İNFLAMATUVAR DERİ HASTALIKLARI (DERMATOZLAR) Prof. Dr. Nesimi Büyükbabani İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Ders Planı Derinin Yapısı ve Fonksiyonları Elemanter Lezyonlar Akut İnflamatuvar Dermatozlar Ürtiker Akut Egzematöz Dermatit (Egzema) Eritema Mültiforme Eritema Nodozum ve Eritema İnduratum Kronik İnflamatuvar Dermatozlar Psöriyazis Liken Planus Lupus Eritematozus Akne Vulgaris Büllü Hastalıklar Pemfigus Büllöz Pemfigoid Dermatitis Herpetiformis İnfeksiyon ve İnfestasyonlar Viral hastalıklar Bakteriyel Hastalıklar Yüzeyel mantar infeksiyonları Böcek sokmaları ve infestasyonlar DERİNİN YAPISI VE FONKSİYONLARI DERİNİN YAPISI Derinin Katmanları: Epidermis-Dermis-Subkutis (deri altı yağ dokusu) Epidermis: Stratum bazale-st. spinosum (Malpighii)-St. granulosum-st. lucidum-st. corneum Epidermis hücreleri: Keratinositler; melanositler; Langerhans hücreleri; Merkel hücreleri Dermis: Stratum papillare (papiller dermis) Periadneksiyel dermis (adventisyal dermis) Stratum reticulare (retiküler dermis) Dermis hücreleri: Fibroblastlar; endotel ve peritelyal hücreler; düz kas hücreleri; mast hücreleri; T lenfositleri [CLA (cutaneous Lymhocyte Antigen) eksprese eden CD4(+) ve CD8(+) lenfositler Dermis lifleri: Kollajen lifler; elastik lifler Dermis ara maddesi: Hiyalüronik asit; kondroitin sülfat; dermatan sülfat Damarlar: Subkutis ve subpapiller Arteriyel, venöz ve lenfatik pleksüsler Glomus: Parmak uçlarında yoğunlaşan nöromiyoarteriyel anastomozlar Sinirler: Miyelinsiz lifler Otonom sistem Damar, kas, kıllar Miyelinli lifler Beyin-omurilik ile ilişkili Duyu cisimcikleri Wagner-Meissner cisimcikleri temas Krause topuzları soğuk Ruffini püskülleri sıcak Vater-Pacini cisimcikleri ağrı Kaslar: M. arector pili Deri Ekleri Ter bezleri: Ekrin Apokrin Folikülo-Sebase-Apokrin ünite Yağ bezleri (sebase glandlar) Kıllar ve tırnaklar
DERİNİN FONKSİYONLARI Fonksiyon Koruma (Bariyer) Kimyasallar, partiküller UV ışınları Antijenler, haptenler Mikroorganizmalar İç ortam homeostazının korunması Su, elektrolit ve makromolekül kayıplarının önlenmesi Darbe amortisörü Direnç; bununla beraber elastisite ve kompliyans Isı regülasyonu İzolasyon (ısı yalıtımı) Duyu Kayganlaştırma ve su yalıtımı Korunma Kalori depoları D vitamini sentezi Vücut kokusu Psikososyal, çekicilik İlgili Yapılar/Hücreler Keratin tabakası Melanositler Langerhans hücreleri Langerhans hücreleri; keratin tabakası Keratin tabakası Dermis ve subkutan yağ dokusu Kan damarları (glomus cisimcikleri); ekrin ter bezleri Subkutan yağ dokusu Özelleşmiş sinir uçları (duyu cisimcikleri) Yağ bezleri Tırnaklar Subkutan yağ dokusu Keratinositler Apokrin ter bezleri Deri, dudaklar, saçlar ve tırnaklar Ortalama ağırlık: 4 kg; ortalama yüzey: 1.70-2 m 2 ELEMANTER LEZYONLAR Makül: 0.5 cm çapında, yüzeyden kabarık olmayan renk değişikliği (eritemli, hipo veya hiperpigmente). Yama (patch): Çapı 0.5 cm den büyük, yüzeyden kabarık olmayan renk değişikliği. Papül: 0.5 cm çapında, yüzeyden kabarık lezyon (renk değişikliği eşlik edebilir). Plak: Çapı 0.5 cm den büyük, yüzeyden kabarık lezyon (renk değişikliği eşlik edebilir). Vezikül: : 0.5 cm çapında, berrak sıvı ile dolu lezyon. Bül: Çapı 0.5 cm den büyük, berrak sıvı ile dolu lezyon (bül gergin veya gevşek olabilir; bu özellik ayrışma ve sıvı toplanmasının epidermis içi/epidermis-dermis arası lokalizasyonda [yüzeyel/derin]olmasına bağlıdır). Püstül: Bulanık sıvı (pus) dolu lezyon. Skuam: Deri yüzeyinde pullanma (normal keratinizasyonda bir değişiklik olduğunu ve genellikle histolojik olarak parakeratoz olduğunu gösterir). Krut: Deri yüzeyinde kabuklanma (serum, fibrin, eritrosit eksüdasyonu, lökositler ve keratin tabakası hücrelerinden oluşan yapı). Fissür: Çatlak (epidermis ve dermis i ilgilendirir; ancak subkutan yağ dokusuna ulaşmaz). Erozyon: Sadece epidermis i ilgilendiren yüzeyel doku kaybı. Ülser: Epidermis ve dermis kalınlığının önemli bir bölümü veya tamamını ilgilendiren önemli doku kaybı. Nodül: Çapı genellikle 1 cm den küçük, yüzeyden dışa doğru kabarıklık oluşturan veya derinde palpe edilen (egzofitik veya endofitik) sert/elastik kıvamlı lezyon. Tümör: Çapı genellikle 1 cm den büyük, yüzeyden dışa doğru kabarıklık oluşturan veya derinde palpe edilen sert/elastik kıvamlı lezyon. ELEMANTER LEZYONLARIN TOPOGRAFİK ÖZELİKLERİ Lineer: Bir çizgi üzerinde dizilmiş izlenimi veren lezyonlar (örn: lineer papüller...). Gruplaşan (grupe): Bir grup oluşturdukları izlenimini veren lezyonlar (örn: grupe papüller, grupe veziküller...). Anüler: Bir halka oluşturdukları izlenimini veren lezyonlar (örn: anüler papüller, anüler eritem...). Serpijinöz: Yaklaşık S şekilli bir dağılım gösteren lezyonlar. Arkuat: Yaklaşık bir yay şeklinde dizilim gösteren lezyonlar. Numuler: Madeni para gibi düzgün kenarlı yuvarlak bir lezyon (örn: numuler plak). 2
Sirsine: Özellikle yama ve plak tarzı lezyonların düzgün olmayan, girintili çıkıntılı kenar özelliğini anlatmak için kullanılan terim (örn: sirsine plak). Kubbemsi (dome shaped): Yandan bakıldığında yüzeyi düzgün, kubbe şekilli olan dışa doğru kabarıklık. Pediküllü (saplı, pedunculated): Yandan bakıdığında, tepeye göre daha dar, sapsı bir kısım ile yüzeye tutunan lezyon. Verrüköz (verrucous): Dışa doğru çıkıntılı, ancak tepe kısmı düzgün olmayıp, ince girinti çıkıntılar içeren lezyon. Umbilike (umbilicated): Yüzeyden kabarık, ancak orta kısmı hafifçe çökük (göbeklenme gösteren) lezyon. Yassı (flat-topped): Yüzeyi düz lezyon. Akumine (accuminated, spire-like): Tepe noktası sivri sonlanan lezyon. HİSTOPATOLOJİK ELEMANTER DEĞİŞİKLİKLER Hiperkeratoz: Keratin tabakasının (stratum korneum) hiperplazisi. Genellikle keratinin kalitatif olarak anormalliği buna eşlik eder. Parakeratoz: Keratin tabakasındaki hücrelerin çekirdeklerini hala koruması ile karakterize keratinizasyon şekli. Mukoza yüzeylerinde parakeratoz görülmesi normaldir. Hipergranüloz: Granüler tabakanın kalınlaşması. Sıklıkla şiddetli kaşıntı ile ilişkilidir. Akantoz: Epidermisin hiperplazisi (kalınlaşması). Papillomatoz: Dermal papillaların uzaması ve/veya genişlemesi ile karakterize papiller dermis hiperplazisi. Spongiyoz: Epidermiste interselüler ödem. Diskeratoz: Granüler tabakanın (stratum granülozum) altındaki seviyelerde bulunan hücrelerde, tek veya gruplar halinde prematür keratinizasyon görülmesi. Akantoliz: Keratinositler arasındaki hücreler arası bağlantıların kaybolması. Böylece keratinositler birbirlerinden ayrılabilir. Egzositoz: Epidermiste inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu. Hidropik şişme (balon dejenerasyonu): Keratinosit sitoplazmasında ödem. Viral infeksiyonlarda görülür. Vakuoler dejenerasyon: Keratinosit sitoplazmalarında vakuoler görünüm olması. Genellikle bazal tabaka hücreleri için kullanılır. Lentijinöz: Epidermis bazal tabakasında çizgisel biçimde melanosit proliferasyonu. Lentijinöz melanosit hiperplazisi reaktif bir değişiklik olarak veya melanosit neoplazisinin bir parçası olarak görülebilir. AKUT İNFLAMATUVAR DERMATOZLAR Lokal veya sistemik immünolojik faktörler etkili. Çoğunda neden aydınlık değil. Bu grupta yüzlerce hastalık sayılabilir. Genel olarak günler-haftalar boyunca sürer (kronik dermatozlar: aylar/yıllar). İnflamasyon; ödem; (bazen) epidermal, vasküler veya subkutan doku hasarı genel klinik özellikler. ÜRTİKER Sık rastlanan bir hastalık. Mast hücre degranülasyonu dermal mikrovasküler permeabilite kaşıntılı, ödemli plaklar. Anjiyoödem: ürtiker ile yakından ilişkili. Dermis ve subkutan dokuda daha belirgin ödem. 20-40 yaşları arasında en sık (tüm yaş gruplarını tutabilir). Lezyonlar saatler içinde ortaya çıkar ve kaybolur (genellikle <24 saat). Ataklar günler, hatta aylar boyu sürebilir. Lezyonların boyutları değişken (birkaç cm-büyük plaklar). Çeşitli şekiller (anüler, lineer, arkuat). Basınca maruz bölgeler özellikle hassas. Persistan ürtiker: Nedenin devam etmesi veya altta yatan başka hastalık (kollajen-vasküler hastalıklar; malignite). Antijen IgE bağımlı mast hücre degranülasyonu vazoaktif mediyatörler. Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu. Antijenler: polenler, yiyecekler, ilaçlar, böcek ısırması. IgE bağımsız degranülasyon Bazı insanlarda mast hücre degranülasyonuna yol açan maddeler: opiyum türevleri, bazı antibiyotikler, kürar, kontrast maddeler, kimyasallar (aspirin). 3
Kompleman bağımlı ürtiker (herediter anjiyonörotik ödem) Herediter C1 eksikliği kopleman sistemi aktivasyonu Dermal ödem Yüzeyel lenfatiklerde dilatasyon Yüzeyel damarlar çevresinde seyrek iltihap hücreleri (mononükleer hücreler ve nötrofiller). AKUT EGZEMATÖZ DERMATİT (EGZEMA) Egzema: patogenez olarak farklı birçok hastalığı anlatmak üzere kullanılan klinik bir terim (Egzema [Gr]: kaynama). Tüm bu hastalıklarda klinik bulgular: Eritematöz, papülo-veziküler, sulantılı, krutlanma (kabuklanma) gösteren lezyonlar. Hastalık uzun süre devam ederse lezyonlarda infiltre ve deskuame görünüm ortaya çıkar. Klinik farklılıklarına göre şu gruplar ayrılabilir: Allerjik kontakt dermatit Atopik dermatit İlaca bağlı egzematöz dermatit Fotoegzematöz (ışığa bağımlı) dermatit Primer iritan dermatit En canlı örnek: zehirli bitkilerle (sarmaşıklar, ısırgan otu, çalılar) temas kaşıntılı, ödemli, sulantılı plaklar ortaya çıkar. Sıklıkla bu plaklar üzerinde vezikül ve büller gözükür. Bakteriyel süperinfeksiyon olursa impetijinizasyon (sarı krutlanma) (impetigo ya benzemesi nedeniyle). Zamanla lezyonlar daha az sulantılı hale gelir pullanma/kabuklanma ön plana geçer (histolojik olarak hiperkeratoz-akantoz). Kontakt aşırı duyarlılığa bağlı spongiyotik dermatit = Kontakt dermatit (temas dermatiti) Antijenle ilk karşılaşma Langerhans hücrelerinin antijeni bölgesel lenf nodundaki naiv T hücrelerine sunması bellek T hücrelerinin oluşması aynı antijene yeniden maruz kalma sonucunda CD4(+) T hücrelerinin bölgeye göçü lokal sitokin salınımı endotelyal aktivasyon dolanan T lenfositlerinin adezyonu damar dışına göçü lenfokin salınımı diğer inflamatuvar hücrelerin bölgeye gelişi. Geç aşırı duyarlılık reaksiyonu için örnek. Bu olaylar başlangıçtaki eritem ve kaşıntıdan sorumludur. Morfolojik bulgular Epidermis için ödem sıvısı birikimi = spongiyoz Morfolojik olarak egzema = spongiyotik dermatit Spongiyozun ileri derecede belirginleşmesi intraepidermik vezikül Erken aşamada: Papiller dermiste ödem Perivasküler lenfositik infiltrasyon Mast hücre degranülasyonu İlaçlara bağlı spongiyotik dermatit inflamatuvar hücreler arasında eozinofiller ERİTEMA MULTİFORME Bazı infeksiyon ve ilaçlara aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak ortaya çıkan, kendi kendine sınırlı, sık rastlanmayan bir hastalık. Sitotoksik reaksiyon için örnek. Her yaştan insanlarda görülebilir. Şu durumlarda görülür: İnfeksiyonlar: Herpes simpleks, mikoplazma infeksiyonları, histoplazmoz, tifo, lepra... Bazı ilaçlar: Sülfonamidler, penisillin, barbitüratlar, salisilatlar, hidantoinler, antimalaryal ilaçlar... Maligniteler: Karsinomlar, lenfomalar. Kollajen-vasküler hastalıklar: LE, dermatomiyozit, PAN. Klinik olarak mültiform (çeşitli şekilli) lezyonlar: Makül, papül, vezikül, büller Karakteristik hedef tahtası şekilli lezyon (eritemli makül/plak, soluk merkez). Lezyonlar genellikle simetrik. Yaygın lezyonlar + ateş gibi sistemik bulguların eşlik ettiği şekil = Stevens-Johnson sendromu 4
Dudaklar ve ağız mukozasında erozyonlar, hemorajik kabuklanmalar. Konjonktiva, üretra, genital ve perianal bölgeler tutulabilir. Diğer bir variyant = Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) Deri ve mukoza yüzeylerinde yaygın nekroz ve soyulma. Sitotoksik epidermal hasar. CD 8(+), CLA [cutaneous lymphocyte antigen] (+) T lenfositleri. Bunlar lezyonun santral kısmında daha yoğun olarak bulunur. Lezyonların hafif kabarık olan periferik kısmında ise CD4(+) helper T lenfositleri ve Langerhans hücreleri daha fazla sayıdadır. Tetikleyici ilaç veya infeksiyon ajanına yönelik yanıtı oluşturan sitotoksik T lenfositleri olasılıkla deri ve mukozaların bazal tabakasındaki antijenler ile çapraz reaksiyon gösterir ve bu dokularda hasar meydana gelmesine neden olur. Benzer yanıtın söz konusu olduğu hastalıklar: akut GVHD; deri allograft reddi; fiks ilaç erüpsiyonu. Erken lezyonlar: Yüzeyel perivasküler lenfositik infiltrasyon, dermal ödem, dermo-epidermal bileşkede lenfositler, bazal vakuoler dejenerasyon (interface dermatiti), nekrotik keratinositler. Geç lezyonlar: Lenfositlerin intraepidermik göçü, epidermal nekroz alanları vezikül/bül oluşumu. ERİTEMA NODOZUM ve ERİTEMA İNDURATUM Pannikülit = subkütan yağ dokusunda inflamatuvar reaksiyon. Olay yağ doku lobülüslerini (=lobüler pannikülit) veya bunları ayıran bağ dokusu septumlarını tutar (=septal pannikülit). ERİTEMA NODOZUM En sık rastlanan pannikülit şekli. Akut ortaya çıkış; genellikle infeksiyonları izler. Çoğunlukla alt ekstremitelerde lokalize olur. Hassas, iyi sınırlı olmayan eritematöz nodüller palpasyonda hissedilir. Deri bulgularına ateş ve halsizlik eşlik edebilir. Haftalar içinde lezyon geriler ve skar bırakmadan iyileşir. ERİTEMA İNDURATUM Nadir. Adolesanlar ve menopoz sonrası kadınlar. Nedeni?? Deri altı yağ dokusunda bir vaskülit şekli? Eritematöz, hafif ağrılı nodül ülserasyon. DİĞER PANNİKÜLİTLER Travmatik pannikülit Derin infeksiyonlar Lupus panniküliti KRONİK İNFLAMATUVAR DERMATOZLAR Bu grupta persistan (aylar veya yıllar boyunca süregiden) inflamatuvar deri hastalıkları bulunur. Bu dermatozların karakteristik özelliklerinden biri, deri yüzeyinde hiperkeratoz (kabalaşma, kalınlaşma, pullanma) izlenmesidir. PSÖRİYAZİS (Sedef Hastalığı) Beyaz ırkta sıklığı %1-2. Tüm yaş gruplarında görülebilir. En sık yerleşim yerleri Dirsek, dizler, saçlı deri, lumbosakral bölge, intergluteal yarık ve glans penis. En belirgin lezyon İyi sınırlı, pembe/somon rengi plak; yüzeyinde gümüş rengi skuamlanma Variyasyonlar Anüler, lineer, gyrate, serpijinöz lezyonlar Tüm vücutta eritemli-skuamlı görünüm = Eritrodermi %30 hastada tırnak değişiklikleri sarı-kahve renk değişikliği, pitting (küçük çukurlaşmalar); onikoliz (tabula nın tırnak yatağından ayrılması) Püstüler psöriyazis: Eritematöz plaklar üzerinde püstüller 5
Lokalize (el ayası ve ayak tabanlarında lokalizasyon) veya jeneralize olabilir. Bazı HLA grupları (HLA-Cw*0602) ile asosiyasyon = genetik eğilim var. Çevresel faktörlerin de patogenezde önemi var. Travma ile ilişkili = Koebner fenomeni Travma lokal inflamatuvar yanıt lezyon gelişimi Duyarlaşmış T hücrelerinin deriye göçü. Dermal CD4(+) Th1 ve Th17 hücreleri ve epidermiste biriken CD8(+) T hücreleri bunların salgıladığı sitokinler ve büyüme faktörleri (IL-12, interferon-γ, TNF, IL-17, keratinosit büyüme faktörleri) keratinositlerde hiperproliferasyon karakteristik lezyonların oluşumu. TNF nin romatoid artritte olduğu gibi, psöriyazis patogenezinde de majör bir mediyatör olduğu yolunda güçlü bulgular mevcut. Bu nedenle anti-tnf tedaviler kullanıma girmiş durumda. Epidermal yenilenme hızının artması epidermal kalınlaşma (akantoz) Mitoz sayısında artış Stratum granulosum da incelme; yüzeyde parakeratoz Suprapapiller epidermisin incelmesi damarların yüzeyindeki parakeratotik skuam ile çok yakın hale gelmesi skuam kaldırıldığında küçük noktasal kanamaların meydana gelmesi = Auspitz belirtisi (klinik belirti) Nötrofillerin yüzeyel epidermiste küçük spongiyotik odaklarda toplanması = spongiform mikropüstüller (Kogoj un spongiform mikropüstülleri) Nötrofillerin parakeratotik stratum corneum da toplanmaları = Munro mikroabseleri LİKEN PLANUS Deri ve mukozaları tutabilen bir hastalık Deride kaşıntılı, morumsu, poligonal papüller. Bunlar birleşerek plaklar oluşturabilir. Lezyonlar genellikle başlangıçtan 1-2 yıl sonra, post-inflamatuvar pigmentasyon bırakarak kendi kendine iyileşir. Ağız mukozası lezyonları yıllarca kalabilir. Kronik mukozal veya paramukozal liken planus lezyonlarında skuamöz hücreli karsinom gelişimi nadiren görülebilir. Deri papülleri yüzeyinde beyaz renkli noktacık veya çizgilenmeler = Wickham striyaları Mültipl lezyonlar karakteristik: Simetrik dağılım. Özellikle ekstremiteler, el bileği, dirsekler çevresi. Glans penis bir diğer önemli lokalizasyon. %70 vakada oral mukoza lezyonları: beyaz renkli, retiküle (ağsı) paterni olan lezyonlar. Psöriyazisteki gibi Koebner fenomeni gözlenebilir. Tam olarak bilinmemekte. Bazal tabakada antijenlerin ortaya çıkması CD8(+)/CLA(+) T hücrelerinin rol oynadığı sitotoksik bir hücresel immün yanıt? Antijenlerin ekspresyonunu tetikleyen viral infeksiyon? İlaç? Dermoepidermal bileşkede yoğun lenfositik infiltrasyon Bazal tabaka hücrelerinde dejenerasyon, nekroz Dermoepidermal sınır konturlarının bozularak testere dişi görünümü alması Nekrotik, hipereozinofilik keratinositler = eozinofilik cisimcikler (kolloid cisimcikler veya Civatte cisimcikleri) Granüler tabaka ve keratin tabakası kalınlaşmıştır (hipergranüloz, hiperkeratoz) Özellikle kıl folliküllerini tutan liken planus = Liken plano-pilaris Histolojik bulgular eritema mültiforme ye benzemekle beraber, liken planus ta kronik seyir belirtileri bulunur (epidermal hiperplazi ve nadiren atrofi). LUPUS ERİTEMATOZUS SLE (Sistemik Lupus Eritematozus); Kronik DLE (Diskoid Lupus Eritematozus); Subakut Kütane LE 6
SLE (Sistemik Lupus Eritematozus) Çoğu hastada deri tutulumu vardır. Karakteristik eritem = %50 hastada kelebek tarzı (burun sırtı ve yanaklar) eritem. Ekstremiteler ve gövdede benzer eritem olabilir. Ürtiker, büller, makülo-papüler döküntüler ve ülserasyonlar da görülebilir. Güneşe maruz kalma eritem ortaya çıkmasına veya artmasına neden olabilir. DLE (Kronik Diskoid Lupus Eritematozus) Deri bulguları SLE ye benzer. Ancak sistemik bulgular enderdir. Malar eritem veya geniş, keskin sınırlı, eritemli-skuamlı plaklar olabilir. Bu plaklar diskoid şekillidir. Plak kenarları kabarık (elöve); folliküler tıkaçlar; epidermal atrofi. Epidermis atrofisi telenjiyektaziler, hipo veya hiperpigmentasyon alanları. Subakut Kütane Lupus Eritematozus Deri tutulumu baskın Yaygın yüzeyel ve nedbe bırakmayan lezyonlar + hafif sistemik hastalık. SS-A antikorları (+), HLA-DR3 genotip bulguları karakteristik. Hem hümoral, hem hücresel bağışıklık mekanizmalarının rol oynadığı düşünülmekte. Dermo-epidermal bileşkede immün kompleks oluşumu + birikimi kompleman sistemi aktivasyonu C5b-C9 membran atak kompleksi oluşumu. Sadece morfolojik bulgulara dayanarak tipler arasında kesin bir ayırım yapılması olanaksızdır. Bazal tabakada yaygın vakuoler dejenerasyon Epidermal atrofi, değişen hiperkeratoz, follikül tıkaçları Yüzeyel dermiste ödem Dermoepidermal ve dermis-follikül bileşkesinde lenfositik infiltrasyon Ağırlıklı olarak deri altı dokusu infiltrasyonu = lupus profundus DİF (Direkt İmmünflöresans) Bulguları Dermoepidermal ve dermal-foliküler bileşkede karakteristik bant tarzı granüler IgG ve C3 birikimi. AKNE VULGARİS Kıl folikülünü ilgilendiren kronik inflamatuvar bir hastalık. Orta-geç adolesans çağı. Erkeklerde daha ağır seyirli. Tüm ırklarda görülür. Asya ırkında daha hafif seyirli. Adolesanlarda görülme nedeni: Fizyolojik hormonal değişiklikler Folikül matürasyonunda değişiklikler Akne üzerinde ağırlaştırıcı etkisi olabilecek faktörler: İlaçlar: Steroidler, ACTH, testosteron, gonadotropinler, oral kontraseptifler, trimetadon, iodid ve bromidler. Mesleki temas: Klorohidrokarbonlar, katranlar. Oklüziv durumlar: Kalın giyinme, tropikal iklim koşulları. Ailevi faktörler: Akne bazı ailelerde daha ağır seyirlidir. Non-inflamatuvar ve İnflamatuvar tiplere ayrılabilir Açık ve kapalı komedonlar Eritematöz papül, nodül ve püstüller Ağır şekiller (akne konglobata) nedbe ve sinüs oluşumuna yol açabilir. Açık komedon = siyah nokta Kapalı komedon = Foliküler papüller; görülebilen santral tıkaç yok. Keratin tıkacı bunlarda epidermal yüzeyin altındadır. Tam olarak anlaşılamamıştır. 7
Endokrin faktörler (özellikle androjenler) rol oynar (kastrasyonda akne görülmez). Bakteriyel (propionibacterium acnes) lipazlar yağları parçalar iritan yağ asitlerinin ortaya çıkması inflamasyon Komedon = Kıl folikülü orta kesiminde meydana gelen lipid ve keratin tıkacı. Tıkacın genişlemesi Folikül dilatasyonu Folikül içinde ve çevresinde değişen derecede lenfohistiyositik infiltrasyon Folikül rüptürü yoğun inflamasyon Dermal abse oluşumu Rezolüsyon ve değişen derecede nedbe oluşumu BÜLLÜ HASTALIKLAR Vezikül ve bül oluşumu birçok hastalıkta görülebilir: Herpes virüs infeksiyonu, spongiyotik dermatitler (egzema), eritema mültiforme, termal yanıklar... Ancak Büllü Hastalıklarda bül oluşumu tablonun en önemli parçasıdır: Pemfigus, büllöz pemfigoid, dermatitis herpetiformis, porfiri, epidermolizis bülloza... Morfolojik Bulgular Vezikül ve bül oluşumu deride birçok düzeyde meydana gelebilir. Bu lokalizasyon doğru tanının konması için çok önemli. DİF ve İİF bu nedenle tanıda çok önemli. Patogenezin anlaşılması için keratinositler arası bağlantı ve dermo-epidermal bileşke antijenik yapısının bilinmesi önemli. Ayrıca büllü hastalıklarda ışık mikroskopik incelemede ayrışmanın düzeyinin belirlenmesi tanı açısından önemlidir. Ayrışma: Subkorneal Keratin tabakası-granüler tabaka düzeyinde, Suprabazal Bazal tabakanın hemen üzerinde, Subepidermal Tam kat epidermisi tavanda bırakan biçimde olabilir. EPİDERMİS VE BAZAL LAMİNA BÖLGESİNDE İNTERSELLÜLER BAĞLANTILAR Epidermis te interselüler bağlantıların (desmozom) yapısına katılan moleküller içinde Desmoglein ve Desmocollin intersellüler aralıkta yer alır. Bu transmembran moleküller plakoglobin, plakophilin ve desmoplakin moleküllerinin oluşturduğu kompleks aracılığıyla hücre iskeletine bağlanır. Desmoglein molekülünün iki izoformu olan Desmoglein 1 ve Desmoglein 3, bazalden yüzeye doğru epidermiste değişken yoğunlukta bulunur: Desmoglein 1 yoğunluğu bazalden yüzeye doğru artar. Desmoglein 3 yoğunluğu ise bazale yakın bölümde en yüksek iken, spinal tabakanın ortalarında azalarak kaybolur. Desmoglein 1 mukozal çok katlı yassı epitellerde çok az eksprese edilir. Epidermis-bazal lamina-dermis bileşkesinin moleküler yapısı biraz daha karmaşıktır. Bazal laminanın epidermis bazal hücresi ve hemidesmozoma komşu yüzeyel kısmı lamina lucida, dermise komşu ve anchoring filamentlere bağlanan kısmı ise lamina densa olarak adlandırılır. Bu isimlendirme, bazal laminanın bu bölümlerinin elektron mikroskopik incelemede sırasıyla elektron lüsan (az yoğun, geçirgen veya açık renkli) ve elektron dens (elektron yoğun veya koyu renkli) görülmesi temeline dayanır. Bazal lamina esas olarak kollagen IV moleküllerinden yapılıdır. Lamina lucida-lamina densa bağlantısını oluşturan moleküller arasında laminin V, entactin, nidogen, epiligrin, nicein, heparan sülfat proteoglikan vardır. Lamina lucida dan hemidesmozom-sitoplazma membranı ve hücre iskeletini oluşturan keratin 5 ve 14 intermediyer filamentlerine bağlantıyı sağlayan molekül kompleksleri arasında α6β4 integrin-plectin molekülü, BPAg2-BPAg1 (Bullous Pemphigoid Antigen 2 ve 1) molekülleri bulunur. Lamina densa nın papiller dermis ile bağlantısı kollagen tip VII, kollagen tip XII, fibrillin, linkin gibi moleküller tarafından sağlanır. Bunlar aracılığıyla bazal lamina, dermisin kollagen tip I, III ve V molekülleri ile bağlantı kurar. Büllü hastalıkların tanısında immünflöresan mikroskopinin çok önemli yeri vardır. Adından da anlaşıldığı gibi, bu yöntemde flöresans prensibine dayanarak, bir immün reaksiyonun mikroskop altında gözlenmesi söz konusudur. Direkt ve indirekt immünflöresans olarak, kullanım alanları farklı olan iki yöntem mevcuttur. DİREKT VE İNDİREKT İMMÜNFLÖRESAS Direkt immünflöresansta (DİF) hastanın perilezyonel bölgesinden alınan bir deri punch biyopsisi sıvı azotta dondurulup, -20ºC de donmuş kesitler hazırlanır. Bunların her birinin üzerine insan immünglobülin ve kompleman moleküllerine karşı başka bir türde (keçi, at,...) elde edilmiş ve flöresan bir molekül ile [genellikle FITC (Flöresein izotiyosiyanat)] işaretlenmiş antikorlar (anti insan IgG, IgA, IgM, C3, C1q, fibrinojen...) 8
damlatılır. Epidermis veya dermis yapılarından herhangi birinde antijenik bir yapıya karşı oluşmuş bir otoantikor ve bunun sonucu oluşmuş bir immün birikim mevcutsa, dışarıdan eklenen, immün birikimi oluşturan bu moleküle özgü antikor gidip ona yapışacaktır. Bu antikor da işaretli oldğundan, flöresan mikroskopta birikimin nerede (intersellüler aralık, bazal lamina, papiller dermis,...) ve hangi paternde (granüler, lineer) olduğu görülecektir. Doğrudan hasta derisi üzerine (substrat) tek bir antikor konularak bu işlem yapıldığından, direkt immünflöresans olarak adlandırılır. İmmün birikimlerin nerede ve hangi paternde olduğu, büllü hastalığın tanısı için çok önemlidir. İndirekt immünflöresans (İİF), yukarıda tanımlanan yöntemin bir variyasyonudur. Substrat olarak normal insan derisi kullanılır. Buna büllü hastalık kuşkusu taşıyan veya tanı konmuş, tedavinin seyri açısından izlenen hastanın serumu farklı oranlarda sulandırılarak damlatılır. Daha sonra DİF incelemede olduğu gibi anti insan IgG, IgA, IgM, C3, C1q, fibrinojen gibi antikorlar damlatılacaktır. Araya hastanın serumu girdiğinden, bu yöntem indirekt immünflöresans olarak adlandırılır. Hastanın serumunda derinin normal yapılarına yönelik bir antikor varsa, bu reaksiyonun ilk etabında gidip söz konusu antijene yapışacaktır. İkinci etapta eklenen işaretli antikorlar da (DİF inceleme prensibinde olduğu gibi) bu ilk reaksiyonun görülebilir hale gelmesini sağlayacaktır. PEMFİGUS Otoimmün büllü hastalık. Epidermis ve mukozal epitelde interselüler bağlantıların gevşeyerek ortadan kalkması sonucunda ortaya çıkar. Çoğu hasta 4.-6. dekadlarda. Erkek = Kadın Pemfigus un 5 klinik ve patolojik variyantı vardır: Pemfigus vulgaris; Pemfigus vejetans; Pemfigus foliaseus; Pemfigus eritematozus; Paraneoplastik pemfigus Pemfigus Vulgaris En sık rastlanan tip (hastaların %80 i). Deri ve mukozalar tutulur. Saçlı deri, yüz, aksilla, kasık, gövde, basınç noktaları. Deri lezyonlarından aylar önce mukoza lezyonları ortaya çıkabilir. Primer lezyonlar, kolay rüptüre olabilen yüzeyel vezikül ve büller. Büller gevşek (flaccid) ve Nikolsky belirtisi (+) Pemfigus hastalarının serumunda desmozomal antijenlere karşı dolanan antikorlar bulunur. Tip II bir aşırı duyarlılık reaksiyonu söz konusudur (fiks doku antijenlerine yönelik dolanan antikor varlığı). Pemfigus vulgaris ve Pemfigus vejetans ta 130 kd glikoprotein desmoglein III (desmozomal plak ve intersellüler junction larda). Pemfigus foliaseus ta 160 kd glikoprotein desmoglein I Ag-Ab birleşmesi proteazların aktivasyonu? hücreler arası bağlantılarda hasar Akantoliz DİF İnceleme Bulguları Karakteristik balık ağı veya kümes teli görünümünde keratinositleri çevreleyen IgG ve C3 birikimi saptanır. Pemfigus un tüm şekillerinde ortak morfolojik bulgu = akantoliz Epitel hücreleri arasındaki bağlantıların çözülmesi çevre hücrelere bağlı olmayan epitel hücresi polihedral şeklini kaybeder ve yuvarlaklaşır. Pemfigus vulgaris ve pemfigus vejetans suprabazal akantoliz suprabazal akantolitik bül oluşumu. Pemfigus foliaseus granüler tabaka seviyesinde akantolitik ayrışma. Bazı neoplastik hastalıklarda (özellikle lenfomalar) görülen pemfigus = paraneoplastik pemfigus BÜLLÖZ PEMFİGOİD Geçmişte bir pemfigus türü sanılmış. Ancak son 40 yıldır ayrı bir hastalık olduğu biliniyor. Pemfigus a göre daha sık. Genellikle yaşlı insanlarda görülür. Geniş spektrumlu: lokalize/jeneralize deri tutulumu + mukoza tutulumu yapabilir. 9
Lezyonlar gergin büller halinde. Nikolsky belirtisi (-) Normal veya eritematöz deri üzerinde berrak sıvı ile dolu büller oluşur. Boyutları birkaç cm ye kadar ulaşabilir. Büller pemfigus taki kadar kolay patlamaz ve infeksiyonla komplike olmadıklarında skar bırakmaksızın iyileşir. Bacak iç yüzleri, önkol fleksör yüzleri, aksilla, kasık, alt karın bölgesi. %10-15 hastada oral mukoza lezyonları (genellikle deri lezyonlarını izleyerek) görülür. Bazı hastalarda bül oluşumu öncesi aşırı kaşıntılı, ürtikaryel plaklar görülebilir. Gestasyonel pemfigoid (=herpes gestationis; ancak viral bir etken söz konusu olmadığından, bu aslında bir yanlış adlandırmadır) gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterinde görülür ve doğumdan sonra geriler. BPAg1 230 kd protein bazal keratinosit sitoplazması-hemidesmozom da lokalize BPAg2 180 kd protein hemidesmozom (Kollagen XVII) Dolanan antikorların bu antijenlere bağlanması kompleman fiksasyonu olay yerine gelen nötrofil ve eozinofillerin başlattığı inflamasyon bül oluşumu DİF İnceleme Bulguları Dermoepidermal bileşke bölgesinde lineer C3 ve IgG birikimi Subepidermal, non-akantolitik bül oluşumu. Erken lezyonlarda yüzeyel dermiste ödem, perivasküler lenfosit ve eozinofiller içeren iltihabi infiltrasyon. DERMATİTİS HERPETİFORMİS Ürtiker ve grupe veziküller ile karakterize nadir bir hastalık. Erkek > Kadın. Genellikle 3.-4. dekadlar. Gluten enteropatisi ile birliktelik gösterebilmesi önemli bir özelliktir. Glutenden yoksun diyete hem enteropati, genellikle de hem deri hastalığı yanıt verir. Ürtikaryel plak ve veziküller son derece kaşıntılıdır. Bilateral ve simetrik olarak özellikle ekstremite ekstansör yüzleri, dirsek, diz, sırt ve kalçaları tutar. Hastalığın herpetiform olarak adlandırılmasının nedeni, veziküllerin herpes te olduğu gibi gruplaşma eğilimi göstermesidir. Gluten: Buğday ununda bulunan gliyadin kaynaklı bir protein fraksiyonu. Dermatitis herpetiformis hastalarında diyetteki glutene karşı IgA sınıfı antikorlar bulunur. Bu antikorlar retikülin ile çapraz reaksiyon gösterir. Retikülin, epidermal bazal membranın yüzeyel dermise tutunmasını sağlayan anchoring fibril lerin bir komponentidir. Bazı doku grupları (HLA-B8, HLA-DR3 ve HLA-DQ2) özellikle eğilimli. DİF İnceleme Bulguları Dermal papilla uçlarında granüler IgA birikimi Dermal papilla uçlarında fibrin ve polimorfların birikimi = papiller mikroabseler veya kirli papilla bulgusu. Bu papillalar üzerindeki bazal hücrelerde vakuolizasyon ve küçük dermo-epidermal ayrışmalar (mikroskopik vezikül) zamanla bunların birleşmesiyle gerçek bir subepidermal bül oluşur. İNFEKSİYON ve İNFESTASYONLAR Deri koruyucu bir organ olmakla birlikte, sıklıkla mikroorganizmalar, parazitler ve insektlerin saldırısına uğrar: Akne patogenezinde bakteriler, virüslerin etken olduğu birçok deri hastalığı... buna örnek oluşturur. VERRUKALAR (VERRÜ, SİĞİL) 10
Çocukluk ve adolesans ta en sık. Her yaşta görülebilir. Etken: HPV suşları. Bulaşma: İnfekte insanla temas veya otoinokülasyon. Klinik görünüm ve lokalizasyona göre tiplere ayrılır. Verrüler genellikle 6 ay-2 yıl içinde spontan olarak geriler. +Verruka vulgaris: genellikle el sırtlarında ve periungual; +Verruka plana: yüz ve ellerin dorsal yüzleri, çok sayıda, hafif kabarık, yassı, yumuşak papüller. Verruka vulgaris ten daha küçük; +Verruka palmaris/plantaris: 1-2 cm çaplı. Kallus (nasır) ile karıştırılabilir. Ağrılıdır. +Kondiloma akuminatum: Penis, vulva, üretra, perianal bölge, rektum da görülebilir. Yumuşak, bej renkli, karnıbahar görünümlü, birkaç cm ye ulaşabilen lezyonlardır. Verrülerin değişik tipte olması sadece anatomik bölgeye değil, aynı zamanda HPV tipine de bağlıdır. 150 den fazla HPV tipi tanımlanmıştır. In-situ hibridizasyon ve PCR ile virüs tipi identifiye edilebilir. Anogenital kondilomlar: başlıca HPV 6 ve 11. HPV 16 nın etken olduğu durumlarda epitelde displazi saptanır. Bu virüs tipi aynı zamanda genital bölgenin in-situ karsinomları ve Bowenoid papüloz ile asosiyedir. HPV 16 ve 18 serviks uteri karsinomu ile de asosiyasyon gösterir. Epidermodisplaziya verrusiformis: herediter ve immünsüpresyon ile asosiye, HPV 5 ve 8 in etken olduğu, SCC ye dönüşüm görülebilen bir hastalıktır. Farklı HPV tipleri sadece oluşturdukları lezyonun morfolojisi değil, onkojenik potansiyelleri de farklı. Morfoloji Verrüköz veya papillomatöz epidermal hiperplazi; Sitoplazmik vakuolizasyon (koilositoz) = viral sitopatik etki belirtisi; Granüler tabakada keratohiyalin granüllerinde kondansasyon. Bu bulgular kondilomlarda o kadar belirgin değildir. MOLLUSKUM KONTAGİYOZUM Poxviruslerin etken olduğu, sık rastlanan, kendi kendine iyileşen bir deri infeksiyonu. 300 nm boyutlu, insanlarda patojen olan en büyük poxvirus. Doğadaki en büyük virüslerden biri. İnfeksiyon doğrudan temas ile bulaşır. Deri ve mukozalarda multipl lezyonlar. Gövde ve anogenital alan başta. Sert, kaşıntılı, pembe/deri renginde, 2-4 mm çapında umblike papüller. Bazen 2 cm ye ulaşan dev boyutlu şekiller görülebilir. Kompresyonla santral umblikasyondan visköz, macunumsu kıvamlı bir materyel çıkabilir. Bu materyelden hazırlanan yayma Giemsa ile boyanıp incelenirse molluskum cisimleri görülür. Morfoloji Çanak şekilli epidermal verrüköz hiperplazi. Molluskum cismi: 35μm ye kadar varabilen, elipsoid, homojen sitoplazmik inklüzyon. Granüler tabaka ve keratin tabakasında görülür. Çok sayıda viriyon içerir. İMPETİGO Sık görülen bir yüzeyel bakteri infeksiyonu. Çocuklarda ve düşkün yaşlılarda görülür. Çok bulaşıcıdır. İki şekil: impetigo bülloza ve impetigo kontagiyoza. Aralarındaki fark püstüllerin boyutudur. Etyolojik ajan zaman içinde değişim göstermiştir: geçmişte impetigo kontagiyoza: A grubu β hemolitik streptokoklar impetigo bülloza: Staphylococcus aureus günümüzde her iki tipte S. Aureus etken. Yüz ve eller en sık lokalizasyon. Eritematöz maküller ile başlar, hızla püstüller ortaya çıkar. Püstüller patlayınca serum eksüdasyonu olur ve karakteristik bal rengi krutlanma görülür. Krut kaldırılırsa çevrede yeni lezyonlar oluşur. Bakteri tarafından oluşturulan toksin yüzeyel epidermal katmanlarda interselüler adezyonda rol oynayan desmoglein 1 in parçalanmasına neden olur. Nötrofillerin birikimi ile karakterize püstüllerde özel boyalar ile bakteriler görülebilir. YÜZEYEL MANTAR İNFEKSİYONLARI Dermatofitlerin etken olduğu, stratum korneum da sınırlı infeksiyon. Mantarlar toprak veya hayvanlarda bulunur. Tinea capitis: Çocuklarda. Süt çocukları ve erişkinlerde nadir. Saç dökülmesi, hafif eritem, krut oluşumu, pullanma. Tinea barbae: Erişkin erkeklerde sakal bölgesinde. 11
Tinea corporis: En sık görülen şekil. Her yaşta, özellikle çocuklarda. Aşırı sıcak ve nem, infekte hayvanlarla temas, ayak ve tırnakların kronik dermatofitozu predispozan faktörler. Genişleyen, eritematöz, kenarı skuamlı, eritematöz plak tipinde lezyon. Tinea cruris: Obes insanlarda, sıcak havalarda, inguinal bölgede. Tinea pedis (atlet ayağı): Popülasyonun %30-40 ında yaşamın herhangi bir döneminde görülür. Başlangıçta parmak araları ile sınırlı. Daha sonra yaygın eritem ve skuamlanma. Onikomikoz: Genellikle tinea pedis in tırnaklara yayılması sonucu. Tırnakta renk değişikliği, kalınlaşma ve deformite. Tinea versicolor: Üst gövdede, karakteristik görünümlü lezyon. Etken, bir maya mantarı olan Malassezia furfur. Çeşitli boyutlarda, kenarı skuamlı, çevre deriye göre açık veya koyu renkli (hipo/hiperpigmente) maküller. Morfoloji Etken mantarlar PAS boyası ile keratin tabakası içinde görülür. Doğrudan KOH incelemesi de yapılabilir (direkt inceleme). Kazıntının mikolojik kültürü ve oluşan kolonilerin analizi ile tür/tip tayini yapılabilir. ARTROPOD ISIRIĞI, SOKMALAR VE İNFESTASYONLAR Arachnidae (örümcek, akrep, kene, bit...), Insectae (arı, sinek, pire, tatarcık, sivri sinek...), Chilopodae (kırkayak...). Bazı insanlarda fazla bir reaksiyon görülmez, bazılarında önemli belirtilere neden olur, bazen ölüm bile görülebilir. Artropodların lezyon oluşturma yolları: İnsektin vücut bölümleri veya sekresyonlarının direkt iritan etkisi; Bunlara karşı gelişen erken veya geç aşırı duyarlılık reaksiyonları; Zehirlerinin spesifik etkileri; Virüs, bakteri, riketsiya veya parazitlere vektör olarak. Artropod ısırığı Ürtikaryen veya inflame papül ve nodüller. Bazen ülserasyon. Ixodes dammini (kene) ısırığı spiroket inokülasyonu (borrelia) Lyme hastalığı. Çevreye doğru genişleyen plak=eritema kronikum migrans Pedikülozis: Saç, vücut ve genital bölge biti. Skabiyoz (uyuz): Sarcoptes scabiei. Bulaşıcı. Çok kaşıntılı. Dişi uyuz böceği stratum korneum altında bir tünel kazar. İnterdijital alan, el ayası, el bileği, kadınlarda periareolar deri, erkeklerde glans penis te 2-6 mm uzunluğunda sillon görülür. 12