MEME LEZYONLARINDA JĐNEKOLOG UN ROLÜ Prof.Dr.Ümit ÖZEKĐCĐ Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
PROBLEM Meme CA, kadınlarda en yaygın kanserdir. Tüm kanserlerin % 31 ini oluşturur (over % 4,endometrium %6) Bir kadının meme kanserinden ölme riski yaklaşık % 3 (1/33) 77250 jinekolojik kanser ve 178480 yeni meme kanseri 40460 kansere bağlı ölüm (2007 USA) WHO sınıflamasına göre her yıl dünya çapında 1.2 milyondan daha çok bireyin tanısı konulacaktır.
ACOG Önerileri (American Congress of Obstetricians and Gynecologists) Her yıl meme kanseri nedeniyle 200.000 den fazla yeni vaka, 80.000 den daha az jinekolojik kanserler ile karşılaştırıldığında jinekologlar daha fazla meme kanseri teşhisi olan hastayla karşılaşabilir.
ACOG Önerileri (American Congress of Obstetricians and Gynecologists) Medikal ve aile öyküsünde meme ca ile ilgili risk faktörleri saptanmalı Đnspeksiyon ve palpasyonla meme muayenesi, obstetrik ve tam bir jinekolojik muayenenin ayrılmaz bir parçası olmalıdır Tarama aracı olarak meme muayenesinin tek başına duyarlılığı az, ancak, diğer tekniklerle birlikte fark edilmemiş anormallikler tespit edebilir ve daha fazla araştırmalara yönlendirilmesinde yardımcı olur
ACOG Önerileri (American Congress of Obstetricians and Gynecologists) Kendi kendine periyodik meme muayene tekniği öğretilebilir. Mevcut randomize kontrollü çalışmalarda erken teşhis için kendi kendine meme muayenesi yapmak, normal meme bulguların ve bu bulguların değişikliklerinin bilinci olmamasına rağmen, bazı kadınlarda genel meme kanseri ölümlerinde bir azalmaya yol açabildiği belirtilmiştir.
Meme CA Tedavisi ve Jinekolojik Etkileşimi
Meme CA ve Tedavi; Cerrahi yöntemler Adjuvan Tedaviler Kemoterapi & Radyoterapi Tamoksifen Aromataz inhibitörleri Overlerin Ablasyonu
Meme CA ve Tedavi; Tamoksifenin Etki Mekanizması Hedef hücreye girerek nükleer reseptöre bağlanır. Östrojen response element genleri exprese eder. Böylece tamoksifen genomik cevaplar regule eder ve diğer moleküller için bir bağlanma yeri oluşturur Memede corepresörleri, endometriyumda coaktivatörleri stimule eder.
Meme CA ve Tedavi; Tamoksifenin Etki Mekanizması Kontraendikasyon Đlaç Etkileşimleri Tromboembolik hikaye Allerji (carbomethylcellulose calcium, mg strerate, mannitol,nişasta) Gebelerde (kategori d) Emzirenlerde (kategori d) Aromataz inhibitor Bromocriptine Rifampisin
Tamoksifenin Jinekolojik Etkileri Ovulasyon indüksiyonu Tamoksifen normal siklusa göre E2 ve progesteron seviyesini 3 kat artırır prolaktini azaltır (servikal mukus üzerine olumlu etki) Lipid profili; HDL artar LDL azalır Premenopozal kadınlarda kemik kaybı yapar post menopozal kadınlarda ise BMD kemik remodelling azaldığı için artar
Tamoksifenin Jinekolojik Yan Sıcak basması (%64) Vaginal akıntı (% 30 ) Etkileri Menstrual bozukluklar (premenopozal %25) Ödem, halsizlik, depresyon.
Tamoksifenin Jinekolojik Yan Etkileri Endometrium stimule olur (artmış E2) malinite??? Endometrial polip ve hiperplazi riski artar Uterine fibroids. (randomize kontrollü çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında artma+++) Adenokarsinom Postmenopozal kadınlar da kanama olursa US, histereskopi ve biyopsi yapılmalı. Asemptomatiklerde ise endometrial screening olmalı
Tamoksifenin Jinekolojik Yan Basit kistler premenopozal %81 (>30 mm) postmenopozal %35 Etkileri (endojen östrojen varlığı farkın nedeni) Geçici kistler, US ile takip edip beklenmeli
Tamoksifenin Jinekolojik Yan Endometrioid kanser Diğer over kanserleri Etkileri Protein S ve anti-thrombin thrombin III azalma venöztromboemboli Protein C veya APC resiztansa etkisi yok 5yıldan fazla kullanan postmenopozal kadınlarda kardiyo protektif etki?? Kemik döngüsü üzerine etki??? Retinopati
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri; Endometrium Özellikle endometrıyum üzerine ciddi etkileri mevcut. Đlk kez 1985 yılında tamoksifen ve endometrıyum kanser birlikteliği rapor edildi. 1996 yılında ulusal kanser araştırma derneği tamoksifeni insan endometriyumu için karsinojen olarak sınıflandırdı.
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri ; Endometrium Meme kanseri olan hastada endometriyum kanseri riski artar ancak uzun dönem tamoksifen kullanımı riski daha fazla artırır (rölatif risk 1.3 >7) Hazard ratio 2.4 (p=0.0005). Bu risk tamoksifen kullanım süresi ve kümülatif doz ile orantılı artar.
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri ; Endometrium Tamoksifen vajinal epitel, miyometriyum ve endometriyumda zayıf östrojenik etki gösterir uterus ağırlığı artar ve US da endometriyum kalınlaşır ve intrakaviter sıvı artışı olur. Atrofik kistik endometriyum ve atipik metaplaziye neden olur.
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri ; Endometrium Us da kalınlaşmış endometriyum Biyopsi materyali az gelir çünkü kistik dilatasyona uğramış glandlar epitel atrofisi ve periglandular stroma artışı mevcuttur. Glandulokistik atrofi. isviçre peyniri görüntüsü
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri ; Endometrium Bir çalışmada TV ultrasound.. endometriyal kalınlık >=8mm endometriyal hiperplazi ve polip için prediktif değer %100. 1996 da ACOG a göre tamoksifen kullananlarda yıllık jinekolojik kontrolün yeterli olduğu kanama ve akıntı olduğunda ileri inceleme yapılması önerilir. Japon obstetri ve jinekoloji ise her 6-12 ayda tv US öneriyor. Ancak bu sıklıkta dahi kansere bağlı mortalite oranmı değişmez.
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri ; Endometrium Atipik hiperplazi veya kanser varlığında tamoksifen kesilmeli eğer hastanın kullanması gerekiyorsa histerektomi düşünülmeli Histerektomi güvenilir Endometrial kanserin genel prognozu iyi ve tarama ile mortalite minimal.
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri; Diğer Myometriyumda myoma ve endometriosis (adenomyosis) oluşumuna neden olabilir Serviks sitolojisinde tamoksifen ile tedavi edilenlerde ASCUS insidansı daha yüksek ancak serviks ca veya displazi riski artmaz Overde benign natür kist ve fibroid artışı (artmış östrojene bağlı -3700pg/ml) Kistik nekroz ve metastaz açısından da uyanık olmalı
Tamoksifenin genital sistem üzerine etkileri; Genel Ovulasyon indüksiyonu, yardımcı üreme tekniklerinde kullanılır. Sıcak basması (%64) Vaginal akıntı (% 30 ) Menstrual bozukluklar(premenopozal %25) Ödem, halsizlik, depresyon. Endometrioid kanser Diğer over kanserleri, basit over kisti, myoma uteri Protein S ve anti-thrombin thrombin III azalma venöztromboemboli Retinopati
Yeni jenerasyon SERM ler raloxifen gibi hem meme hem de endometrıyum üzerine koruyucu etkiye sahip Yeni jenerasyon aromataz inhibitörlerinin en az tamoksifen kadar anti kanserojen etkiye sahip olması umuluyor. Bu droglar bazı ülkelerde ileri evre meme kanserinde endokrin tedavi olarak kullanılıyor.
Meme CA ve Tedavi; Cerrahi yöntemler Adjuvan Tedaviler Tamoksifen Aromataz inhibitörleri Overlerin Ablasyonu
Meme CA ve Tedavi; Aromataz Đnhibitörleri Positive ER+, 5 yıl antiöstrojen tamoksifen ile standard adjuvan tedavi, 10 yıllık dönemde rekürrens riskini % 47 ve ölüm oranını %26 azaltır. Letrozole(femara) ve anastrozole(arimidex) ve steroid exemestane (aromasin) diğer seçenekler arasında Letrozole en güçlü olanı Organ sistemlerine olan östrojenik etki açısından toksiste profili geliştirilmeli Etkinlik süresi kısıtlı
Meme CA ve Tedavi; Cerrahi yöntemler Adjuvan Tedaviler Tamoksifen Aromataz inhibitörleri Overlerin Ablasyonu
HEREDĐTER OVER KANSERĐ Over kanseri vakalarının yaklaşık %10 u Over Ablasyonu yapılmalı mı? Over ablasyonu kimlere yapılmalı?
HEREDĐTER OVER KANSERĐ- En sık mutasyonlar BRCA1 BRCA1 17.kromozomun uzun kolunda lokalizedir ve DNA hasarının transkripsiyona bağlı tamiriyle ilgili olarak görev yapan 1863 amino asitlik proteini kodlar Genel populasyonda kadınların yaklaşık %0,11 inde taşınır BRCA2 BRCA2 13. kromozomun uzun kolunda lokalizedir ve DNA hasarının özellikle double-stranded tamirinde görevli olan 3418 aminoasitlik bir proteini kodlar Genel populasyonda kadınların yaklaşık %0,12 inde taşınır
BRCA Mutasyonu olan ailelerde Meme ve Over Kanserinin erken tanısı mümkün mü? 70 yaş itibarıyla BRCA 1 geni taşıyıcılarının %65 i meme kanseri ve %39 u over kanseri riski ile karşı karşıya iken BRCA 2 için tahmin edilen ilişki %45 ve %11dir. Takip Önerileri; MEME; Yıllık mamografi,yılda iki defa klinik muayene ve aylık kendi kendine muayene. OVER; Yıllık jinekolojik muayene,transvajinal ultrasound ve serum CA125 değeri. YETERLĐ MĐ? OVER ABLASYONU?
Over kanseri riskinin yüksek olduğu mutasyon taşıyıcılarıyla ilgili olarak başlıca 2 seçenek vardır. 1)Profilaktik Salfingo-ooferektomidir.Bu işlem over kanserini önlemesine rağmen, uzun dönemde operasyon sonrası %4 peritoneal kanser riski kalmaktadır. 2)Yıllık jinekolojik muayene,transvajinal ultrasound ve serum CA125 değeri takibi (2 ufak çalışmada erken evre tanısının mümkün olduğunu savunurken, genelde geç evre tanı koyulabilmektedir. Fikir birliği yoktur)
Over kanseri riskinin yüksek olduğu mutasyon taşıyıcılarıyla ilgili olarak tavsiye edilen seçenek? Mevcut birçok çalışma göstermiştir ki; mutasyon taşıyıcılarında overlerin takibi etkili değildir çünkü tarama sırasında tespit edilen over tümörlerinin hepsi ileri evredir.
Over kanseri riskinin yüksek olduğu mutasyon taşıyıcılarıyla ilgili olarak tavsiye edilen seçenek? Transvaginal ultrasound ile over kanseri taramalarının yetersiz sonuçları nedeniyle BRCA1 taşıyıcılarında ilk seçenek, çoçuk sahibi kadınlarda 35-40 yaşlarında profilaktik bilateral ooferektomi gibi gözükmektedir. BRCA2 mutasyon taşıyıcılarda 50 yaşından önce over kanseri gelişme ihtimali oldukça düşük olup, ideal profilaktik salfingoooferektomi zamanı 50 yaş civarıdır.
Over kanseri riskinin yüksek olduğu mutasyon taşıyıcılarında Oofektomiye salfingostomi eklenmelimidir? Yakın döneme ait bir çok çalışma aynı zamanda fallopian tüplerininde BRCA mutasyon taşıyıcılarında risk altında olduğunu ileri sürmektedir. Bir takım çalışmalarda da, profilaktik ooferektomi operasyon materyallerinin incelenmesi sonucunda fallopian tüplerde kanseri açığa çıkarmıştır. Onun için ooferektomiye mutlaka salfinjektomi eklenmelidir.
Premenopozal Genç Hastalarda Meme CA ve Jinekolojik Yaklaşım
Meme Kanserli Hastalarda Üreme ve Fertilite Meme kanserlerinin %25 i menopoz öncesi %15 i <45 yaş Meme kanseri fertil ve premenopozal kadınlardaki en sık kanserdir.
Meme Kanserli Hastalarda Üreme ve Fertilite 3 nedenden dolayı bu kanser tipinde üreme problemi ile karşılaşırız. 1. Fertil yaştaki genç hastada artan hastalık, 2. Kemoterapi sonrası gonad yetmezliğinin takibi ve korunması için spesifik guideline olmaması 3. Meme kanseri sonrasındaki gebeliklerin risk ve prognoz üzerine etkisinin bilinmemesi
Meme Kanserli Hastalarda Üreme ve Fertilite Doğurganlık çağındaki kanserli kadınlarda kemoterapinin en sık ve dramatik yan etkisi infertilitedir. Kemoterapinin indüklediği gonadotoksisite çoğu zaman geri dönüşümsüzdür
Kemoterapi Ve Over Yetmezliği Kemoterapi hem infertiliteye hem de steroid hormon üretiminin kaybına neden olur ancak biyolojik mekanizmalar net değildir. Amenore (adet görememe) kemoterapiye bağlı gonodal toksisiteyi gösteren en önemli semptomdur. Reversible amenore matür folliküllerin kaybı ile olur Kalıcı amenore veya Prematür over yetmezliği bütün primordial foliküllerin kaybı ile olur
Kemoterapi Ve Over Yetmezliği 1 yıldan fazla amenorede kalanların çoğunda üreme fonksiyonları geri dönmez 1 yıl amenore sonrası > 40 yaş sadece %11 inde ve gençlerin % 12-15 inde 15 inde menstruasyon başlar Radyoterapi ve kemoterapi sonrası prematür over yetmezliği nedenleri; Oosit reservinin çabuk tükenmesi Apopitotik hücre ölümü Over atrofisi ve primordial hücre kaybı
Kemoterapi Ve Over Yetmezliği Kimler risk altında? Mevcut over folikül reservi az, Ailesel over yetmezliği, Đlaç doz ve süreleri, Đlaç uygulamanın yolları (oral, kısa infüzyon, uzun infüzyon) Başka hastalıkların varlığı (hepatik ve renal fonksiyonlar Radyoterapi
Meme Kanserli Hastalarda Gebeliğin hastalık seyrine etkisi <%10 meme kanseri tanısı almış hasta gebe kalır (full-term gebelik >45 yaş %3, <35 yaş %8). Retrospektif vaka kontrollü çalışmalarda term gebeliklerinin prognoza olumsuz etkisi olmadığı görülmüş Bebeklerde düşük ölü doğum ve konjenital malformasyon riski artmaz.
Meme Kanserli Hastalarda Gebeliğin zamanlaması Gebeliğin prognozu kötüleştirdiğine dair kesin kanıt yok. Hatta bu hastalarda uzak metastazın azaldığı gözlenmiş. Gebeliğin zamanlanması hakkında görüş birliği net değil En sık rekürrens ilk 24-4848 ayda olduğu için en az 2 yıl ertelenmesi genelde tavsiye edilse de buna karşı çıkan otörler de mevcut.
Kemoterapi Ve Over Yetmezliği Kemoterapi sırasında overi koruyacak kesin bir yöntem günümüzde bulunmamaktadır. Fertilite koruyucu seçenekler üç kategori de toplanır: 1. Kemoterapinin over üzerindeki etkisini azaltacak teknikler, 1. 2. Kemoterapi başlamadan önce over dokusunun çıkarılması ve saklanması teknikleri, 3. Yardımcı üreme teknikleri için matür oosit ve fertilize embriyo üretme teknikleri
Kemoterapi Ve Over Yetmezliği Overlerin korunması mümkün mü? Over supresyonu Prepubertal overler sitotoksik ilaçlara daha dirençlidir, nedeni folikül sayılarının daha fazla olması olabilir. Hem klinik hem de deneysel datalar <20 yaş atındaki hastaların overlerinin 35 yaş ve üzerine göre sitotoksik droglara daha dayanıklı olduğunu göstermektedir. GnRH analogları ( agonist veya antagonist) ile over supresyonu yapmak overi prepubertal döneme endokrin olarak getireceğinden kemoterapiye dirençli yapabilir
Kemoterapi Ve Over Yetmezliği Overlerin korunması mümkün mü? Over supresyonu Recchia ve ark meme kanseri 64 hastaya adjuvan kemoterapi sırasında GnRH analoğu verip takip etmişler Ortalama 55 ay takip %86 hasta mensturasyon + Ortalama 75 ay takip <40 yaş hastaların hepsi ve >40yaş % 56 mens + UMUT VERĐCĐ
DĐĞER FERTĐLĐZASYON TEKNĐKLERĐ Embriyo ve oosit kriyopreservasyon, (IVF-In In Vitro Fertilizasyon de sık kullanılıyor yüksek gebelik oranları avantajı ancak over stimulasyonu, maliyet, psikolojik ve etik problemler dezavantaj) Over doku kriyopreservasyon, Over transpozisyon
DĐĞER FERTĐLĐZASYON TEKNĐKLERĐ- IVF Ovulasyon indüksiyonunda yüksek E2 seviyeleri bu hastalarda ciddi problemler oluşturabilir Alternatif metotlar: 1. Naturel siklus IVF 2. Letrazole ile indüksiyon tamoxifen veya FSH a göre daha düşük E2 seviyeleri Over doku kriyopreservasyonu ve devamında ortotopik veya heterotopik reimplantasyon sonuçları çok iyi değil dolayısıyla bu teknikler araştırma aşamasında
DĐĞER FERTĐLĐZASYON TEKNĐKLERĐ- IVF Paradoksik olarak meme kanserinin endokrin adjuvan kemoterapisi için kullanılan droglar IVF programlarında da kullanılır. Tamoxifen, SERM, meme üzerine anti östrojenik etki gösterir. Invaziv meme kanseri olan hastalarda aromataz inhibitörleri ovulasyon indüksiyonu için son yıllarda tercih edilebilir yöntemlerden biri. Gonodotropin + aromataz inhibitörü; normal siklüsteki gibi E2 seviyeleri oluşturur ve kontrol grupları ile karşılaştırıldığında meme kanseri riskini artırmaz.
Meme Kanserli Hastalarda Üreme ve Seksüel Fonksiyonlar Meme kadınlığın önemli kişisel ve sosyal özelliği olup, meme cerrahisi vücut şeklini önemli ölçüde etkiler. Meme cerrahisi sonrasında seksüel arzu ve doyumda azalma olur Parsiyel mastektomi %44 Total mastektomide %83 Östrojen ve androjen kaybı libidoyu azaltır. Meme cerrahisi geçirenlerde 3 yıllık takip ve kemoterapi sonrasında orgazma erişmede zorluk.
Meme Kanserli Hastalarda Üreme ve Seksüel Fonksiyonlar Antiöstrojenler & Aromataz Đnhibitörleri; Vajinal kuruluk ve veya disparanü (cinsel ilişkide ağrı), seksüel istekte azalma orgazma ulaşamama ilaç kullanmayanlara göre daha fazla Aromataz inhibitörleri disparanüyü artırır. Genel olarak Libido kaybı Disparanü, Uyarılma bozuklukları Anorgazmi gibi seksüel bozuklukları meme kanseri sonrasında görebiliriz.
Postmenopozal Hastalarda Meme CA ve Jinekolojik Yaklaşım
Meme Kanserli Hastalarda Menopozal Semptomları Tedavisi Meme kanseri olan postmenopozal kadınların 2/3 ünde sıcak basması bulunur ve bunların yarısında bu semptomların ağır olduğu bildirilmektedir. Genel postmenopozal semptomlar; vasomotor semptomlar, santral semptomlar, ürogenital semptomlar olarak sınıflandırılabilir
Meme Kanserli Hastalarda Menopozal Semptomları Tedavisi Progestagenler Megestrol asetat 20-80 doz/gün (vazomotor semptomlar ) Medroxy progesteron asetat
Progestagenlerin Güvenilirliği Progestagenlerin güvenirliliği???? Östrojene + progestagen eklenmesi sağlıklı kadınlarda meme kanseri riski ile ilişkili bulunmuştur. Östrojene + progestagen eklenmesi meme CA hastalarında nüksü artırıyor.
Tibolone Zayıf estrojenik, progestajenik ve androjenik aktivite gösteren sentetik bileşik Meme kanseri olan kadınların sıcak basmaları tedavisinde 2-5 mg /gün %63 geriletir (%30 placebo). Ayrıca vajinal kuruluk tedavisinde etkili ve HDL konsantrasyonlarında düşmeye neden olur.
SSRI (Selective serotoninreuptake inhibitors) Menopozal belirtiler için bu ilaçların kullanımı %10-20 GIS ve MSS yan etkileri yapar Paroxetine 25 mg/gün paroxetine SSRI, SNRI (selective seratonin norepinephrine reuptake inhibitors) ve meme kanseri arasındaki ilişki tartışmalı, fakat hiçbir kanıt meme kanseri riskini artırdığı sonucuna varmamıştır Bu ilaçlar meme kanseri için endokrin tedaviyi engelliyor olabilir.
Tamamlayıcı Tedaviler Fito östrojenler: Birkaç randomize kontrollü çalışma; soya ve izoflavin dahil olmak üzere, fito-östrojen kullanımının sıcak basmalarında önemli azalmalara neden olduğunu belirtmektedir. Davranışsal düzenlemeler; egzersiz ve akupunktur gibi yaşam tarzı değişiklikleri ve farmakolojik olmayan tedaviler faydalı olabilir.
Hormon Replasman Tedavisi Bazı gözlemsel çalışmalarda HRT nin meme ca nüks riskinde artışa yol açmadığı belirtilmiştir. Östrojenin tek başına meme kanseri olasılığı açısından daha güvenli ve menopoz semptomları için etkili olabileceği araştırılmalıdır. Mutlak suretle ileri çalışmalar gereklidir.
Ürogenital semptomlar Vaginal kuruluk,üriner semptomlar,seksüel disfonksiyon ve libidoda azalma Topikal östrojen vaginal kuruluğu ve atrofiyi hafifletir ve genellikle histerektomize olmayan hastada veya sistemik HRT nin kontrendike olduğu durumlarda sistemik emilim göz ardı edilebileceğinden güvenlidir. Az sayıda retrospektif çalışmada meme ca sonrası topical estrogen tedavisinin güvenli olduğunu göstermektedir.
Kemik Kaybının Yönetimi Aromataz inhibitörleri östrojenin kemik üzerindeki koruyucu etkisinin tamamen çekilmesine neden olur. Kemik kaybı ve artmış kırık riski meme kanseri hastalarında uzun dönemde sorun yaratabilir. Tamoksifen kemik üzerindeki paradoksal östrojen benzeri etkisi ile postmenapozal kadınlarda kemik dansitesini korur ve kırık riskini azaltır. Aksine, endojen östrojeni olan premenapozal kadınlarda kemik kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Tamoksifen ve raloksifen sıcak basmalarını kötüleştirebilir.
Seksüel Fonksiyon Postmenapozal kadınlarda, Vajinal östrojen,, vajinal kan akımı ve duyarlılığı, Tibolon da seksüel fonksiyonları arttırabilir.
Meme Kanserli Hastalarda Menopozal Semptomları Tedavisi Oral progestagenler geniş bir kısımda çalışıldı ve etkili olduğu görüldü.fakat güvenilirliği bilinmiyor ve kombine östrojen progesteron preperatlarından daha güvenilir olduğu söylenmez. Meme ca sonrası tek başına östrojenin,östrojen +progestagenden daha farklı bir güvenlik profili olabilir. SSRI ve SNRI ajanları başlangıçta umut vaat etmiş olmakla birlikte daha uzun takip süreli daha geniş çalışmalar bu ajanların efektif olduğunu gösterememiştir.
SONUÇTA JĐNEKOLOG UN ROLÜ I. Meme taramasına katkı II. III. IV. Cerrahiye katkı Postmenopozal dönemde menopozal semptomlar için konsultasyon Premenopozal dönemde üreme ve fertilite koruyucu destek
TEŞEKKÜRLER