Lamivudine dirençli Kr. B hepatitli hastada Tedavi Prof. Dr. Selim Gürel Uludağ Ün.Tıp Fak. Gastroenteroloji B.D.
VAKA: A.M.,1972 doğumlu (34 yaşında), erkek hasta, 2-2-1999 da ilk olarak HBsAg pozitif bulunuyor, o tarihte ALT normal, HBV-DNA:1000 kopya/ml imiş Alışkanlıkları: Alkol (-), Sigara (-), İlaç (-). Fizik Muayene: Normal, VKİ: 24 kg/m 2
Soru: 1 Böyle bir hasta ile karşılaştığınızda yaklaşımınız ne olur? 1. Inaktif HBsAg taşıyıcı olarak kabul eder hiçbirşey yapmam 2. Taşıyıcı olarak her 6-12 ayda bir α-fp ve US ile takip ederim 3. Sıkı takip ederim (her 1-3 ayda, AST/ALT ile) 4. KC biyopsisi yaparım
-vaka devam 2-8-1999: ALT:55 U/L (ULN:40), AST: 38 U/L, Plt: 220 bin, PT:12 sn, T.protein: 7 ve alb.:4.3 g/dl, Alfa-fetoprotein N. HBsAg(+), HBeAg(-), anti-hbe(+), anti-hdv(-), anti-hcv(-), anti-hiv: (-) Abdominal U/S: normal
Tedavi endikasyonları ΗΒeΑg(-) kronik hepatit B li hastaları inaktif HBsAg taşıyıcılardan ayırmak gerekir: ΗΒeΑg(-)kr. Hep B:ΑLT ve/veya AST>ULN ve serum HBV-DNA (+) (>10 4 cp/ml veya 2000 IU/L) ve HAİ 4 ve/veya fibrozisin olması
Vaka devam: HBV-DNA: 1,200,000 kopya/ml, 9/1999: KC Bx: HAİ: 8, Fibrozis: 1 KC Bx yapıldığı gün : AST=62 U/L, ALT=75 U/L
Soru: 2 Bugün için böyle bir hastanın tedavisinde hangi ilaç ile başlarsınız? 1. Peg-IFN 2. Lamivudine 3. Αdefovir 4. Entecavir 5. Kombine tedavi
HBeAg (-) Kr. B hepatitinde yanıt oranları Biyokimyasal ve virolojik yanıtlar 100 80 Tedavi sonu Kalıcı 90% 65% 74% 84% Hasta % 60 40 20 54% 46% 25% 21% 36% 36%? 20-25% <11% 8% 0 IFNa Peg-IFNa LMV ADV ETV 3ΜU tiw 180 µg/hafta 100 mg/gün 10 mg/gün 0.5 mg/gün x12 ay x12 ay x12 ay x12 ay x12 ay Manesis 2001 Marcellin 2004 Tassopoulos 1999 Hadziyannis 2005 Schouval 2006 Lampertico 2003 2005, 2006
Vaka devam 10/1999-10/2000: IFN-α (9 ΜUx3/wk) -Tedavi sonunda Biyokimyasal ve Virolojik cevap (ALT normal, HBV-DNA (-)PCR ile) -1/2001-12/2001: Tedavisiz izlem - 2001 yılı boyunca 3 ayda bir takip edilen hastanın bir yıl sonunda enzimleri yükselmeye başlıyor -ALT 65-100 arası seyrediyor (relaps)
12/2001: ALT: 124 IU/L, AST: 84 IU/L, Bil.: 1.0 mg/dl, Total protein: 7.6 g/dl, albumin: 4.3 g/dl PLT: 220 bin, PT: 13 sn. HBsAg (+), HBeAg (-), anti-hbe (+) HBV-DNA (kantitatif PCR): 16,000,000 kopya/ml Üst abd. US: Normal
Soru: 3 Yeniden karaciğer biyopsisi yaparmısınız? 1. Evet 2. Hayır
KC Bx - 1/2002 HAİ:12 - portal inflamasyon: 4 - lobular inflamasyon: 4 - periportal inflamas.: 3 - konfluent nekroz: 1 Fibrozis: 3
Soru: 4 Bundan sonraki tedavi yaklaşımınız nedir? 1. Peg-IFN 2. Lamivudine (LMV) 3. Αdefovir (ADV) 4. Entecavir (ETV) 5. Kombine tedavi
Bugün için standart İFN tedavisi sonrası nüks eden HBeAg(-) kr. B hepatitinin tedavisinde; PEG-İFN Antiviral tedaviler (LMV, ADV,ETV) O zamanlarda ülkemizde Lamivudine ruhsatlı olduğu için hastaya günde 100 mg Lamivudine başlanmıştı.
Soru:5 Lamivudine tedavisi altındaki bu hastayı nasıl izlersiniz? 1. ALT/AST her 3 ayda bir, HBV-DNA istemem 2. ALT/AST her 3 ayda bir, HBV-DNA yılda bir 3. ALT/AST her 3 ayda bir, HBV-DNA 6 ayda bir 4. ALT/AST ve HBV-DNA her 3 ayda bir
10 7 HBVDNA (kopya/ml) 0 200 150 100 50 LMV ALT 0 6 12 18 24 10 6 10 5 10 4 10 3 HBV DNA Aylar ΑLT (IU/L)
Soru: 6 Tedaviye nasıl devam edersiniz? 1. LMV ile monoterapiye devam ederim 2. LMV i keser sıkı takip ederim 3. LMV i keser ADV ile devam ederim 4. Tedaviye ADV ilave ederim 5. ETV e geçerim
200 LMV 10 7 ΑLT (IU/L) 150 100 ALT HBV DNA ΥVDD 10 6 10 5 10 4 HBVDNA (cp/ml) 50 10 3 0 0 6 12 18 24 30 Aylar
HBeAg (-) kr. B hepatitinde Lamivudine ve Adefovir e direnç oranları Lamivudine 1 Dirençli hastalar (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0% Adefovir 2 27% 11% 3% 48% 37% 6% 60% 52% 66% 61% 18% 68% 28% 1 2 3 4 5 Yıllar 1 Papatheodoridis et al, Hepatology 2002, 2005 & Di Marco et al, Hepatology 2004; 2 Hadziyannis et al Hepatology 2005
Virus Viral polimerazda kendiliğinden hata oluşma oranı HBV de ilaç direnci gelişme mekanizmaları Virus cccdna Uzun yarılanma ömrü Hepatositler Infekte hücrelerin uzun yaşam süresi İmmün cevapta yetersizlik Viral quasi-species Viral persistence Konak Antivirallerle seçilmiş suşların oluşması Escape mutantların seçilmesi Tedavi başarısızlığı Zoulim Antivir Res 2004;64:1 15
İlaç direnci ile bağlantılı mutasyonlar Terminal protein Spacer Pol/RT 1 183 349 692 (rt1) (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD RNaseH 845 a.a. I(G) II(F) A B C D E LAM 1 / FTC 2 V173L L180M M204I/V ADV 3 A181V N236T ETV * 4 I169T T184G S202G/I M250V LdT 5 M204I TDF 6 A194T? *Tüm ETV direncinde YMDD mutasyonu olması gerekir 1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670 7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60 6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40(Suppl 1):20 1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498 507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528 36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727 34
Soru: 7 Şimdi tedavide ne yaparsınız? 1. LMV monoterapisine devam ederim 2. LMV i keser sıkı takip ederim 3. LMV i keser ADV başlarım 4. ADV ilave ederim 5. ETV e geçerim
200 LMV 10 7 ΑLT (IU/L) 150 100 50 ALT HBV DNA ΥVDD 10 6 10 5 10 4 10 3 HBVDNA (kopya/ml) 0 0 6 12 18 24 30 36 Aylar
Genotipik Direnç Lamivudine ALT (U/L) 600 500 200 150 100 50 0 0 6 12 18 24 30 36 42 8 7 6 5 4 3 HBV DNA log copies/ml Months Codon 180 Codon 204 Codon 207 L M V L M V L/M M V M M V M M/V V M M/V V M VV M V V Genotipik Direnç Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078 88
Virolojik breakthrough ALT (U/L) 600 500 200 150 100 50 0 Codon 180 Codon 204 Codon 207 Lamivudine PCR assay HBV DNA*da artış 0 6 12 18 24 30 36 L L L/M M M M M M M M M M/V M/V VV V V V V V V > 1 log 10 copies/ml 42 M V V 8 7 6 5 4 3 Aylar HBV DNA log copies/ml Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078 88
Klinik breakthrough Lamivudine ALT (U/L) 600 500 200 150 100 50 0 PCR assay Transaminazlarda artış 0 6 12 18 24 30 36 42 8 7 6 5 4 3 Aylar HBV DNA log copies/ml Codon 180 Codon 204 Codon 207 L M V L M V L/M M V M M V M M/V V M M/V V M VV M V V KC hasarının kötüleşmesi Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078 88
Genotipik Direnci klinik breakthrough takip eder Klinik breakthrough Breakthrough ALT Virologic Biochemical HBV DNA hybridization PCR 6 12 Aylar Genotipik Direnç LiPA + + + RLFP + + + Direct sequencing - + + Santantonio et al, 2002
Lamivudin Direnci KC hasarının progresyonuna neden olur Hasar progresyonu (%) 25 20 15 10 5 Placebo (n = 215) YMDDm (n = 209) (49%) Wild-tip (n = 221) 21% 13% 5% 0 0 6 12 18 24 30 36 Aylar Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31
Soru: 8 Tedaviye nasıl devam edersiniz? 1. ADV+LMV ile devam ederim 2. Sadece ADV ile devam ederim 3.Entecavir 1mg / gün veririm 3. Tedaviyi artık keser izleme alırım
ADV 200 LMV 10 7 ΑLT (IU/L) 150 100 50 ALT HBV DNA ΥVDD 10 6 10 5 10 4 10 3 HBVDNA (kopya/ml) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Aylar
Viral Replikasyon ve Mutasyon sıklığı Yüksek virion üretimi: 10 12-13 virion / günde 10 10-11 nokta mutasyonu / günde Single / double mutasyonlar Tedavi öncesinde hastalarda zaten var: BU YÜZDEN MONOTEDAVİLER BAŞARISIZ OLABİLİYOR Triple / quadruple mutasyonlar: Tedaviden önce bulunması çok nadir, ilaç tedavisi ile bazı seçilmiş suşların replikasyonu ile oluşur: BU YÜZDEN KOMBİNE TEDAVİLER İŞE YARIYOR (Colgrone & Japour. 1999. AVR. 41:45)
Lamivudine direncini önceden gösteren faktörler Yüksek başlangıç HBV-DNA seviyeleri Tedavi başladıktan 6 ay sonra 3-6 log dan fazla olması Tedavinin süresi Erkek cinsiyet Obesite ve VKİ nin yüksek olması
HBV Genotiplerine göre Lam Direnci rtm204i: genotip D>A [67% vs 19%] rtm204v: genotip A>D [81% vs 33%] P=0.006 (Zollner et al. 2004. Hepatology;39:42) rtl80v/i±rtl180m+rtm204i non-a genotipler Genotip C de Virolojik breakthrough geliştiğinde karaciğer hasarı daha ciddi seyrediyor (Ogata et al. 1999. J. Med. Virol;59:270)
İlaç direncinde ne yapabiliriz? Yeni bir ilaca geçiş Geçiş esnasında ALT alevlenmesi riski var 1,2 Çapraz direnç gelişimi daha fazla 3 Yeni ilaç ilavesi Mutantlara Wild-tipden daha etkili olabilir 4 Çapraz direnç gelişimi daha az 3 1. Gish et al. J Hepatol 2004;40(suppl 1):127; 2. Peters et al. Gastroenterology 2004;126:91 101; 3. Zoulim Antivir Res 2004;64:1 15; 4. Chin et al. AAC 2001;45: 2495 501
Lamivudine direnç gelişenlerde yaklaşım 1. HBV-DNA artışına rağmen ALT normal ise Lam mono tedavisine devam Bock et al (2002) Gastroenterology 122:264 Ayres et al (2003) JCV 27:111 2. LAM tedavisine kesmek Wild-type geri döner Evresi ileri olmayanlarda güvenlidir Liaw et at. (2004) Antiviral Ther 9:257 Hasta takibe alınır Angus & Locarnini (2004) Antiviral Ther 9:145
Lamivudine direnç gelişenlerde yaklaşım 3. Diğer bir antivirale geçiş veya 4. Dirençli suşlara etkili diğer bir ilacı ilave etmek Cross-resistance bilmek gerekli Zoulim (2005) J. Antimicrob. Chemother. 55:608 Locarnini (2005) Seminars Liver Disease. 25(Suppl.1):9 Pegylated interferon Lau et al (2005) NEJM. 352:2682 Kombinasyon Tedavisi daha etkili Shaw et al (2004) Gastroenterology.126:343 Zoulim (2004) Antiviral Res. 61:1 Lampertico et al (2005) Hepatology.42:1414
Dirençli hastaya yaklaşım Lamivudin Direnci Adefovir dipivoxil: add-on tercih edilmeli çünkü çapraz direnç gelişimi olmuyor (Fung et al J Hepatol 2006; 44:283-290) Entecavir: 1 mg / gün switch edilmeli (Chang et al Gastroenterology 2005) From Zoulim, F. 2006
Direnç mutasyonlarına göre ilaç seçimi V84M/S85A V214A/Q215S A181V/T T184G/S S202I M204V/I N236T M250V L180M L80V/I LAM ADV TFV ETV TEL / CLEV Locarnini et al (2004) Antiviral Therapy 9:679
Lam direncinde Viremi seviyesine göre ADV ekleme zamanlaması 100 Genotipik direnç 3-6 log HBV-DNA HBV-DNA negatifleşen hasta (%) 80 60 40 20 0 Fenotipik direnç 6-8 log HBV-DNA Fenotipik direnç >8 log HBV DNA p<0.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Aylar (Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419)
Erkenden ilave tedavi Viral yükü oldukça düşük tutar 8 Drug A HBV DNA Serum HBV DNA (Log10 copies/ml) 7 6 5 4 3 2 Drug A + Drug B 0 3 6.ay 9.ay 12.ay 15.ay 18.ay 21.ay 24.ay Tedavi süresi From Zoulim, F. 2006
124 HBeAg (-) sirotik hastada 5 yıl LAM ± ADV Tedavisi ile Virolojik cevap oranları HBV-DNA <400 cp/ml HBsAg loss % 100 100% H A S T A L A R 80 60 40 20 35% 4% 75% 4% 4% 0 LAM mono (1996) LAM to LAM+ADV for LAM-R clin (2001) LAM to LAM+ADV for Lam-R ge (2003) * Lam-R clin : clinical resistance ** Lam-R ge : genotypic resistance Lampertico et al, AALSD 2005 & Hepatology 2005
Lam dirençli 87 HBeAg (-) sirotik hastada LAM+ADV tedavisinin 5 yıllık sonuçları 100 100 100 100 % P A T I E N T S 80 60 40 20 0 HBV-DNA undetectable ALT normal 0 ADV-R % P A T I E N T S 80 60 40 20 0 0 22 15 Decomp. HCC Death or OLT LAM LAM + ADV Sequential LAM to LAM+ADV for LAM-R ge Lampertico et al, AALSD 2005
Normal ALT li hastalar (%) LAM dirençli hastalarda ADV add-on tedavisi ile ALT normalizasyonu 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * Genotypic resistance * * Clinical resistance Baseline 3 6 12 18 24 Tedavi süresi (ay) * ** n = 78 *p < 0.001, **p < 0.01 Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419
Tedaviye direnci önceden anlayabilirmiyiz?
HBV-DNA daki düşme Direnç Oluşumunu önceden gösterebilir Tedavi 6. Ay Lamivudin direnci HBV DNA >4 log %63 HBV DNA <4 log %14 Yuen MF.Hepatology 2001, Lai et al. AASLD;2005
Tedavi esnasında Viral yük Lamivudine % Resistance 39% 40 35 30 25% 25 20 15 13% 10 5 1% 0 Viral yük 24.haftada < QL QL 3 log 3-4 log > 4 log HBeAg(-) hastalar Lai CL, et al. AASLD 2005; Locarnini S et al. J. Hepatology 2005;42:17
Lam Dirençli hastalarda bugün için Tedavi yaklaşımı: Hassas ve sık (3 ayda bir) HBV-DNA takipleriyle direncin erken tesbit edilmesi Direnç tesbit edildiğinde derhal ADV başlanması Add on tedavisi tercih edilmeli 5-yıllık LAM +ADV tedavisi HBV replikasyonunu durdurur ve HBeAg (-) sirotiklerde klinik dekompansazyon gelişmesini önler* Entecavir 1 mg / gün alternatif olarak verilebilir *Lampertico, P. 2006