Bugüne kadar, duygudurum bozukluðunda hiçbir

Mani Tedavisinde Olanzapin Doç. Dr. E. Timuçin ORAL* Bugüne kadar, duygudurum bozukluðunda hiçbir etiyolojik açýklama tam olarak bozukluðun nedenini ortaya koyabilmiþ deðildir. Yine de günümüz psikofarmakolojisi hemen tamamen monoaminerjik sistemi temel almaktadýr. Koruyucu tedavide artýk yeri tartýþýlamaz biçimde belirlenmiþ ve fakat yetemediði durumlar için seçenekler üretilmekte olan lityumun yanýsýra, akut mani ya da depresyonun tedavisinde antipsikotikler, her tür antidepresif ve benzodiazepinler de tedavide yaygýn olarak kullanýlmaktadýrlar. Mani hýzlý baþlangýçlý, akut ve þiddetli seyirli olabilen bir tablodur; kural olmasa da psikotik özellikler tabloya sýklýkla eþlik ederler. Maninin en gürültülü görünen, en çok göze batan kýsmý olan þiddeti, belki de en kolay kontrol altýna alýnabilen kýsýmdýr. Meslekten olmayan, hatta meslekten olup da psikiyatriye uzaktan bakan pek çok kiþinin ürktüðü, çekindiði bu tablo genellikle uyku ve sedasyonun saðlanmasýyla çabucak azalýr. Hatta hastalýðýn en erken belirtilerinden birini oluþturan uyku bozukluðuna yönelik önlemler alýndýðýnda, hastalýk tablosunun ortaya çýkmadan bastýrýlmasý bile söz konusu olabilmektedir. Antipsikotikler aslýnda duygudurum bozukluklarýnýn tedavisinde, maninin akut döneminde veya depresyonun psikotik özellikleri varsa, hastalýðý hýzla kontrol altýna alabildikleri ve enjeksiyon yoluyla uygulanabildikleri için tercih edilmektedirler. Öte yandan, bu * Bakýrköy Ruh Saðlýðý ve Sinir Hastalýklarý Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, ÝSTANBUL ilaçlardan özellikle klasik olanlar, hýzlý ve kolay uygulanabilirlikleri yanýnda, ekstrapiramidal yan etkileri, depresojenik özellikleri ve lityumla birlikte kullanýldýklarýnda nörotoksisite gözlenmesi gibi dezavantajlara da sahiptir (Goodwin ve ark. 1994). Lityumun babasý sayýlan Mogens Schou, burada kullanýlan antipsikotik dozunun yüksekliðinin önemli rol oynadýðýný söylemekte ve manide kullanýlan antipsikotik dozlarýnýn þizofrenide kullanýlan dozlara kýyasla çok yüksek olduðuna dikkat çekmeye çalýþmaktadýr. Akut dönemde antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarýn bir yýlýn sonunda günde ortalama 634 mg klorpromazin ya da eþdeðeri ilaç kullandýklarý bildirilmiþtir (Zarate 2000). Yani, duygudurum bozukluklarý tedavisinin çeþitli evrelerinde, özellikle de akut manide antipsikotik kullaným vardýr ve sadece psikotik belirtilerin varlýðý ile iliþkili deðildir. Olgu bildirimlerinde ilginç olan özellik daha önce uzun süre klasik antipsikotik kullanan süregen psikotik hastalarýn manik kayma gösterdiklerinin görülmesidir. Fakat bu olgularýn aslýnda psikotik olduklarýna dikkat edilirse, belki de asýl hastalýðýn alevlenmesi söz konusu olmaktadýr. Alevlenme dýþýnda uzun süreli dopamin blokajý sonrasý reseptör duyarlýlýðýnda artýþ nedeniyle 5-HT 2 blokajý sonucu dopamin salýnýmýna neden olan yeni ilaçlarýn manik belirtilere yol açmasý da bir baþka olasýlýktýr (Ceylan ve Oral 2001). O halde bu noktada karar verilmesi gereken, hastaya zarar vermeyecek ve olabilecek en ideal ilacýn seçilmesidir. Böyle bir ilacýn var olup olmadýðýna bakmadan önce, duygudurum bozukluðu tedavisinde ideal olacak 24

MANÝ TEDAVÝSÝNDE OLANZAPÝN antipsikotiðin hangi özelliklere sahip olmasý gerektiðine bir bakalým: a) Psikotik ve manik belirtilere iyi gelen, b) Tedavi uyumunu bozacak düzeyde anlýk veya kalýcý yan etki yapmayan, c) Diðer ilaçlarla, özellikle de duygudurum dengeleyicilerle etkileþimi olmayan bir ilaç hemen tüm gereksinimlerimizi karþýlayabilir gibi gözükmektedir. Böyle bir ilaç var mýdýr sorusunun yanýtý ise ancak zamanla verilebilecektir, çünkü elimizde var olan ilaçlarýn tümü yukarda söz edilen koþullar açýsýndan çiftkör, plasebo kontrollü çalýþmalarla sýnanmýþ deðildir. Bilindiði gibi, antipsikotik ilaçlarýn tedavi edici etkileri merkezi dopaminerjik reseptörlerin bloke edilmesiyle ortaya çýkar ve yine bilindiði gibi, ayný etkiyle ekstrapiramidal yan etkiler de oluþmaktadýr. Ýlk kez, motor yan etkilere yol açmadan antipsikotik etkinlik gösteren klozapinin bulunmasýyla antipsikotik tedavi tarihinde belki de yeni bir dönem baþlamýþ oldu. Klozapinin dopamin (D) 1, 2 ve 4 reseptörleri ile serotonin (5-HT) 2, histamin (H) 1, ve alfa-1 adrenerjik (α) reseptörlere baðlanmakta, bir de antikolinerjik aktivite taþýmaktadýr. Bununla birlikte sebep olduðu agranülositoz ve epilepsi eþiðini düþürücü yan etkisi onun çýðýr açan tedavi edici etkisi nedeniyle temkinli kullanýlmasýnýn yanýnda baþka bazý moleküllerin de geliþtirilmesine neden oldu (Moore ve ark. 1994). Olanzapin, ketiyapin, risperidon, zotepin, sertindol, remoksipirid, aripiprazol bu arayýþýn ürünleri olarak gündeme gelmiþlerdir. Bunlar arasýnda olanzapin, klozapine benzer biçimde, muskarinik reseptörlere ve ayrýca α-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine yüksek ve β-adrenerjik reseptörlere düþük afiniteyle baðlanýr. Öte yandan, klozapinden farklý olarak ama haloperidole benzer biçimde α-2 adrenerjik reseptörlere afinitesi düþüktür (Bymaster 1997). Ayrýca, glutamat, opiat, gama-amino bütirik asit (GABA) A, ve benzodiazepin reseptörlerine de düþük düzeyde afinitesi gösterilmiþtir (Fulton ve Goa 1997, Bymaster ve ark. 1996). Klasik antipsikotiklerin aksine olanzapinin prolaktin seviyesi üzerinde minimal etkisi vardýr. Olanzapin prolaktin düzeyleri üzerinde doza baðlý bir artýþa yol açmakta ancak bu etki hafif ve geçici olmaktadýr. 6 haftalýk tedavi sonrasýnda 2.5 ile 17.5 mg/gün arasýnda olanzapin kullanan hastalardaki ortalama prolaktin düzeyleri, plasebo grubundakilerle ayný ve haloperidolden belirgin olarak az bulunmuþtur. Olanzapin metabolizmasýnýn CYP1A2 ve CYP2D6 tarafýndan gerçekleþtirildiði gösterilmiþtir. Çeþitli ilaçlarla birarada kullanýmý olanzapinin farmakokinetiðini deðiþtirmemektedir ve lityum ile bir arada kullanýlmasýyla da belirgin herhangi bir etkileþim gösterilmemiþtir (Demirkýran 1999). Þu anda, akut maninin tedavisinde 3 ilaç, lityum, valproat ve olanzapin Amerikan Gýda ve Ýlaç Dairesi (FDA) tarafýndan onaylanmýþ bulunmaktadýr. Bunlar arasýnda koruyucu tedavi için onayý olan ise yalnýzca lityumdur. Klozapinin, daha eski ve klinisyenlerce etkinliði iyi bilinen bir ilaç olmasýna raðmen, akut mani tedavisinde kullanýmý için onayý yoktur. Fakat onunla akut mani tedavisinde yapýlmýþ bir randomize, kontrollü klinik çalýþma bulunmaktadýr. Bu çalýþmada da hastaneye yatýrýlarak tedavi edilen 30 hastaya klozapin (ortalama 166 mg/gün) veya klorpromazin (ortalama 310 mg/gün) 3 hafta süreyle rastgele yöntemle verilmiþtir. Klozapin grubu 2 hafta içinde manik belirtilerde önemli gerilemeler göstermiþ olmasýna karþýn, çalýþma sonunda aralarýnda büyük bir farklýlýk saptanmamýþtýr. Bugüne kadar risperidon, ziprasidon ve ketiyapin ile akut manide yapýlmýþ plasebo kontrollü çalýþma bulunmamaktadýr. Her üç ilaçla da halen sürmekte olan çalýþmalarýn sonuçlarýnýn alýnmasýyla duygudurum bozukluklarýnýn akut ve koruyucu dönem tedavileri alanýnda daha çok sayýda klinik veri elde edilebilecektir (McElroy ve ark. 1991, Barbini ve ark. 1997). Olanzapin ise 2 plasebo kontrollü monoterapi ve 1 plasebo kontrollü ek tedavi çalýþmasýnda kullanýlmýþtýr. Ýlk plasebo kontrollü çalýþmada Tohen ve arkadaþlarý 139 akut bipolar manik ya da karma episod hastasýnda 10 mg ile baþlamak koþuluyla, 5-20 mg/gün olanzapin veya plaseboyu 3 hafta süreyle kullanmýþlardýr. Plasebo kullananlara kýyasla olanzapin kullanan hastalarýn mani, psikoz ve genel deðerlendirme puanlarý anlamlý derecede yükselmiþtir. Burada dikkati çeken nokta mani belirtilerindeki gerilemenin çalýþmanýn üçüncü haftasýna kadar gözlenmiyor olmasýdýr (Tohen ve ark. 1999). Tohen ve arkadaþlarý ikinci çalýþmalarýnda, daha yüksek bir olanzapin dozu ile çalýþmaya baþlamýþlar (15 mg/gün) ve olanzapinin daha ilk haftanýn sonunda plaseboya kýyasla üstün olduðunu göstermiþlerdir. Ýlk çalýþmada olduðu gibi burada da olanzapin, çalýþma sonunda gerek yanýt gerekse remisyona girme açýsýndan plaseboya üstün bulunmuþtur (Tohen ve ark. 2000). Bir baþka çalýþmada da Tohen ve arkadaþlarý olanzapin veya plaseboyu lityum ya da valproat tedavisine eklemiþler ve 2 hafta süreyle akut mani tedavisinde 25

ORAL ET. kullanmýþlardýr. Olanzapin burada da manik ve karma belirtilerin tedavisinde plaseboya üstün bulunmuþtur (Tohen ve ark. 2000). Berk ve arkadaþlarý da hastaneye yatýrýlarak tedavi edilen 30 akut manik hastaya 4 hafta süreyle 10 mg/gün olanzapin veya 800 mg/gün (ortalama 0.7 meq/l kan düzeyi hedeflenerek) lityum vermiþler ve iki grup arasýnda istatistiksel farklýlýk saptamamýþlardýr. Çalýþma sonunda olanzapinle tedavi edilen hastalar, hastalýðýn global þiddetinde lityuma kýyasla daha fazla düzelme göstermiþlerdir (Berk ve ark. 1999). Doðrudan akut mani ile iliþkisi olmasa da bu konuda fikir verebilecek bir baþka çalýþma da þizoaffektif bozukluðu olan toplam 300 hastanýn verilerinin deðerlendirilmesi sonucunda elde edilmiþtir. Olanzapin (5-20 mg/gün) kullanan grupta, þizoaffektif bozukluk ve þizoaffektif bozuklukbipolar alt-tipinde, BPRS total, PANSS total, PANSS negatif, CGI þiddet ve MADRS total skorlarýnda haloperidol (5-20 mg/gün) grubuna göre belirgin olarak daha fazla düzelme olduðu belirtilmiþtir (Demirkýran 1999). Ýkiuçlu bozukluðun 1990 yýlýnda dünya genelinde yeti yitimi oluþturmasý açýsýndan altýncý sýrada geldiði ifade edilmektedir (Keck 2000). Bu hastalýðýn tedavisindeki en kayda deðer geliþmeler akut maninin farmakolojik tedavisine iliþkin olanlardýr. Öte yandan, koruyucu ya da duygudurum dengeleyici olarak adlandýrýlan ilaçlarýn aslýnda antimanik olmalarý da geliþmeleri yalnýz akut mani ile sýnýrlamamaktadýr. Ýki ana grup yani, atipik antipsikotikler ve yeni antiepileptikler bu alanda söz sahibidir. Böyle bir durumda ilaçtan beklenen hýzlý etki, iyi tolere edilebilmesi, maninin tüm belirtilerine etki etmesi ve hastalýðýn yinelemesini önlemesidir. Bir antipsikotik duygudurum dengeleyici ile akut mani tedavisi sýrasýnda kombine edildiðinde, atak tamamlandýktan sonra antipsikotiðin ne zaman ve nasýl kesilmesi gerektiði ile ilgili veri bulunmamaktadýr. Son yýllarda akut tedavide etkili olan ilaçlarýn koruyucu tedavideki etkinlikleri de açýklýk kazanmaktadýr. Özellikle de yeni antipsikotiklerin koruyucu tedavideki yerlerine iliþkin pek çok olgu bildirimi, çalýþma ya da gözlem mevcuttur. Ýkiuçlu hastalarýn yaklaþýk %70 inin hastaneden çýkýþýndan altý ay sonra da antipsikotik kullanmaya devam ettikleri iddia edilirken, bu hastalarýn hastalýklarýnýn herhangi bir döneminde antipsikotikle izlenmelerinin %73 oranýnda gerçekleþtiðini ve yaklaþýk üçte birinin lityumla birlikte ya da tek baþýna antipsikotikle korunduklarý gösterilmiþtir (Sernyak ve ark. 1994). Nitekim, çok sayýda iki uçlu bozukluk hastasýnýn akut ve koruyucu dönemde tedavi edildiði Bakýrköy Ruh ve Sinir Hastalýklarý Hastanesi Ayaktan Tedavi Ünitesi nde çalýþan meslektaþlarýmýzýn da ortak gözlemleri, akut dönemde baþlanýlan bazý antipsikotik ajanlarýn koruyucu dönemde de kesilemediði þeklindedir (Ceylan ve Oral 2001). Özellikle klasik antipsikotiklerin ikiuçlu bozukluk tedavisinde koruyucu olarak kullanýlmalarý sýk görülen bir uygulamadýr. Öte yandan, bu ilaçlarýn ikiuçlu hastalarda daha kolay geç diskineziye sebep olduklarý da gözlemlenen bir baþka gerçektir. Prien ve Potter Amerikan Ruh Saðlýðý Enstitüsü nün (NIMH) 1990 lara kadar olan çalýþmalarýnda lityum ve antipsikotiklerin birlikte kullanýmlarýnýn en sýk kulanýlan koruyucu tedavi protokolü olduðunu bildirmiþlerdir. Klasik antipsikotiklerin hastalýðýn atipik seyri, kan düzeyi takibi olmamasý, ucuzluðu, olanak yetersizliði ve geliþmelerin iyi izlenmemesi nedeniyle sýk kullanýldýklarý düþünülmektedir. Çoðu klinisyen duygudurum dengeleyici ile monoterapi hedeflemesine karþýn tedavi baþarýsýz olduðunda antipsikotikleri de kolayca eklemektedir. Örneðin; Robert Post a göre ikiuçlu bozukluk zaten tek bir ajanla tedavi edilemeyecek bir bozukluktur. Post a göre aslýnda, atipik antipsikotikler de hücre içinde duygudurum dengeleyicilerine benzer deðiþiklikler yapmaktadýr (Post 2000). Örneðin klozapinin akut psikotik özellikler ile giden manideki etkinliði lityuma yanýt verme oranlarýna oldukça yakýn bulunmuþtur (Lenox ve Manji 1998). Elbette yeni ilaçlarýn tamamý ile ayný derecede etkinlik bildirimi ve bilgi birikimi saðlanabilmiþ deðildir. Örneðin yalnýzca üç ilacýn etkinliðini birbirleriyle karþýlaþtýran Sachs ve arkadaþlarý (1998), iki uçlu bozukluk tedavisinde risperidon, klozapin ve olanzapinin 12 hafta sonunda tedaviye yanýt açýsýndan farklýlýk göstermediðini bildirmiþtir. Nihayet, Olanzapinin üç haftalýk tedavi sonunda plasebonun iki katý etkili olduðunun gösterilmesiyle baþlayan süreç 1999 yýlý sonunda onun akut mani tedavisinde kullanýlabileceðine Amerikan Gýda ve Ýlaç Dairesi (FDA) onayýnýn gelmesiyle noktalanmýþtýr. Daha önceki tedavilere yanýt vermeyen dirençli iki uçlu duygudurum bozukluðu hastalarýnda duygudurum dengeleyicilerine ek olarak olanzapin verildiðinde hastalarýn üçte ikisinin tedaviye yanýt verdiði gösterilmiþtir (McElroy ve ark. 1998). Geçmiþte bazý yazarlar depo antipsikotiklerin iki uçlu bozukluðun koruyucu tedavisindeki etkinliðinden de söz etmiþlerdir (Alhfors ve ark. 1981). Uzun etkili 26

MANÝ TEDAVÝSÝNDE OLANZAPÝN ajanlar ilaç uyumunu kolaylaþtýrdýklarý için daha çok tercih edilecekleri beklenebilir. Nitekim bir çalýþmada, depo antipsikotik kullanan kiþilerde hastalýðýn anlamlý ölçüde az nüks ettiði, hastanede geçen zamanýn da kýsaldýðý bildirilmiþtir (Littlejohn ve ark. 1994). Bu en azýndan bazý hastalar için, koruyucu amaçla depo antipsikotik kullanýmýnýn mümkün olabileceðini göstermektedir. Fakat, klasik antipsikotiklerin geç diskinezi gibi ciddi yan etkilerinin olduðu düþünüldüðünde, bir depo antipsikotiðin kimi zaman geri dönüþü de olmayan çok daha ciddi yan etkilere sebep olabilme olasýlýðýnýn epeyce yüksek olabileceðini akla getirmemiz gerekir. Sonuç olarak, eðer mutlak bir antipsikotik kullanýlacaksa, yan etkileri en az olan bir ajanýn kullanýlmasý uygun olacaktýr. Son yýllara kadar, atipik antipsikotiklerin ikiuçlu bozuklukta koruyucu olarak kullanýlmasý daha çok dirençli olgularla sýnýrlý kalmýþtýr. Bir yandan da, yalnýzca yan etkilerinin az olmasý deðil, intihar riskini azalttýðý iddialarý da ilgi çekmektedir. Klozapinle yapýlan iki yýllýk izleme iki uçlu hastalarýn yaklaþýk %80 inin iki yýllýk bir sürenin sonunda tedaviye iyi yanýt verdiðini göstermiþtir (Suppes ve ark. 1999). Üstelik bu oran þizoaffektif ve þizofren hastalarda çok daha düþüktür. Lityum, valproat, karbamazepin, nöroleptikler, EKT ve bunlarýn kombinasyonlarý ile sonuç alýnamamýþ ya da geç diskinezi oluþmuþ dirençli duygudurum bozukluðu hastalarýnda da klozapin verildiðinde ilk yýlýn sonunda yeni bir atak geçirmedikleri gözlenmiþtir. Sürekli yinelemelerle seyreden bir iki uçlu bozukluk hastasýnda da, lityum ve depo antipsikotikler de dahil olmak üzere pek çok tedaviyle yanýt alýnamamýþ, son olarak günde 25 mg klozapin eklenmesiyle düzelme saðlanabilmiþtir. Düzelme oluþtuktan sonra klozapin kesildiðinde hastalýk belirtilerinin yinelediði görülmüþtür (Puri ve ark. 1995). Son yýllarda yaygýn kullanýlan atipik antipsikotiklerin akut mani tedavisi yaný sýra psikotik özellikli depresyon tedavisinde de kullanýldýklarý, koruyucu tedavideki etkinliklerinin ise henüz tam bilinmediði söylenebilir. Mani tedavisi için endikasyonu olan olanzapin duygudurum dengeleyici endikasyonuna en yakýn adaylardan birisidir. Diðer uluslararasý merkezlerle birlikte ülkemizde de bizim sürdürmekte olduðumuz bir çalýþmada, lityum ile olanzapin çift kör yöntemle ikiuçlu bozukluk önleme tedavisinde kullanýlmaktadýr. Çalýþma henüz devam ettiði için iki ilaç arasýnda profilaktik anlamda bir farklýlýk olup olmadýðý henüz netleþmiþ deðildir. Fakat, lityuma kýyasla bir antipsikotiðin duygudurum dengeleyici olarak önerilmesi bile önemli bir aþamadýr. Bu açýdan bakýldýðýnda, Olanzapinin antimanik özelliðinin yanýnda duygudurum dengeleyici olarak kullanýlabileceðine iliþkin verilerin hýzla arttýðýný söylemek sanýrým yanlýþ olmayacaktýr. KAYNAKLAR Alhfors UG, Baastrupp PC, Dencker SJ (1981) Flupenthixol decanoate in recurrent manic depcessive illness: A comparison with lithium. Acta Psychiatr Scand, 64:226-237. Barbini B, Scherillo P, Benedetti F ve ark. (1997) Response to clozapine in acute mania is more rapid than that of chlorpro-mazine. Int Clin Psychopharmacol, 12:109-112. Berk M, Ichim L, Brook S (1999) Olanzapine compared to lithium in mania: A double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol, 14:339-343. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF ve ark. (1996) Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology, 14:87-96. Bymaster FP (1997) In vitro and in vivo biochemistry of olanzapine. J Clin Psychiatry, 10-12. Ceylan ME, Oral ET (2001) Araþtýrma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri. 4. Cilt, Duygudurum Bozukluklarý, Ýstanbul. Demirkýran S (1999) Olanzapin: Farmakodinamik, farmakokinetik, etkinlik ve güvenilirliði. 3P Dergisi Özel Sayý. Fulton B, Goa KL (1997) Olanzapine: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of Schizophrenia and related psychoses. Drugs, 53:281-298. Goodwin ve ark. (1994) American Psychiatric Association. Practice Guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry, (Suppl 151). Keck PE (2000) Treatment advances in bipolar disorder-making up for lost time. Biol Psychiatry, 48:430-432. Lenox RH, Manji HK (1998) Lithium, American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology. CB Nemeroff, AF Schatzberg (Ed), Washington DC, American Psychiatric Press, s.379-429. Littlejohn R, Leslie F, Cookson J (1994) Depot antipsychotics in the prophylaxis of bipolar affective disorder. Br J Psychiatry, 165:827-829. McElroy SL, Dessain EC, Pope HG ve ark. (1991) Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia. J Clin Psychiatry, 52:411-414. McElroy SL, Frye M, Denicoff K ve ark. (1998) Olanzapine in treatment-resistant bipolar disorder. J Affect Disord, 49:119-122. 27

ORAL ET. Moore NA, Tupper DE, Hotten TM (1994) Olanzapine. Drugs of the Future, 19:114-117. Post RM (2000) Mood disorders, treatment of bipolar disorder. Comprehensive textbook of Psychiatry. Benjamin Sadock & Virginia Sadock (Ed), 7. Baský, Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, s.1385-1431. Puri BK, Taylor DG, Alcock ME (1995) Low-dose maintenance clozapine treatment in the prophylaxis of bipolar affective disorder. Br J Clin Pract, 49:333-334. Sachs GS, Guille C, Demopulos C ve ark. (1998) Atypical antipsychotics: Use in a bipolar disorder clinic. CINP, Glasgow. Sernyak MJ, Griffirn RA, Johnson RM ve ark. (1994) Neuroleptic exposure following inpatient treatment of accute mania with lithium and neuroleptic. Am J Psychiatry, 151:133-135. Suppes T, Webb A, Paul B ve ark. (1999) Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania. Am J Psychiatry, 156:1164-1169. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL ve ark. (2000) Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: A double-blind, placebo-controlled study. The Olanzipine HGGW Study Group. Arch Gen Psychiatry, 57:841-849. Tohen M, Jacobs TG, Meyers TM ve ark. (2000) Efficacy of olanza-pine combined with mood stabilizers in the treatment of bipolar disorder. Program and abstracts of the 153rd Annual American Psychiatric Association Meeting; May 13-18, Chicago, Illinois. Abstract. Tohen M, Sanger TM, McElroy SL ve ark. (1999) Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry, 156:702-709. Zarate CA (2000) Antipsychotic drug side effect issues in bipolar manic patients. J Clin Psychiatry, (Suppl 61);8:52-61. 28