Sitrik Asit Döngüsü. (Trikarboksilik Asit Döngüsü, Krebs Döngüsü)

Sitrik Asit Döngüsü (Trikarboksilik Asit Döngüsü, Krebs Döngüsü) Prof. Dr. İzzet Hamdi Öğüş hamdiogus@gmail.com Yakın Doğu Ünversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Le>oşa, KKTC

Sir Hans Adolf Krebs 1932 Üre döngüsünü tanımladı 1937 Sitrik asit döngüsünü buldu Sitrik Asit Döngüsü keşfinden dolayı 1953 Nobel Fizyoloji Ödülü verildi

C3 Piruvat C2 CO 2 AseZl-CoA C4 OAA C6 Sitrat C4 C4 Malat Fumarat KREBS DÖNGÜSÜ İzositrat C6 C5 α-kg CO 2 C4 Süksinat C4 Süksinil CoA CO 2

KREBS DÖNGÜSÜ VE METABOLİZMA Piruvat Glukoz PEP Serin Glisin Sistein Tirozin Triptofan Fenilalanin Aspartat Asparajin Pirimidinler Malat OAA Fumarat Süksinat CO 2 AseZl-CoA Sitrat İzositrat α-kg Süksinil CoA CO 2 Porfirinler, Hem CO 2 Yağ asitleri Steroller Glutamin Prolin Arjinin Glu Pürinler

Piruvat CO 2 AseZl-CoA NADH NADH OAA Sitrat FADH 2 Malat Fumarat Sitrik asit döngüsü CO 2 İzositrat α-kg NADH Süksinat GTP Süksinil CoA NADH

Amino asitler Yağ asitleri Glukoz Glikoliz e - e - e - Piruvat e - Piruvat dehidrogenaz kompleksi CO 2 AseZl-CoA e - OAA Sitrat Malat e - e - Süksinat İzositrat α-kg NADH, FADH 2 İndirgenmiş e - taşıyıcılar e -

Reaktif tiyol grubu Koenzim A Adenin β-merkaptoetilamin Pantotenik asit Riboz 3 - fosfat Asetil-CoA 3 -Fosfoadenozin difosfat

Lipoik asit Okside Redükte AseZl lipoillizin Lipoik asit Lizin yan grubu O= E2 polipepzd zinciri (dihidrolipoil transasezlaz) Lipoik asidin arsenit ile inhibisyonu

Krebs Döngüsü Piruvat CO 2 PDH Asetil-CoA OAA Sitrat Malat İzositrat Fumarat α-kg CO 2 Süksinat Süksinil CoA CO 2

Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi PDH kompleksi üç farklı enzimden oluşur: 1. Piruvat dehidrogenaz (E1) 2. Dihidrolipoil transase?laz (E2) 3. Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3) E1 E2 E3

Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi

Piruvat dehidrogenaz tepkimesi Piruvat CoA-SH NAD + TPP, Lipoat, FAD NADH Piruvat dehidrogenaz kompleksi (E1+E2+E3) S-CoA AseZl-CoA

Piruvat dehidrogenaz tepkimesi O CH 3 -C-C Piruvat O O - CO 2 HidroksieZl TPP TPP TPP CHOH CH 3 E1 AseZl lipoillizin S S CoA-SH Okside lipoillizin E2 Lys E3 FADH 2 O CH 3 -C-S-CoA AseZl-CoA FAD HS HS Redükte lipoillizin NAD + TPP, LPA, FAD Piruvat + CoA-SH + NAD + CO 2 + AseZl-CoA NADH + NADH

Sitrat sentaz tepkimesi AseZl-CoA Okzaloasetat Sitrat sentaz Sitrat

Akonitaz tepkimesi Akonitaz Akonitaz Sitrat cis-akonitat İzositrat

Fluorositrat akonitaz enzimini inhibe eder. Fluoroasetat; Afrika, Avusturalya ve Güney Amerika nın zehirli bitkilerinin yapraklarında bulunan küçük molekül ağırlıklı en toksik bileşik- lerden biridir (LD50; 0.2 mg/kg vücut ağırlığı, sıçan). İlginç\r ki, fluoroasetaon kendisi hücreler üzerinde toksik değildir. Fakat hücrede bu molekülden önce fluoroasezl-coa, daha sonra da fluorositrat oluşur. Fluoroasetat Asetat?yokinaz FluoroaseZl-CoA Fluorositrat sitrat sentaz Fluorositrat, akonitaz enziminin etkin ve özgül bir inhibitörüdür. Fluorositrat ayrıca sitraon mitokondriden transportunu da engeller.

İzositrat dehidrogenaz (IDH) tepkimesi IDH IDH İzositrat Okzalosüksinat α-ketoglutarat

α-ketoglutarat dehidrogenaz tepkimesi α-ketoglutarat dehidrogenaz kompleksi α-ketoglutarat Süksinil-CoA

α-ketoglutarat dehidrogenaz tepkimesi O O O - O-C-CH 2 -CH 2 -C-C O - α-ketoglutarat CO 2 TPP E1 TPP CHOH CH 2 CH 2 COO - S S CoA-SH Okside lipoillizin Lys E2 E3 O O - O-C-CH2-CH 2 -C-S-CoA FADH 2 HS HS FAD Redükte lipoillizin NAD + Süksinil-CoA NADH TPP, LPA, FAD α-kg + CoA-SH + NAD + CO 2 + Süksinil-CoA + NADH

Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi Süksinil-CoA Süksinil-CoA sentetaz Süksinat

Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi

Asetil-CoA NADH FADH 2 Malat Fumarat OAA Sitrik asit döngüsü Sitrat CO 2 CO 2 İzositrat α-kg NADH Süksinat Süksinil CoA NADH GTP

Süksinat OAA Dönüşümü COO - HCH HCH COO - FAD FADH 2 COO - CH CH COO - H 2 O COO - HCOH HCH COO - NADH NAD SDH Fumaraz MDH COO - C=O CH 2 COO - Süksinat Fumarat Malat OAA

Süksinat Dehidrogenaz (SDH) tepkimesi süksinat dehidrogenaz Süksinat Fumarat

Süksinat Dehidrogenaz (SDH) inhibisyonu Malonat Süksinat Malonat, süksinat dehidrogenaz enziminin kompezzf inhibitörüdür.

Fumaraz tepkimesi OH - H + Fumaraz Fumaraz Fumarat Malat

Malat Dehidrogenaz (MDH) tepkimesi Malat dehidrogenaz L- Malat Okzaloasetat

Piruvat dehidrogenaz kompleksi Malat Fumarat Malonat Süksinat Piruvat ATP, asezl-coa, NADH, yağ asitleri Ý AMP, CoA, NAD+, Ca +2 CO 2 AseZl-CoA Þ NADH, Süksinil-CoA, Sitrat, ATP Ý ADP Sitrat Fluoroasetat Okzaloasetat sentaz Sitrat Malat dehidrogenaz Þ FADH 2 Süksinat dehidrogenaz NADH İzositrat İzositrat dehidrogenaz α-ketoglutarat dehidrogenaz Süksinil CoA GTP (ATP) Þ Ý α-kg Þ ATP TCA DÖNGÜSÜ KONTROLU Ca +2, ADP NADH, Süksinil-CoA Ý Ca +2

Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi PDH kompleksi üç farklı enzimden oluşur: 1. Piruvat dehidrogenaz (E1) 2. Dihidrolipoil transasetilaz (E2) 3. Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3) E1, kovalan modulasyonla da denetlenir. Fosforile enzim inaktiftir. E3 E1 E2

KREBS DÖNGÜSÜ VE ANAPLEROTİK TEPKİMELER Glukoz Piruvat CO 2 Asetil-CoA Malik enzim PEP karboksilaz PEP karboksikinaz Piruvat karboksilaz Glutamat dehidr. PEP OAA Malat Sitrat İzositrat Glutamin CO 2 Fumarat Süksinat α-kg Süksinil CoA CO 2 TA Glu Piruvat

GLİOKSİLAT DÖNGÜSÜ AseZl-CoA OAA Sitrat sentaz Sitrat Malat Malat dehidrogenaz Malat sentaz AseZl-CoA Glioksilat Akonitaz İzositrat İzositrat liyaz Süksinat Net Sonuç : 2 AseZl-CoA Süksinat

Piruvat dehidrogenaz tepkimesi O CH 3 -C-C Piruvat O O - CO 2 HidroksieZl TPP TPP TPP E1 CHOH CH 3 AseZl lipoillizin S S CoA-SH Okside lipoillizin E2 Lys E3 FADH 2 O CH 3 -C-S-CoA Asetil-CoA FAD HS HS Redükte lipoillizin NAD + NADH TPP, LPA, FAD Piruvat + CoA-SH + NAD + CO 2 + Asetil-CoA + NADH