan kaynaklı ve/veya potansiyel olarak enfeksiyöz bileşenler içerir. İnsan kanı kaynaklı bileşenler HBsAg, anti-hiv 1/2 ve anti-hcv açısından test edilmiş ve reaktif olmadıkları görülmüştür. Bilinen hiçbir test yöntemi, insan kaynaklarından türetilen ürünlerin veya inaktifleştirilmiş mikroorganizmaların enfeksiyon bulaştırmayacağının tam garantisini veremez. Bu nedenle tüm insan kaynaklı malzemeler potansiyel olarak enfeksiyöz kabul edilmeli ve bunlarla çalışırken uygun biyogüvenlik uygulamaları benimsenmelidir. Örnek Toplama ve Çalışma QMS Lamotrigin test kiti ile aşağıda belirtilen örnek alma tüpleri kullanılabilir: Cam Plastik Serum Aditif Yok Silikonlu Serum Ayırıcı Tüpü (jel) Pıhtı Aktivatörü Plazma EDTA (etilendiamintetraasetik asit) (K 3 ) EDTA (etilendiamintetraasetik asit) (K 2 ) Lityum Heparin Sodyum Heparin Lityum Heparinli (jel) Plazma Ayırıcı Tüp QMS Lamotrigin test kiti ile kullanılmak üzere başka örnek alma tüpleri doğrulanmamıştır. Serum veya plazma tüpleri için üreticinin işleme talimatlarına uyun. Örneğin yetersiz santrifüj yapılması hatalı sonuca neden olabilir. Örneklerde fibrin, kırmızı kan hücreleri ve diğer partikül maddeler olmadığından emin olun. Plazma veya serumu toplandıktan sonra en kısa sürede hücrelerden, pıhtıdan veya jelden çıkartın. Bazı serum veya plazma tüpleri terapötik ilaç izleme test kitleri ile kullanım için uygun olmayabilir; tüp üreticisi tarafından sağlanan bilgilere başvurun. 4 Hücrelerden, pıhtıdan veya jelden ayrılmış olan örnekler 2 ila 8 C sıcaklıkta bir haftaya kadar saklanabilir. Test bir haftadan fazla bir süre gecikecekse, örnekler test öncesinde dondurularak saklanmalıdır ( - C). Bir haftaya kadar 2 ila 8 C arasında saklanan örnekler veya dört haftaya kadar dondurularak saklanan örnekler, taze numunelerden hiçbir performans farkı göstermemiştir (sıfır zamanında ±% lamotrigin konsantrasyonunda). Dondurma çözme döngüsünü sınırlamaya dikkat edilmelidir. QMS Lamotrigin test kiti için numunelerin, doz uygulanmadan hemen önce alınması önerilir (dip düzeyi). Dip konsantrasyon, lamotrigin terapötik düzeyinin en belirgin göstergesidir. 5,6 Prosedür Sağlanan Malzemeler QMS Lamotrigin Reaktifler, 373795, 175 Gereken Ancak Sağlanmayan Malzemeler QMS Lamotrigin Kalibratörleri, 373787 CAL A-F: A (1 x 2, ml); B-F (her biri 1 1, ml) QMS Lamotrigin Kontrolleri, 3749 Seviye 1-3: her biri 1 x 2,5 ml Test Kiti Prosedürü Bir test kitinin nasıl kalibre edileceğinin ve çalıştırılacağının detaylı açıklaması için cihaza özel kullanım kılavuzuna başvurun. Örnek Seyreltme Prosedürleri QMS Lamotrigin CAL A (, µg/ml) kullanarak numuneleri test kitinin raporlanabilir aralığı dışında manuel olarak seyreltin. Manuel Seyreltme Protokolü Lamotrigin konsantrasyonu 4, µg/ml veya daha yüksek raporlanan hasta numuneleri manuel olarak seyreltilebilir. Bunun için numuneyi numune kabına pipetlemeden önce QMS Lamotrigin CAL A (, µg/ml) ile örneğin bir seyreltisi yapılmalıdır. Seyreltme işlemi, seyreltilmiş test sonuçları 2, µg/ml olan test kiti duyarlılığından daha yüksek okunacak şekilde yapılmalıdır. Nihai numune konsantrasyonunu elde etmek için raporlanan konsantrasyon manuel seyreltme faktörü ile çarpılmalıdır. Nihai Numune Konsantrasyonu = Raporlanan Konsantrasyon x Manuel Seyreltme Faktörü Manuel Seyreltme Faktörü = (Numune Hacmi + CAL A Hacmi) Numune Hacmi Kalibrasyon QMS Lamotrigin test kiti tam kalibrasyon prosedürü (6 nokta) kullanılarak kalibre edilmelidir. Tam kalibrasyon yapmak için, QMS Lamotrigin Kalibratörleri A, B, C, D, E ve F yi iki kez test edin. Her yeni lot numarası kalibrasyon gerektirir. Kalibrasyon eğrisini, laboratuvarınız için belirlenen Kalite Kontrol gerekliliklerine uygun en az iki kontrol düzeyi kullanarak doğrulayın. Kontrol sonuçları kabul edilebilir aralıkların dışındaysa tekrar kalibrasyon gerekebilir. Not: Lamotrigine CAL A, bu test kiti için kalibrasyon körüdür. Kalite Kontrol Gerekli durumlarda ilave kalite kontrol koşulları ve olası düzeltici eylemler için laboratuvarınızın Standart Çalışma Prosedürlerine ve/veya Kalite Güvencesi Planına başvurun. Tüm kalite kontrolü koşulları yerel, eyalet ve/veya federal yönergelerine ve akreditasyon koşullarına uygun olarak gerçekleştirilmelidir.
QMS Lamotrigine test kiti için önerilen kontrol koşulları: Medikal karar aralığına yayılmış minimum iki düzey kontrol her 24 saatte bir kez çalıştırılmalıdır. Eğer kontrol izleme daha sık gerekiyorsa, laboratuvarınız için belirlenen Kalite Kontrol prosedürlerini uygulayın. Kalite kontrol sonuçları laboratuarınız tarafından tanımlanan kabul edilebilirlik aralığına dahil değilse, hasta değerleri şüpheli olabilir ve düzeltici eylem gerçekleştirilmelidir. Sonuçlar Lamotrigine test kiti sonucunu raporlarken sonuç birimi olarak µg/ml veya µmol/l kullanılabilir. Sonuçları µg/ml lamotriginden µmol/l lamotrigine dönüştürürken, µg/ml yi 3,9 ile çarpın. 7 Tüm analit determinasyonlarında olduğu gibi, lamotrigin değeri klinik değerlendirmelerden ve diğer diyagnostik prosedürlerden elde edilen bilgilerle birlikte kullanılmalıdır. Sonuç Hata Kodları Bazı sonuçlarda Sonuç Hata Kodları bulunabilir. Hata kodlarının açıklamaları için cihaza özel kullanım kılavuzuna başvurun. Prosedür Kısıtlamaları Genel popülasyonda düşük sıklıkla heterofil antikor girişimi oluşabilir. Bu antikorlar mikropartikül reaktifin otoaglütinasyonuna neden olabilir ve hatalı düşük sonuçların tespit edilememesine yol açabilir. Diyagnostik amaçlar için, test bulguları her zaman hastanın tıbbi geçmişi, klinik muayeneler ve diğer bulgularla birlikte değerlendirilmelidir. Bu prospektüsteki ÖRNEK TOPLAMA VE ÇALIŞMA ve SPESİFİK PERFORMANS ÖZELLİKLERİ bölümlerine bakın. Beklenen Değerler Serum/Plazma Lamotrigin için terapötik aralık iyi bir şekilde belirlenmemiştir. Literatürdeki bazı raporlar kararlı durum konsantrasyonları için hedef aralık olarak 3 ila 15 µg/ml arasını önermektedir. 7,8 Ancak, lamotrigin serum konsantrasyonları ve klinik cevap arasında açık bir ilişki yoktur. 7,8 Her bir hasta arasındaki farklılıklar ve birlikte tatbik edilen medikasyonlar nedeniyle, seruma cevap verenler ve vermeyenler arasında ve ayrıca nöbet kontrolü ve advers etkiler arasında, lamotrigin konsantrasyonlarında önemli overlap gözlemlenmiştir. 1-3, 6-8,-15 Bir araştırmada raporlanan en yüksek ortalama serum (dip) 8,8 µg/ml olmuştur ve hastaların %15 inden daha azı serum konsantrasyonlarının µg/ml nin altında olduğu durumda advers olay raporlamıştır. 9 Hafif ile orta arasında advers etkiler daha sıklıkla 15 µg/ml üzerindeki hastalarda ilişkilendirilmiştir. 8,15 Stabil bir doza erişildiğinde, kararlı durum konsantrasyonuna erişmek için yedi güne kadar gerek olabilir. 1 Lamotrigin ilaç konsantrasyonları terapötik ilaç yönetimi için tek yöntem olmamalıdır. Bu test kiti klinik değerlendirmelerden ve diğer diyagnostik prosedürlerden elde edilen bilgilerle birlikte kullanılmalıdır. Klinisyenler tedavi başlatma ve dozaj ayarlama sırasında hastaları dikkatle izlemelidir. Ayrı ayrı hastalar için optimal (kararlı durum) konsantrasyonlarının beklenen varyasyonlarını belirlemek için, çoklu numune almak gerekebilir. Spesifik Performans Özellikleri Ticari olarak edinilebilen, türbidimetrik niceliksel analiz kullanan bir otomatik klinik kimya analizörü üzerinde alınan temsili performans sonuçları aşağıda gösterilmiştir. Duyarlılık Nicelikselleştirme Sınırı (LOQ) QMS Lamotrigine test kitinin LOQ su, kabul edilebilir test içi kesinlik ve geri kazanımın gözlemlenebildiği en düşük konsantrasyon olarak tanımlanır (genellikle < ±%15 geri kazanıma sahip <% KV olarak kabul edilir). Lamotrigin ve lamotrigin eklenmiş plazma numuneleri içeren bir hasta serum havuzu sulandırılmış ve beş gün süresince günde iki kez çift test edilmiştir. Aşağıdaki teorik lamotrigin konsantrasyonları analiz edilmiştir: Havuz içerisinde lamotrigin içeren hasta serum numuneleri Test Edilen Hedef (µg/ml) 1,74 2,75 3,78 4,88 ORT 1,82 2,68 3,64 4,88 SD,9,15,16, Yüzde KV 4,74 5,69 4, 6,25 Geri Kazanım Yüzdesi 4,48 97,27 96,24, Lamotrigin eklenmiş plazma numuneleri Test Edilen Hedef (µg/ml) 2, 2,74 3,54 ORT 2,21 2,38 3,54 SD,7,, Yüzde KV 3,21 3,38 2,89 Geri Kazanım Yüzdesi 1,69 3,27, LOQ 2, µg/ml olarak belirlenmiştir. Test Aralığı Test kitinin test aralığı 2, ila 4, µg/ml dir. Bu aralığın altındaki sonuçları <2, µg/ml olarak raporlayın. Doğruluk Lamotrigin için insan serumu negatif içerisine farmasötik kalitede lamotrigin ilacı ekleyerek, bir geri kazanım yoluyla doğruluk testi gerçekleştirilmiştir. İlk olarak yaklaşık 4 µg/ml lik bir lamotrigin serum stoku gravimetrik olarak, insan serumuna lamotrigin ekleyerek hazırlanmıştır. Stok konsantrasyonuna daha sonra gravimetrik olarak, test aralığı boyunca ilaç konsantrasyonlarını temsilen lamotrigin için insan serumu negatif eklenmiştir. Her numune otomatik klinik kimya analizörlerinde iki farklı kalibrasyon eğrisinde üçer kez test edilmiştir. Sonuçların ortalaması alınmış ve hedef konsantrasyon ve hesaplanan geri kazanım yüzdesi ile karşılaştırılmıştır. Sonuçlar aşağıda gösterilmiştir. Teorik Ortalama geri kazanım yüzdesi: 4 Geri kazanım % si = Geri Kazanılan Ortalama Konsantrasyon x Teorik Konsantrasyon Geri Kazanılan Ortalama Geri Kazanım % si 4,2 38,61 96,2 32,74 9,3 19,7 95 15, 16,5 7 9, 9,37 4 5,2 5,33 6 3,75 3,94 5 2,5 2,49 1,52 1,75 115 Lineerlik Lineerlik çalışmaları bir yüksek hasta havuzunu test aralığı konsantrasyon değerlerine sulandırılarak yapılmıştır. Hasta havuzu NCCLS Protokolü EP-6A da önerildiği şekilde, istenilen raporlanabilir aralığın % ila % u üzerinde bir değer elde edecek şekilde ayarlanmıştır. 16 Sulandırmalar QMS Lamotrigine Kalibratör A (kalibrasyon körü) ile yapılmıştır. Belirli sulandırmalardaki lineerlik, eğer sapma yüzdesi öngörülen 1. ve 2. dereceden regresyon değerlerin ±% u arasında ise dikkate alınabilir kabul edilmiştir. Sonuçlar aşağıda gösterilmiştir. Teorik Ortalama geri kazanım yüzdesi: 3 Geri Kazanılan Ortalama Geri Kazanım % si 42,5 43,25 2 37,38 37,67 1 32,26 31,82 99 26,62 27,34 3 21,5 22,26 4 15,87 16,15 2,75,78 5,12 5,19 1 2,56 2,56 1,2 1,23 121 Yöntem Karşılaştırması NCCLS Protokol EP9-A2 kullanılarak korelasyon çalışmaları yapılmıştır. 17 QMS Lamotrigine yöntemi dahili olarak (Çalışma 1) iki farklı harici yerde (Çalışma 2 ve Çalışma 3) yapılmıştır. QMS Lamotrigine test kitinden alınan sonuçlar, bir doğrulanmış yüksek performanslı likit kromatografi (HPLC) referans yöntemi ile karşılaştırılmıştır. 18 Çalışma 1 Birinci çalışmada QMS Lamotrigine test kiti ile lamotrigin konsantrasyonu 2,2 ila 43,13 µg/ml aralığında, ortalaması 15,98 µg/ml olmuştur. HPLC yönteminin lamotrigin konsantrasyon aralığı 1,6 µg/ml ila 4,3 µg/ml, ortalama Eğim (%95 güven aralığı) 1,3 y-kesimi (%95 güven aralığı),11 Korelasyon Katsayısı (R 2 ),96 Standart Tahmin Hatası 1,98 Numune Sayısı 166 2
5 QMS (µg/ml) 4 Hassasiyet Hassasiyet NCCLS Protokolü EP5-A2 de tanımlandığı şekilde tespit edilmiştir. Her çalışmada lamotrigin içeren üç düzeyli insan serumu temelli bir ticari kontrol ve düşük, orta ve yüksek terapötik değerleri temsil eden hasta numune havuzları kullanılmıştır. Her kontrol düzeyi ve hasta havuzu, art arda olmayan gün boyunca günde iki kez çift test edilmiştir. Bir günde yapılan iki çalışma birbirinden en az iki saat süre ile ayrılmıştır. Ortalamalar, gün arası, çalışma içi, toplam SD (standart sapma) ve yüzde olarak KV ler hesaplanmıştır. Sonuçlar aşağıda gösterilmiştir. Çalışma İçi Gün Arası Toplam Numune N Ortalama (μg/ml) SD KV (%) SD KV (%) SD KV (%) 4 5 Çalışma 2 İkinci çalışmada QMS Lamotrigine test kiti ile lamotrigin konsantrasyonu 2,11 ila 41,19 µg/ml aralığında, ortalaması 16,11 µg/ml olmuştur. HPLC yönteminin lamotrigin konsantrasyon aralığı 1,6 µg/ml ila 4,3 µg/ml, ortalama Eğim (%95 güven aralığı) 1,3 y-kesimi (%95 güven aralığı),36 Korelasyon Katsayısı (R 2 ),96 Standart Tahmin Hatası 1,92 Numune Sayısı 166 5 QMS (µg/ml) 4 4 5 Çalışma 3 Üçüncü çalışmada QMS Lamotrigine test kiti ile lamotrigin konsantrasyonu 2,1 ila 47,31 µg/ml aralığında, ortalaması 15,95 µg/ml olmuştur. HPLC yönteminin lamotrigin konsantrasyon aralığı 1,6 µg/ml ila 4,3 µg/ml, ortalama Eğim (%95 güven aralığı) 1,6 y-kesimi (%95 güven aralığı) -,14 Korelasyon Katsayısı (R 2 ),94 Standart Tahmin Hatası 2,44 Numune Sayısı 167 Düşük Kontrol 8 2,17,4 1,6,4 1,2,6 2,9 Orta Kontrol 8 15,51,18 1,1,18,9,29 1,9 Yüksek Kontrol 8 25,57,39 1,5,26,9,52 2, Düşük Hasta Orta Hasta Yüksek Hasta Kabul kriterleri: <% toplam KV 8 2,81,5 1,6,2,7,8 2,8 8,79,,9,12 1,1,21 2, 8 23,93,4 1,7,16,7,58 2,4 Girişen Maddeler Aşağıdaki potansiyel girişim yapıcı maddelerin klinik olarak yüksek konsantrasyonları, bilinen lamotrigin düzeyleri ile birlikte (yaklaşık 3 ve 16 µg/ml) seruma eklenmiştir. Her numune QMS Lamotrigine test kiti kullanılarak, lamotrigin serum kontrolü ile birlikte test edilmiştir. Tüm maddeler lamotrigin tespitinde <% hata ile sonuçlanmıştır. Girişen Madde Albümin Bilirubin Kolesterol Hemoglobin Gamma Globulin Romatoid Faktör* Trigliseritler* Ürik Asit* Girişen Konsantrasyon 12 g/dl 6 mg/dl 5 mg/dl 1.5 mg/dl g/dl 5 IU/ml 1.5 mg/dl mg/dl *Doğal bir hasta numunesinin lamotrigin eklenmiş insan serumu havuzları ile sulandırılmasıyla elde edilmiştir Spesifisite NCCLS Protokolü EP7-A2 kılavuz alınarak 21 girişim çalışmaları yapılmıştır. Çapraz reaktivite bilinen lamotrigin metabolitleri için test edilmiştir. Lamotrigin ile rutin olarak uygulanan diğer ilaçlar da, QMS Lamotrigine test kiti kullanılarak bu bileşiklerin lamotrigin konsantrasyonlarının nicelleştirilmesi üzerinde etkileri olup olmadığı test edilmiştir. Düşük ve yüksek terapötik lamotrigin düzeyleri içeren serum havuzlarına bu bileşikler yüksek düzeyde eklenmiştir. Numuneler üzerinde test çalışılmış ve girişim maddesi içeren numunelerin lamotrigin konsantrasyonları kontrol serumu ile karşılaştırılmıştır. 5 QMS (µg/ml) 4 4 5 3
Metabolitler Lamotrigin temel olarak UDP-glukuroniltransferaz üzerinden metabolize olur ve farmakolojik olarak inaktif bir metabolit olan N-2 glukuronid oluşturur. 22,23 Literatürde üç minör metabolit daha önerilmektedir; N-5 glukuronid, N-2 oksit ve N-2 metil. 22,24 İfraz edilen dozda (en fazla idrarda bulunur), lamotriginin ana ilacı değişmemiş halde yaklaşık % olarak bulunmuştur. Metabolitler aşağıdaki yaklaşık konsantrasyonlarda bulunmuştur: N-2 glukuronid (%71), N-5 glukuronid* (%9), N-2 metil (% ila %5) ve N-2 oksit (% ila %5). 24,25 Bu metabolitler, her biri sırasıyla 3 ve 16 µg/ml düşük ve yüksek lamotrigin konsantrasyonları içeren iki ayrı numune içerisine eklenmiştir. Çapraz reaktivite aşağıdaki metabolitler için test edilmiştir. *Önerilen lamotrigin metaboliti N-5 glukuronid test için elde edilememiştir. İlaç Girişimi Sıklıkla uygulanan bileşiklerin lamotrigin konsantrasyonunun geri kazanımı üzerinde herhangi bir etkisi olup olmadığı araştırmak üzere QMS Lamotrigine test kiti kullanılarak çalışmalar yapılmıştır. Bilinen lamotrigin seviyelerine sahip (yaklaşık 3 ve 16 µg/ml) normal insan serumu içerisine her bileşik yüksek konsantrasyonda eklenmiş ve bir lamotrigin serum kontrolü ile beraber test edilmiştir. Tüm bileşikler lamotrigin tespitinde <% hata ile sonuçlanmıştır. ler ve test edilen konsantrasyonlar aşağıda verilmiştir. Konsantrasyon* Konsantrasyon* Metabolit N-2 Glukuronid N-2 Metil N-2 Oksit TE = Tespit edilmedi Metabolit Konsantrasyonu (µg/ml) Düşük Konsantrasyonda Lamotrigin Çapraz Reaktivite Yüzdeleri Yüksek Konsantrasyonda Lamotrigin 4,6, 8,8 1,6 4,23 1, TE 6,4,4 11,9 5-7,9 TE 4,, 8 TE,5 4 -, 2, -,4 1, -2, 2,6 5-4,7 TE 4 2, 4, 8 4,6,7 4 6, 15, 9,6 25, 13, 36,5 5 19,7 92,5 Asetaminofen Lidokain Asetalozamid Linkomisin 2. Asetil Salisilik Asit 5 Mefenitoin Amikasin Mezoridazin 5 Amitriptilin 1 Metisilin Amoksapin 1 Metilprednizolon Amfoterisin B N-Asetil prokainamid 1 Ampisilin 5 Nefazodon 3 Askorbik Asit Neomisin 1. Buproprion 3 Niasin 12. Kafein Nirvanol Karbamazepin 1 Nitrazepam 1,8 Karbamazepin-,11-Epoksit 1 Nordoksepin 1 Karbenisilin 2.5 Nortriptilin 1 Kloramfenikol 25 Olanzapin,3 Klorpromazin 2 Okskarbazepin 5 Sitalopram,8 Paroksetin 1 Klobazam Penisilin V Klonazepam,7 Perfenazin 9 Siklosporin A 1 Fenitoin Desipramin 1 Fenobarbital 15 Diazepam Primidon Digitoksin,25 Prokainamid 25 Digoksin,2 Prokloroperazin 1 Doksepin 1 Ranitidin Efedrin Sülfat 1. Rifampin 5 Eritromisin Risperidon,6 Etanol 3.5 Sertralin,6 Etosuksimid 1. Spektinomisin Felbamat 1. Sülfametoksazol 4 Fluoksetin 3,75 Teofilin 25 Furosemid Tiyoridazin 5 Gabapentin Tobramisin Gentamisin 1. Topiramat 25 Haloperidol 1 Trazodon 5 Heparin 8. IU/l Trimetoprim İbuprofen 4 Valproik Asit 1. İmipramin,72 Vankomisin 6 Kanamisin A 4 Vigabatrin Kanamisin B 4 Zonisamid 4 Levetirasetam 4 *başka türlü belirtilmedikçe µg/ml 4
Bibliografya 1. FDA approved labeling text for NDA -764S-5 and NDA -241S-11 dated 5/25/1 for Glaxo Wellcome Inc. 2. Matsuo F. Lamotrigine. Epilepsia 1999;4(Suppl 5):S-6. 3. Hachad H, Ragueneau-Majlessi I, Levy RH. New antiepileptic drugs: review on drug interactions. Ther Drug Monit 2;24(1):91-3. 4. Dasgupta A, Dean R, Saldana S, et al. Absorption of therapeutic drugs by barrier gels in serum separator blood collection tubes. Am J Clin Pathol 1994;1(4):456-61. 5. Moyer TP, Pippenger CE. Therapeutic Drug Monitoring. In: Burtis AC, Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Second Edition. Philadelphia, PA. WB Saunders, 1994;94-1. 6. Patsalos PN, Fröscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2;43(4):365-85. 7. Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 3;25(3):347-63. 8. Johannessen SI, Tomson T. Pharmacokinetic Variability of Newer Antiepileptic Drugs: When is Monitoring Needed? Clin Pharmacokinet 6;45(11):61-75. 9. Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y. Correlating lamotrigine serum concentrations with tolerability in patients with epilepsy. Neurology 4;63:22-26.. Besag FMC, Berry DJ, Pool F, et al. Carbamazepine toxicity with lamotrigine: pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction? Epilepsia 1998;39(2):183-7. 11. Eriksson A-S, Hoppu K, Nergårdh A, Boreus L. Pharmacokinetic interactions between lamotrigine and other antiepileptic drugs in children with intractable epilepsy. Epilepsia 1996;37(8):769-73. 12. May TW, Rambeck B, Jürgens U. Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients: the influence of dose and comedication. Ther Drug Monit 1996;18(5):523-31. 13. Yau MK, Wargin WA, Wolf KB, et al. Effect of valproate on the pharmacokinetics of lamotrigine (Lamictal) at steady state. Epilepsia 1992;33 (Suppl 3):82. 14. Besag FMC, Berry DJ, Pool F. Methsuximide lowers lamotrigine blood levels: a pharmacokinetic antiepileptic drug interaction. Epilepsia ;41(5):624-7. 15. Besag, FM, Craven P, Berry DJ. The Role of Blood Level Monitoring in Assessing Lamotrigine Toxicity. Epilepsia 1998;36(s6):131. 16. Tholen DW, Kroll M, Astles JR, et al. Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline (EP6-A). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 3. 17. Krouwer JS, Tholen DW, Garber CC, et al. Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline-Second Edition (EP9-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2. 18. Berry DJ, Wicks JFC, Clarke LA. Determination of Lamotrigine 3,5-diamino-6- (2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine at therapeutic concentrations in plasma by reversed phase HPLC. HPLC 92 (abstract no. 183). 19. Bablok W, Passing H, Bender R, Schneider B. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry. Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988;26(11):783-9.. Tholen DW, Kallner A, Kennedy JW, et al. Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline-Second Edition (EP5-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 4. 21. McEnroe RJ, Burritt MF, Powers DM, et al. Interference Testing in Clinical Chemistry: Approved Guideline-Second Edition (EP7-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 5. 22. Green MD, Bishop WP, Tephly TR. Expressed human UGT1.4 protein catalyzes the formation of quaternary ammonium-linked glucuronides. Drug Metab Dispos 1995;23(3):299-2. 23. Sandson NB, Armstrong SC, Cozza KL. An overview of psychotropic drug-drug interactions. Psychosomatics 5;46(5):464-85. 24. Doig MV, Clare RA. Use of thermospray liquid chromatography-mass spectrometry to aid in the identification of urinary metabolites of a novel antiepileptic drug, lamotrigine. J Chromatogr 1991;554:181 9. 25. Dickins M, Chen C. Lamotrigine: chemistry, biotransformation, and pharmacokinetics. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs, 5th ed. New York: Raven Press, 2:37-9. Microgenics Corporation 465 Kato Road Fremont, CA 94538 USA ABD Müşteri ve Teknik Destek: 1-8-232-3342 Microgenics GmbH Spitalhofstrasse 94 D-9432 Passau, Germany Tel: +49 () 851 886 89 Fax: +49 () 851 886 89 Prospektüs güncellemeleri için: www.thermoscientific.com/diagnostics Diğer ülkeler: Lütfen yerel Thermo Fisher Scientific temsilcinize başvurun. 15 Thermo Fisher Scientific Inc. Tüm hakları saklıdır. Tüm ticari markalar, Fisher Scientific ve iştiraklerinin malıdır. 155192-H-TR 15 9 5