Romatoid Artrit (RA) da T Hücre Hedefli Tedaviler

Romatoid Artrit (RA) da T Hücre Hedefli Tedaviler Romatololoji de Son 2 Yıl Prof.Dr. Ahmet Mesut Onat Gaziantep ÜTF, Romatoloji BD

Katkılarınızı bekliyoruz..

RA patogenezi T hücresi Farklı mekanizmalarıyla beraber pek çok biyolojik ilaç mevcut RA sonucu üzerine tüm biyolojiklerin etkileri benzerdir TNFalfa ve IL6 önleyicileri hasar gelişiminde erken ve geç hastalıkta benzer etkinlik göstermektektedir B ve T hücre inhibitörlerinin etkileri daha geç ortaya çıkmaktadır Hasta odaklı ve patogenezi anlamadan yapılan tedavi stratejilerinde başarı azalmaktadır

RA patogenezi T hücre inhibisyonu Smolen JS. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 235 243 (2012)

RA: T hücre hedefli tedaviler T hücresindeki hedef bölgeler CTLA4 Tsitotoksik üzerinde yerleşen inhibitör bir reseptördür APC üzerindeki CD80 ve CD86 ile bağlanır İmmünyanıtın kesilmesine yol açar CD4: Th ve Treg antijenidir T hücre resptörleri (TcR): MHC klas II antijenleri

RA: T hücre hedefli tedaviler T hücresi 2 şekilde uyarılmaktadır 1. 3 lü yapının oluşması (TcR+Ag+APC kaynaklı MHC klas 2) 2. Hücre aktivasyonunda görevli costimulatuar moleküller CD28 ve Tsitotoksik ilişkili Ag olan CTLA4 (inhibitör reseptör) CD80 veya CD86 ile bağlanır CD40-CD40L Böylece T hücre aktivasyonu ve T bağımlı B hücre fonksiyonu kontrol edilebilir

T hücresi nasıl aktive olur? Antijen sunan hücre tarafından kostimülasyon CD80/86:CD28 Sinyal 2 tanımlanmış en iyi kostimülatör yolaktır. Antijen sunan hücre Aktive T hücresi CD80/86:CD28, T hücresinin aktivasyonunu, proliferasyonunu, sağkalımını ve sitokin üretimini kolaylaştırır. Chambers CA et al. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999; 64: 303 12.

T hücresi CTLA4 ile inhibe olur CTLA4 ile down regülasyon CTLA-4, CD80/86 nın CD28 etkileşimini önleyerek ko-inhibitör sinyaller üretir. Antijen sunan hücre Aktive T hücresi CTLA-4, CD80/86 ya CD28 den daha yüksek afinite ile bağlanır. Chambers CA et al. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999; 64: 303 312.

RA: T hücre hedefli tedaviler Endotelyal hücreler Endotelyal hücreye bağlı T hücresi aktivasyonu dendritik hücre APC otokton otoantijenler T ve B hücreleri T hücresi aktivasyonu Otoantikorlar T hücreleri osteoklast Fibroblast sinoviyal doku B hücresi Osteoklastlar Osteoklast farklılaşması Makrofaj kemik Makrofajlar Proinflamatuar sitokin üretimi

RA: T hücre hedefli tedaviler Etkin olarak kullanılan tek T hücre inhibitörü abatacept Son 2 yılda SUT talimatındaki değişiklikler ile günlük pratiğimizde yer almıştır Abatacept Erişkin Romatoid Artrit endikasyonu; Aktif (DAS 28 > 5.1 olan) romatoid artriti olan erişkinlerde metotreksat ile kombinasyon halinde; DMARD veya TNF-alfa antagonisti sonrası

1. Basamak EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu Metotreksat kontrendikasyonu yok Klinik romatoid artrit* tanısı Metotreksat kontrendikasyonu var Metotreksat veya konvansiyonel sentetik DMARD kombinasyonuna 1 başlayın Kısa süreli düşük doz glukokortikoidler ile kombine edin Leflunomid veya Sülfasalazini tek başına veya kombine 2 başlayın 1. basamak başarısız, 2. basamağa geçin. HAYIR 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?** EVET Tedaviye devam edin Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492 509

EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu 2. Basamak Olumsuz prognostik faktörler var 1. basamakta Başarısızlık etkisizlik ve/veya toksisite Olumsuz prognostik faktörler yok Biyolojik ajan ekleyin 1 TNF inhibitörü veya Abatasept veya Tosilizumab (belirli koşullarda*** Rituksimab) HAYIR 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* İkinci konvansiyonel DMARD stratejisine geçin: Leflunomid, Sülfasalazin ya da Metotreksatı, tek başına veya kombine 2 olarak başlayın (glukokortikosteroidler eklenerek) 2. basamak başarısız, 3. basamağa geçin HAYIR 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* EVET Tedaviye devam edin Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492 509

EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu 3. Basamak Diğer biyolojik ajanlar + konvansiyonel DMARD 2. basamakta başarısızlık etkisizlik ve/veya toksisite Tofasitinibe geçin 2 (±DMARD) (en az 1 biyolojikten sonra) Biyolojik tedaviyi değiştirin. Abatasept veya Rituksimab veya (ikinci) TNF inhibitörü 1 veya Tosilizumab Diğer biyolojik ajanlar + konvansiyonel DMARD 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* HAYIR EVET Tedaviye devam edin 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* Kinaz inhibitörü + konvansiyonel DMARD Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492 509

ATTEST Çalışması Metotreksata Yetersiz Yanıt Veren Romatoid Artritli Hastalarda Plaseboya Karşı Abatasept ve İnfliksimab ın Etkinliği ve Güvenirliği Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1096 103, Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2011, IN PRESS

ATTEST Çalışma Tasarımı MTx-YY, biyolojik naif RA hastaları MTx-YY Kaydedilen (n=748) Randomize edilen ve tedavi edilen (n=431) Çift kör dönem Abatasept ~10 mg/kg + MTX (n=156) 139 132 Açık etiketli dönem 120 İnfliksimab 3 mg/kg + MTX (n=165) 141 136 Abatasept + MTX 123 MTX a devam, DMARD arınma dönemi ( 28 gün) Plasebo+MTX (n=110) Abatasept + MTX 104 104 101 1. gün (3:2:3 randomizasyon) 6. ay Yıl 1 Yıl 2 Primer sonlanım noktası Hastalık aktivitesinde değişiklik Başlangıçtan itibaren Abatasept alan hastaların 90.9% (120/132) 2 yıllık abatasept tedavisini tamamlamıştır. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1096 103 6. aydan sonra, aşağıdaki hastalık modifiye eden antiromatizmal ilaçlardan birinin, araştırmacının kararıyla tedaviye eklenmesine izin verilmiştir: hidroksiklorokin, sulfasalazin, altın ya da azatiyoprin Tedaviler arasında yükleme dozu uygulanmamıştır.

ACR yanıt oranları (%) Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1096 103 ACR Yanıt Oranları / 1 Yıl 80 70 60 50 40 30 20 10 72.4% 55.8% 45.5% 36.4% 26.3% 20.6% ACR 20 Abatacept ACR 20 Infliximab ACR 50 Abatacept ACR 50 Infliximab ACR 70 Abatacept ACR 70 Infliximab 0 1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365 Gün ITT populasyonu.

ACR yanıtı sağlanan hastalar (%) ACR yanıtlarında sağlanan düzelme 2 yıl boyunca korunmuştur Çift kör dönem İnfliksimab grubundaki hastaların abatasepte geçişi Açık etiketli dönem 90 80 70 60 50 40 30 20 %89 (83,94)* %69 (61,77)* %55 (46,64)* %43 (35,52)* %31 (23,39)* %24 (16,31)* %87 (80,93)* %84 (78,91)* %71 (63,79)* %61 (52,70)* %45 (36,54)* %41 (32,50)* 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Aylar Abatasept+MTX İnfliksimab 3mg/kg + MTX dan abatasepte geçiş Schiff M; Rheumatology 2011:;50: 437-449 Veriler, açık etiketli uzatma dönemine devam eden ve ilgili zaman noktasına ilişkin verileri olan hastaları kapsamaktadır (gözlemlenen verilerin analizi) Tedavi grupları, çift kör dönemde alınan tedaviyi göstermektedir * %95 Güven Aralığı

AMPLE Head-to-Head Comparison of Subcutaneous Abatacept Versus Adalimumab for Rheumatoid Arthritis 2 year results M. Schiff 1, M. Weinblatt 2, R. Valente 3, D. Van der Heijde 4, G. Citera 5, A. Elegbe 6, M. Maldonado 6, R. Fleischmann 7 1 Univ of Colorado, Denver, CO,USA; 2 Brigham and Women s Hospital, Boston,MA,USA; 3 Arthritis Center of Nebraska,Lincoln,NE,USA; 4 Leiden Univ Medical Center, Leiden, The Netherlands; 5 Instituto de Rehabilitacion Psicofisica de Buenos Aires, Argentina; 6 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA, 7 Univ of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843

1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 AMPLE: çalışma tasarımı Çalışmaya dahil edilme kriterleri RA 5 yıl MTX tedavisine yetersiz yanıt, biyolojik tedavi görmemiş DAS28-CRP 3.2 Abatasept 125 mg SC haftada bir eş zamanlı MTX Adalimumab 40 mg SC iki haftada bir (n=318) (n=328) Tarama Randomizasyon 1:1 IV abatasept yükleme dozu kullanılmadı 1. Yıl Birincil sonlanım noktası: ACR20 İkincil sonlanım noktaları: Radyografik ilerlemenin durması mtss Güvenlik Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Tedavide kalma 2.Yıl Sekonder sonlanımlar ACR yanıtları DAS 28(CRP) Radyografik inhibisyon Güvenlilik Tedaviye devam

Hastalar (%) 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 AMPLE: 1. Yıl Sonuçları 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ACR20 responders at 1 year (ITT) 64.8 ABA + MTX (n=318) 63.4 ADA + MTX (n=328) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Proportion of subjects with ACR 20, 50 and 70 response during Year 1 ITT population

AMPLE: 1. Yıl Sonuçları (SF-36)

ACR Yanıt Oranı (%) 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hata çubukları %95 CI yi simgeler AMPLE- 2 Yıl İçerisindeki ACR Yanıtları Ziyaret edilen gün Subkutan abatasept Adalimumab ACR 20 ACR 50 ACR 70 ACR 90 0 1529 57 85 113 141 169 157 225 253 281 309 337 337 449 533 617 729 60.1% 59.7% 46.6% 44.7% 31.1% 29.3% 14.5% 8.2%

DAS28 (CRP) değerinin başlangıçtan itibaren ortalama değişimi 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 AMPLE- DAS28 nin (CRP) Ortalama Değişiklik 0.0-0.5 Subkutan abatasept Adalimumab -1.0 2. Yıldaki DAS 28 3.2 Subkutan abatasept 65.3% Adalimumab 68.0% -1.5 2.6 50.6% 53.3% -2.0-2.5-3.0 0 1529 57 85 113 141 169 157 225 253 281 309 337 337 449 533 617 729 Ziyaret edilen gün Hata çubukları %95 CI yi simgeler

Van der Heijde-modifiye Sharp skorlarının başlangıç değerinden düzeltilmiş ortalama değişikliği AMPLE- 1. ve 2. Yılda Radyografik Sonuçlar 1.2 1.0 0,89 1,13 Subkutan abatasept Adalimumab 0.8 0,74 0,72 0.6 0.4 0,56 0,35 0,50 0,41 0,41 0,48 0.2 0,21 0,25 0 Toplam Skor ES JSN Toplam Skor ES JSN Yıl 1 Yıl 2 ES= Erozyon Skoru JSN= Eklem-Aralık daralma skoru 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711

mtssde başlangıçdan ort değişim AMPLE- Başlangıç Değerinden 2. Yıla Toplam Skordaki Değişimin Kümülatif Olasılık Grafiği 140 120 Subkutan abatasept Adalimumab Radyografik ilerleme görülmeyen* Subkutan Abatasept Adalimumab Yıl 1 87.8% 88.6% 40 Yıl 2 84.8% 83.8% 20 0-20 Kümülatif Olasılık Radyografik ilerleme görülmemesi toplam skorda başlangıç değerinden itibaren olan değişim en ufak farkedilebilir değişiklik(sdc=2.2) 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711

1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 Radyografik Skorlarda Benzer Değişiklikler Sağlanmıştır. Başlangıca göre ortalama değişim SC Abatasept (N=290) Adalimumab (N=289) Toplam skor, ort (SS) 0.58 (3.22) 0.38 (5.00) Erozyon skoru, ort (SS) 0.29 (1.84) 0.01 (2.83) Eklem aralığı daralma skoru, ort (SS) 0.28 (1.92) 0.39 (2.50) Radyografik olarak ilerleme gözlenmeyen hasta sayısı (%) 246/290 (%84.8) 256/289 (%88.6) Radyografik skorlarda ve 1. yılda yapısal hasarda ilerleme gözlenmeyen hasta oranında benzer değişiklikler sağlanmıştır. * van der Heijde modifiye toplam Sharp skorlama sistemi Başlangıca göre SDC skorunda 2.8 değişim olarak tanımlanmıştır

AMPLE- 2 Yıl İçerisindeki Güvenlilik Özeti Olay sayısı (%) Güvenlilikle ilgili olay Tedavi devamsızlığına yol açan olaylar Abatasept Adalimumab Abatasept Adalimumab Ölüm 1 (0.3) 1(0.3) 1 (0.3) 1 (0.3) Advers Olay 295 (92.8) 300 (91.5) 12 (3.8) 31 (9.5) Ciddi Advers Olay 44 (13.8) 54 (16.5) 5 (1.6) 16 (4.9) Ciddi Enfeksiyon 12 (3.8) 19 (5.8) 0 9 (2.7) Fırsatçı Enfeksiyon 4 (1.3) 4 (1.2) 0 2 (0.6) Malignite 7 (2.2) 7 (2.1) 4 (1.3) 4 (1.2) Otoimmün advers olay 12 (3.8) 6 (1.8) 1 (0.3) 1 (0.3) Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları 13(4.1) 34 (10.4) 0 3 (0.9) 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711

AMPLE- 2 Yıl içerisindeki Ciddi Enfeksiyonlar * Bir hasta birden çok olay yaşayabilir Sistem ve Organ Sınıfı Hasta Sayısı (%) Subkutan Abatasept (n=318) Adalimumab (n=328) Enfeksiyon ve enfestastonlar* 12 (3.8) 19 (5.8) Pnömoni 3 4 İdrar yolu enfeksiyonu 3 0 Gastroenterit 1 1 Helicobacter gastrit 1 0 Oral candidiazis 1 0 Peritonsiller apse 1 0 Yumuşak doku enfeksiyonu 1 0 Mycoplazmal pnömoni 1 0 Bakteriyel artrit 0 3 Divertkülit 0 2 Bronşit 0 1 Strafikokkal bürsit 0 1 Selülit 0 1 Göğüs duvarı apsesi 0 1 Kasık apsesi 0 1 Klostridel enfeksiyon 0 1 Disemine histoplazmoz 0 1 Menenjit 0 1 Pulmoner TB 0 1 Disemine TB 0 1

SC abatasept grubunda 2 yıl süreyle daha az lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonu 2 yıl süreyle lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonu gözlenen hasta (%) 12% 10% %10.4 8% 6% 4% 2% % 4.1 Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarına bağlı tedavi sonlanması : Abatasept SC n=0; Adalimumab n=3 0% 34/328 13/318 Adalimumab Abatasept SC + MTX + MTX Gruplar arası CI (%95 GA): 6.3 (95% CI ( 10.2 2.3) Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının şiddeti: Abatasept SC için %92 hafif, % 8 orta şiddette; adalimumab için %77 hafif, %20 orta şiddette ve %3 şiddetli 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711

Erozyon gelişimine etki hızı: Anti-TNF vs ABA/RTX Mtx ile karşılaştırılan farklı biyolojik ilaçların hastalık ilerlemesi üzerine etkileri Smolen JS. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 235 243 (2012)

ACTION (AbataCepT In routine clinical practice) 1 yıl boyunca tedaviye devam eden hasta oranları EU&CAN Avrupa ve Kanada verisi, prospektif, rutin izlenen hastalar Abatacept başlanan orta-şiddetli hastaların tedavide kalma ve ilaç etkinliğini incelemeyi amaçlıyor Hasta grubu ilk kez ABAT alanlar (1) ve ABAT e switch ler (2) 1138 toplam hasta

Tedavide kalan hasta oranı % ACTION (AbataCepT In routine clinical practice) 1 yıl boyunca tedaviye devam eden hasta oranları EU&CAN 100 80 60 83.6% 73.2% 64.1% 40 20 Anti-TNF naif 1 anti-tnf 2 anti-tnf Tedaviye devam oranı (95% CI) 0 28 85 169 365 Günler 12.ay sonuçları Tedavide kalma, (95% CI) Etkisizlikten dolayı tedaviyi kesme n (%) İntoleransdan dolayı tedaviyi kesme n (%) ABA 1. biyolojik n=120 Daha önce 1 anti-tnf n=481 Daha önce 2 anti-tnf n=501 83.6% (74.9, 89.5) 73.2% (68.8, 77.2) 64.1% (59.5, 68.4) 11 (9.2%) 75 (15.6%) 101 (20.2%) 3 (2.5%) 11 (2.3%) 15 (3.0%) Nüßlein H, et al. Presented at ACR, Washington, DC, 9 14th November, 2012. Poster 460

ACTION Study (AbataCepT In routine clinical practice) Başlangıç demografik özellikler ABA (ilk biyolojik / DMARD sonrası) n=120 ABA (ilk switch / 1 TNF deneyimi sonrası) n=481 ABA ( 2 TNF deneyimi sonrası) n=501 Ortalama yaş (SD), yıl 59.0 (13.8), n=120 56.2 (12.4), n=481 56.0 (12.4), n=501 Ortalama RA süresi (SD), yıl 7.0 (7.8), n=118 9.8 (8.0), n=465 13.1 (9.4), n=484 1 KVH risk veya komorbidite, n (%) 86 (71.7%), n=120 336 (69.9%), n=481 365 (72.9%), n=501 12. Ay sonuçları Tedaviye devam eden hasta (95% CI) 83.6% (74.9, 89.5) 73.2% (68.8, 77.2) 64.1% (59.5, 68.4) Tedaviden ayrılan hasta n (%) Etkisizlik Tolerabilite 11 (9.2%), n=120 3 (2.5%), n=120 75 (15.6%), n=481 11 (2.3%), n=481 101 (20.2%), n=501 15 (3.0%), n=501 Good EULAR response 34.5%, n=29 34.5%, n=194 27.3%, n=165 Moderate EULAR response 37.9%, n=29 41.8%, n=194 45.5%, n=165 EULAR yanıt kriterileri : Moderate/good=DAS28 improvement of.0.6 and a DAS28 of.5.1; Good=DAS28 improvement of >1.2 and a DAS28 of <3.2; Moderate=DAS28 improvement of >1.2 and a DAS28 of.3.2, or DAS28 improvement of 0.6.1.2 and a DAS28 of.5.1 H. Nüßlein ACR 2012 poster 27188 / Real-World Efficacy and Safety of Abatacept Treatment for RA: 12-Month Interim Analysis of the Action Study 33

Tüberküloz Kümülatif çalışma dönemleri 8 olgu Abatasept ile TB olgusu kuşkusu; Çift kör dönem 1 TB servikal lenf adenit infeksiyonu Açık etiketli 3 pulmoner TB 1 Pott hastalığı (torasik); geçici ateş, prodüktif olmayan öksürük ve ardından persistan göğüs ağrısı ie ortaya çıkmış 1 submandibuler lenfadenit; lenf nodlarında büyüme ile ortaya çıkmış 1 latent TB 4149 hasta; 12,132 h y Plasebo ile 1 varsayılan tüberküloz olgusu; Çift kör dönem TB kuşkusu, klinik tablo bilinmiyor Michael E. Weinblatt et al, The Journal of Rheumatology 2013; 40:6; doi:10.3899/jrheum.120906