XIV. ULUSAL DERMATOLOJi KONGRESi il 1-4 EYLÜL 1992 ERZURUM EDİTÖRLER Prof. Dr. Ayten URAL Prof. Dr. Sabahat KOT Doç. Dr. Şevki ÖZDEMİR Yrd. Doç. Dr. Akın AKTAŞ Yrd. Doç. Dr. Muammer PARLAK
TUBEROUS SCLEROSİS Yrd. Doç. Dr. M.Tayyar CANTÜRK1, Prof. Dr. Ahmet Yaşar TURANLl1, Doç. Dr. Filiz KARAGöz2, Arş. Gör. Dr. Ahmet METIN1 ÖZET Tubrerous Sclerosis otozomal dominant geçişli ve klinik olarak genellikle deri belirtileri, mental retardasyon, nörolojik bozukluklar ve diğer organ belirtileri ile seyreden bir semptom kompleksidir. Olgunun ender görülmesi nedeni ile sunulması uygun görülmüş ve bu konudaki literatür bilgileri yeniden gözden geçirilmiştir. GİRİŞ Tuberous sclerosis kaynaklarda Epiloia veya Bourneville Hastalığı olarak da bilinmektedir(3,6). Bütün ırklarda görülebilen hastalık her iki cinsi eşit olarak tutar. Toplumda görülme sıklığı 1-5/100.000 arasındadır(1 ). lngiltere'de Oxford bölgesinde 1/10.000 oranında, lskoçyanın batısında 1/27.000 oranında görüldüğü bildirilmektedir(9, 15). Mental retarde çocuklarda 0 /o0.7, epileptik çocuklarda ise o/o0.3 oranında olmak üzere görülme sıklığı daha yüksektir(s). Hastalığın tanısında Gomez tarafından belirlenen tanı kriterleri kullanılmaktadır(13). Primer tanı kriterleri : 1- Spesifik dermatolojik lezyonlar - Adenoma sebaceum (anjiofibroma) - Periungal fibroma (Koenen tümörü) - Fibröz plaklar il- Multibl retinal hamartoma ili- Kortikal tuber iv- Subepandimal hamartoma V- Multipl renal anjiomyolipoma Sekonder tanı kriterleri : 1- lnfantil spazm il- Hipopigmante makül 111- Shagreen plağı iv- Gingival fibroma Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji1 - Patoloji2 Anabilim Dalı 159
V- Tek retina! hamartoma VI- Kortikal veya subkortikal kalsifikasyon VII- Renal tümör veya kist VIII- Kardiyak rabdomyoma IX- Pulmoner Lenfanjiomatosis X- Tuberosis sclerosuslu hasta ile birinci dereceden akrabalık vasıtasıyja Hastalığın genetik geçişinin 9. kromozom kolu üzerinde bulunan gen olduğu kabul edilmektedir(?). Vakatarın /oso'sinin ise yeni mutasyonlar sonucu olduğu bildirilmektedir(s). t Tuberous sclerosis patogenezinde büyüme faktörlerinin rolü olduğu belirtilmektedir. Büyüme faktörlerinden "Transforming Growth Factör B" (TGF-B) büyüme ve farklılaşmayı bazen stimüle bazen inhibe eder. Normal hücrelerden olduğu gibi kanserli hücrelerden de sentezlenebilir. Bu faktörün belli alanlarda inhibitör fonksiyonunu kaybetmesinin angiogenezis ile beraber aşırı hücre proliferasyonunun artmasına ve hamartom gelişimine neden olacağı düşünülmektdedir(11 ). Ayrıca bir kan pıhtılaşma faktörü olan Faktör Xllla nın da Tuberous sclerosis'un hamartomatöz ve fibröz oluşumlarının gelişiminde rolü olabileceği belirtilmektedir(12). OLGU S.K. 23 yaşında bayan hasta, çalışmıyor, bekar. Doğuştan itibaren havale geçirdiği belirtilen hasta çocukluğunda çok sık ağlar ve kasılırmış. Konuşması, yürümesi geç olmuş, 7 yaşından sonra havale geçirmesi belirginleşmiş. Okuma ve yazmayı geç öğrenen hasta ilkokulu normal sürede ancak zorlanarak bitirmiş. Ailede başka kimsede böyle bir rahatsızlık olmadığı belirtilmektedir. Anne ve baba sağ ve sıhhatte, erkek kardeşi normal görünümde ve sağlıklıdır. Hasta epilepsi nedeni ile Nöroloji kliniğince takip ve tedavi edilmektedir. Dermatolojik belirtileri nedeni ile konsülte edilen hastanın ilgili şikayet ve belirtileri araştırılmıştır. Fizik muayenede genel durumu iyi ve şuur açıktı. Hastanın donuk bir yüz ifadesi mevcuttu ve kooperasyonu zorlaşmıştı. Sistemlerinin muayenesi normal olarak değerlendirildi. oermatolojik muayenede saçlar doğal görünümünde, yüzünde 2,5 yaşından itibaren oluştuğu bildirilen kırmızı mor renkli kabartılar mevcuttu. Yüzde ve boyunda yaygın eritemli papülo-püstüler lezyonlar, sol frontal bölgede 10x11 cm boyutlarında hiperpigmente hiperkeratozik papuler lezyon (Resim 1), lumbosakral bölgesinde birkaç tane sınırları belirsiz hipopigmante 160
makül, posterolomber bölgede deriden hafif kabarık, üzeri hafif pürtüklü, 4-6 mm çapında kollagen plaklar (Resim il), sol el 4. parmakta tırnak yatağını tutan ve tırnakta longitudinal oluk yapan yan yana üç adet 1,2,3 mm uzunluklarında peri u ngal fibroma (koenen tümörü), bu parmağın distal falanksında hemen tırnak yatağı üzerinde 0,5 cm çaplı subdermal tümöral lezyonu vardı (Resim 111). Ayrıca diş minelerinde küçük siyah noktacıklar şeklinde göze çarpan çukurcuklar saptandı.(resim iv). Hastada mukozalar normal görünümde idi. Resim 1. Yapılan laboratuar tetkiklerinde tam kan, tam idrar, eritrosit sedimentasyon hızı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları normal olarak bulundu. EKG ve Ekokardiyografi!erinde patolojik bulgu tesbit edilemedi. Batın ultrasonografisinde her iki böbrek ekojenitesi ileri derecede artmış, böbrek parankimi net olarak izlenememiş, sağ böbrekte üst polde hamartomatö bir görünüm :::... saptanmıştır. :? '.):\,,:::::::::=:::=:.,... Resim il. ~@::::::,;,:.. 161
Yapılan radyolojik tetkiklerde Direkt üriner sistem, IVP, PA Akciğer, femur, tibia, el ve ayak grafileri normal olarak değerlendirildi. EEG de sağ sentraı bölgede hiperventilasyonla ortaya çıkan hafif derecede aktif epileptiform anomali tesbit edildi. Bilgisayarlı beyin tomografisinde kalsifiye lezyonlar saptandı. Göz muayenesinde fundus doğal bulundu, göz kapaklarında kenarlara yakın birkaç tane küçük kırmızı renkli, deriden hafif kabarık papuler lezyonlar görüldü. Resim 111. Histopatolojik incelemelerde yüzünden alınan biyopside H.E. 100 ve 200 büyütmelerde kıl follikülü ve sabase glandlar çevresinde fibröz doku artımı ve mononükleer tipte infiltrasyonu ile adenoma sebaceum (Resim V), lumbosakral bölgeden alınan biyopside mononükleer hücre infiltrasyonu ve kollagen artımı saptandı. Tırnak kenarından alınan biyopside yine mononükleer hücre infiltrasyonu ve kollagen artımı saptandı. Hastaya yapı lan psikolojik araştırmada, sağhklı iletişimde kısmen zorlandığı yapal daha başarılı sözel alanda alana göre olduğu, zeka yaşı yaklaşık 7, IQ düzeyi de de yaklaşık 50 ölçülüp hafif dereceli zeka geriliği (debilite alt sınır) olarak değerlendirilmiştir. 162 Resim iv.
Resim V. TARTIŞMA Hastaya klasik tanı kriterlerine göre Tuberous sclerosis tanısı konmuştur. Olgumuzda fibröz plak, adenoma sebaceum, 9hagreen plakları, hipopigmente maküller, periungal fibroma ve diş bulguları mevcuttu. Adenoma sebaceum (facial angiofibroma) nadiren doğuştan itibaren veya bebeklik çağında görülür. Genelde görülme yaşı 3-1 O dur. Bazen daha da geç başlayabilir. Pubertede belirginleşir ve değişmeden kalırlar. Bu lezyonlar ortalama 1-1 O mm çapında olup üzerleri düz ve sert kıvamda, kırmızıkahve renkli telenjiektazik papullerdir. Lokalizasyonu nazorabial bölg'eden yanaklara ve çeneye doğrudur. Nadiren kulak ve göz kapağında da bulunabilen bu lezyonlar çok sayıdadırlar (1,2,3,5,6). Hastamızda 2,5 yaşından itibaren görülmeye başlandığı 9-1 O yaşlarında arttığı belirtilen lezyonlar alında, yanaklarda, boyunda ve göz kapaklarında mevcuttu. Periungal fibroma hastaların yarısında görülür. Genellikle pubertede ortaya çıkan el ve ayak parmaklarında oluşan asemptomatik tümörlerdir(1,3,5,6). Hastamızın sol el 4. parmak margolateralis ve lanulada 1,2. ve 3 mm'lik üç adet koenen tümörü vardı ve 2 yıldır olduğu belirtilmekteydi. Shagreen lekeleri genellikle lumbosakral bölgelerde görülür. Tek veya birkaç tanedir. Üzerleri portakal kabuğu görünümünde olup deriden hafifçe kabarıktır(1,3,5,6). Bizim olgumuzda da bu lezyonlar lumbosakral yerleşimli olarak mevcuttu. 163
Hipopigmante lezyonlar hastaların /o50-85'inde görülür. Doğumda veya hemen sonra ortaya çıkar, süt ve oyun çağı çocuklarında tuberous sclerosisin en erken belirtisidirler. Açık tenli kişilerde gözden kaçabilir, wood lambası ile daha kolay farkedilirler(1,5,6, 13). Hastamızda da lumbosacral bölgede düzensiz sınırlı hipopigmente maküller mevcuttu. Hastaların /oso'sinde göz belirtileri bulunmaktadır. Retinal fakomlar ve diğer bazı retina anomalileri görülebilir(8). Hastamızın göz muayenesinde patolojik bulgu tespit edilememiştir. Mental retardasyon hastaların o/o60-70'inde görülür ve progressiftir. Mental retarde hastaların hepsinde epilepsi de vardır (5, 17). Epilepsinin başlaması bebeklik ve erken çocukluk dönemlerinde olabilir. Nadiren puberte veya adult dönemde görülebilir(s,6). Hastamızın da mental retardasyonu ile birlikte epilepsi vardı. Epilepsi nöbetleri (havale) 2 yaşında başlamıştı. Hastaların 3/4'ünde intrakraniyal tuberous lezyonlar görülmektedir. Bu lezyonların genellikle subepandimal dev hücreli astrositomalar olduğu belirtilmektedir. Bunlar kalsifiye olabilirler. Bu lezyonlar epilepsi, hemipleji, parapleji gibi nörolojik ve psişik bozuklukların nedenleri olabilirler. Ayrıca,Tüberous sclerosisli hastalarda davranış bozuklukları gelişebilir(4). Hastamızın psikiatrik muayenesinde davranış bozuklukları saptanmıştır. Hastaların /o60'ında böbrekte hamarto.malar görülür. Ayrıca renal kistler de olabilir. Hamartomalar böbrekten başka karaciğer, dalak gibi organlara da yerleşebilir(s,6). Hastamızda da sağ böbrek üst polde hamartomatöz bir görünüm tespit edilmiştir. Kalpte görülen rabdomyomalar genellikle çok sayıda olup normal kalp kasından kolaylıkla ayırdedilebilirler. Ekokardiyogramla belirlenirler. Pulmoner tutulum seyrek olup röntgen tetkiklerinde tuberküloz ve sarkoidozu andırır görünümler oluşturur. Spontan pnömotoraks meydana gelebilir(1,5,6). Bizim hastamızın kalp ve akciğer tetkiklerinde patolojik bulgu tespit edilememiştir. Gastrointestinal sistemde kolonda hamartomatöz polipler tespit edilebilir. Hastamızda saptanmamıştır. iskelet sistemi tutulumu 0 /o40 oranında görülmektedir. Kranial vertebra grafilerinde sklerotik alanlar, el ve ayak grafilerinde kistler görülür(1,3,5,6). Hastamızın iskelet sistemine ait patoloji tespit edilememiştir. Laboratuar bulguları: EEG değişikliklerine sık rastlanır. Olgumuzda da epileptiform değişiklikler mevcuttu. Bilgisayarlı tomografi ile direkt grafilerde gözlenen hamartomalardan daha fazla sayıda hamartom saptanabilir. Ayrıca tomografi ile kalsifiye periventriküler hamartomalar manyetik rezonans görüntüleme ile kortikal tuberler daha iyi belirlenebilir( 4,5, 18). Olgumuzda tomografi ile kranial kalsifikasyonlar tespit edilmişti. Hastanın direkt radyografilerinde patolojik bulguya rastlanılmadı. Hastamızın diş muayenesinde diş minelerinde küçük siyah noktacıklar şeklinde görülen çukurlanmalar tespit edilmiş olup kaynaklarda bu bulgu çeşitli oranlarda bildirilmektedir(14). 164
Tuberous sclerosisli hastalarda prognoz klinik tablonun şiddetine bağlıdır. Ölüm genellikle epilepsi ve hamartomaların yol açtığı komplikasyonlar nedeni iledir. Olguların /o3'ü ilk yılda, %28'i 1 O yaşın altında, 0 /o?s'i 25 yaşın altında ölürler(5,6). Angiofibromalar argon veya C0 2 laser ile tedavi edilir(1 O), ayrıca elektrokoter tedavisi ve tümöral lezyonların eksize edilmesi belirtilmektedir(2). Epileptik krizler antiepileptiklerle kontrol altına alınırlar(1 O). Halen antiepileptik tedavi altında olan hastamız belirli sürelerle hastalığın yönünden kontrol edilmektedir. komplikasyonları 165
KAYNAKLAR 1. Adams RD. Neurocutaneous Diseases in: Fitzpatrick T, Eisen A, Wolff K, Freedberg im, Austen KF. Dermatology in General Medicine. 3.th ed. New York, Mc Graw Hill Book Comp. 1987 p: 2029-32. 2. Aras N, Durlanık ö. Bir olgu nedeniyle Tuberous Sclerosis. VI. Ulusal Dermatoloji Kongre kitabı. Kemal matbaası. Adana 1976 s:387-92. 3. Arnold HL, Odom RB, James WD. Andrews' Disease of the Skin 8. th ed. WB Saunders Co. Philadelphia 1990 p: 640-3. 4. Braffman BH et al: MR imaging of Tuberous Sclerosis: Pathogenesis of this phokematosis, use of gadopentetate dimeglumine and literature review. Radiology 1992; 183(1}: 227-38. 5. Burton LJ. Genetics in Dermatology-Tuberous sclerosis in: Champion RH, Burton DL, O Ebling FJG. Textbook of Dermatology. Landon Blackwell Scientific Publ. 1992 p: 327-30. 6. Degos R, Dermatologie Flammarion Medicine-Sciences. Paris 1981 p:784-86. 7. Haines JL et al. Localization of one gene for Tuberous sclerosis whitin 9q32-9q34 and turther evidence for heterogenity. Am J Genet 1991; 49 ( 4): 764-2.. 8. Heded RW. Tuberous sclerosis. Arch Ophtalmol 1992; 10:410-11. 9. Hunt A, Lindenbaum AH. Tuberous sclerosis a new estimate of prevalance whitin the Oxford region. J Med Genet 1984; 21: 272-7. 1 O. Janniger CK, Goldberg DJ. Angiofibromas in tuberous sclerosis: Comparision of treatment by C0 2 an argon laser. J Dermatol Surg Oncol 1990; 16:32. 11. Kaussef BG. The phakomatoses as paracrine growth disorder (paracrinopathies) Clin Gen et 1990; 37:97-105. 12. Penneys NS, Smith KJ, Nemeth aj. Factor Xllla in the hamartomas of tuberous sclerosis. J Dermatol Sci 1991; 2(l}: 50-4. 13. Pinto FJ, Bologina JL. Disorders of hipopigmentation in children Pediatr Clin North Am 1991; 38(4): 999-1004. 14. Robertson DM. Dental enamel pits in Tuberous sclerosis. Arch Ophtalmol 1992; 110(5): 319. 15. Sampson JR, Scahill SJ, Stephenson JBP et al. Genetic aspects of tuberous sclerosis in the west of Scotland. J Med Genet 1989; 26:28-31. 16. Shepherd CW et al. Sebependymal Giant cell astrocytoma: a clinical pathological and flow cytometric study. Neurosurgery 1991; 28(6}: 864-8. 17. Webb DW, Fryer AE, Osborne LP. Onthe incidance of fits and mental retardation in Tuberous sclerosis. J Med Genet 1991; 28(6); 395-7. 18. Zengin G, Çaykara T, Çetin M, Yapar Ö. Bir Tuberoz skleroz olgusu. Türkiye Klinikleri Dermatoloji Dergisi 1992; 2:26-30. 166